Zolafren Fast

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ZOLAFREN FAST (ZOLAFRENFAST)

Composizione:

Principio attivo: olanzapina;

1 compressa contiene 10 mg o 20 mg di olanzapina;

Eccipienti: mannite (E 421), crospovidone, aspartame (E 951), aroma d'arancia, biossido di silicio colloidale anidro, stearilfumarato sodico.

Forma farmaceutica. Compresse dispersibili in bocca.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse gialle, piatte, rotonde, con incisione «10» su un lato, di diametro 8 mm, senza inclusioni o particelle visibili;

compresse da 20 mg: compresse gialle, piatte, rotonde, con incisione «20» su un lato, di diametro 10 mm, senza inclusioni o particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antipsicotici. Codice ATC N05A H03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Olanzapina è un agente antipsicotico, antimaniacale e stabilizzatore dell'umore, con uno spettro di attività farmacologica determinato dall'azione su diversi recettori.

Negli studi preclinici è stato osservato il legame dell'olanzapina con i recettori serotoninergici 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, con i recettori dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5, con i recettori muscarinici M1-M5, con il recettore adrenergico α1 e con il recettore istaminico H1. Negli studi comportamentali su animali trattati con olanzapina è stato riscontrato un antagonismo sia verso i recettori serotoninergici 5HT che verso i recettori dopaminergici e colinergici. L'olanzapina presenta un livello maggiore di legame con i recettori della serotonina 5HT2 rispetto ai recettori della dopamina D2, sia nei modelli in vitro che in vivo. Studi elettrofisiologici hanno mostrato che l'olanzapina riduce selettivamente l'eccitabilità dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), esercitando un effetto minimo sulle vie striatali (A9) associate alla funzione motoria. L'olanzapina inibisce il riflesso condizionato di evitamento, indicando la sua attività antipsicotica alle dosi inferiori a quelle che causano catalessi, segno di effetti collaterali motori. A differenza di altri farmaci antipsicotici, l'olanzapina potenzia le risposte agli stimoli nei test ansiolitici.

Dopo somministrazione orale singola di 10 mg di olanzapina, in studi di tomografia a emissione di positroni (PET) condotti su volontari sani, si è osservato che l'olanzapina ha un livello di legame maggiore con i recettori 5HT2A rispetto ai recettori dopaminergici D2. Inoltre, l'analisi delle immagini ottenute con tomografia computerizzata a singolo fotone (SPECT) in pazienti affetti da schizofrenia ha mostrato che i pazienti sensibili all'olanzapina presentavano un livello inferiore di legame con i recettori striatali D2 rispetto ai pazienti sensibili ad altri antipsicotici e risperidone, mentre risultavano paragonabili ai pazienti sensibili alla clozapina.

Efficacia clinica

In due studi controllati con placebo su un totale di oltre 2900 pazienti con schizofrenia e sintomi positivi e negativi, l'olanzapina ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo sia dei sintomi negativi che di quelli positivi. Inoltre, in due dei tre studi controllati comparativi, sono stati osservati risultati analoghi.

In studi internazionali in doppio cieco e controllati comparativi condotti su 1484 pazienti con schizofrenia, schizoaffective e disturbi associati con diversi gradi di alterazioni legate a sintomi depressivi (16,6 punti sulla scala di Montgomery-Åsberg per la valutazione della depressione), un'analisi secondaria prospettica dall'inizio alla fine della valutazione dei cambiamenti dell'umore ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo (p = 0,001) dopo trattamento con olanzapina (-6,0) rispetto al trattamento con aloperidolo (-3,1).

Nei pazienti con episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare, l'olanzapina ha dimostrato un'elevata efficacia nel ridurre i sintomi maniacali entro 3 settimane rispetto al placebo e al valproato di sodio. L'olanzapina ha mostrato anche un'efficacia comparabile a quella dell'alooperidolo in termini di percentuale di pazienti in fase di remissione sintomatica, sia da mania che da depressione, alle settimane 6 e 12 di trattamento. In uno studio in cui, dopo due settimane di trattamento concomitante con litio o valproato, è stato aggiunto olanzapina alla dose di 10 mg, si è osservata una riduzione significativa dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato dopo 6 settimane di trattamento.

In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute degli episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissione con olanzapina e successivamente sono stati randomizzati al trattamento con olanzapina o placebo, l'olanzapina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo nel criterio primario di valutazione della ricaduta del disturbo bipolare. L'olanzapina ha mostrato anche vantaggi statisticamente significativi rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute maniacali o delle ricadute depressive.

In uno studio successivo di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute degli episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissione con trattamento concomitante di olanzapina e litio e successivamente sono stati randomizzati al trattamento con olanzapina o litio singolarmente, l'olanzapina non ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al litio nel criterio primario di valutazione della ricaduta del disturbo bipolare (olanzapina 30%, litio 38,3%, p = 0,055).

In uno studio di 18 mesi, in pazienti con episodi maniacali o misti stabilizzati con olanzapina, a cui è stato assegnato litio o valproato come stabilizzatore dell'umore, il trattamento concomitante prolungato con olanzapina più litio o valproato non ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare le ricadute dei disturbi bipolari, definite secondo il criterio sindromico (diagnostico).

Popolazione pediatrica

L'esperienza con l'uso del medicinale in adolescenti (età compresa tra 13 e 17 anni) è limitata ai dati ottenuti da studi sull'efficacia del trattamento a breve termine della schizofrenia (6 settimane) e della mania associata a disturbi bipolari (3 settimane), con meno di 200 adolescenti coinvolti. La dose iniziale di olanzapina era di 2,5 mg e raggiungeva fino a 20 mg al giorno. Durante il trattamento con olanzapina, gli adolescenti hanno mostrato un aumento significativo del peso corporeo rispetto agli adulti. Negli adolescenti si sono osservati aumenti dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e prolattina rispetto agli adulti. I dati sulla mantenimento dell'effetto terapeutico e sugli studi a lungo termine, ottenuti da studi clinici aperti non controllati, sono limitati.

Farmacocinetica.

L'olanzapina in forma di compresse orodispersibili è bioequivalente all'olanzapina in forma di compresse rivestite, mostrando una velocità e un grado di assorbimento simili. L'olanzapina in forma di compresse orodispersibili può essere utilizzata come alternativa all'olanzapina in forma di compresse rivestite.

Assorbimento

Il farmaco viene ben assorbito dopo somministrazione orale, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica (Cmax) entro 5-8 ore. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento dell'olanzapina. La biodisponibilità assoluta della forma orale di olanzapina rispetto alla somministrazione endovenosa non è stata stabilita.

Distribuzione

Il legame dell'olanzapina alle proteine plasmatiche è di circa il 93% per concentrazioni comprese tra 7 e 1000 ng/ml. L'olanzapina si lega principalmente all'albumina e all'α1-glicoproteina acida.

Bi trasformazione

L'olanzapina viene metabolizzata nel fegato attraverso coniugazione e ossidazione. Il principale metabolita circolante è il 10-N-glucuronide, che non attraversa la barriera emato-encefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 sono coinvolti nella formazione dei metaboliti N-desmetil e 2-idrossimetil, che mostrano un'attività farmacologica significativamente inferiore in vivo rispetto all'olanzapina negli studi sugli animali. L'attività farmacologica prevalente è attribuita all'olanzapina stessa.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, il periodo medio di emivita dell'olanzapina nei volontari varia in base all'età e al sesso.

Nei volontari anziani (età ≥65 anni) rispetto ai volontari più giovani, il periodo medio di emivita è più lungo (51,8 contro 33,8 ore) e il clearance plasmatico è ridotto (17,5 contro 18,2 l/ora). Le variazioni farmacocinetiche osservate nei volontari anziani rientrano nell'intervallo osservato nei volontari più giovani. In 44 pazienti con schizofrenia di età ≥65 anni, dosi comprese tra 5 e 20 mg al giorno non sono state associate a un profilo di reazioni avverse specifico.

Nelle donne rispetto agli uomini, il periodo medio di emivita è più lungo (36,7 contro 32,3 ore) e il clearance plasmatico è ridotto (18,9 contro 27,3 l/ora). Tuttavia, l'olanzapina (5-20 mg) ha mostrato un profilo di sicurezza comparabile sia nelle donne (n = 467) che negli uomini (n = 869).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) rispetto ai volontari sani, non è stata osservata una differenza significativa nei valori medi del periodo di emivita (37,7 contro 32,4 ore) o del clearance plasmatico (21,2 contro 25,0 l/ora). Gli studi hanno mostrato che circa il 57% dell'olanzapina marcata radioattivamente viene escreto nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti.

Alterazioni della funzionalità epatica

In uno studio di piccole dimensioni sull'effetto dell'alterazione della funzionalità epatica, in 6 pazienti con cirrosi clinicamente significativa (classificazione di Child-Pugh A (n = 5) e B (n = 1)), è stato osservato un effetto minimo sulla farmacocinetica orale dell'olanzapina (2,5–7,5 mg) dopo dose singola: i pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata hanno mostrato un clearance sistemico leggermente aumentato e un periodo di emivita più breve rispetto ai pazienti senza disfunzione epatica (n = 3). Tra i pazienti con cirrosi, il numero di fumatori era maggiore (4/6; 67%) rispetto ai pazienti senza alterazione della funzionalità epatica (0/3; 0%).

Pazienti fumatori

Nei non fumatori rispetto ai fumatori (uomini e donne), il periodo medio di emivita è più lungo (38,6 contro 30,4 ore) e il clearance plasmatico è ridotto (18,6 contro 27,7 l/ora).

Il clearance plasmatico dell'olanzapina è inferiore negli anziani rispetto ai pazienti più giovani, nelle donne rispetto agli uomini e nei non fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, fattori come età, sesso e fumo hanno un'influenza limitata sul clearance plasmatico e sul periodo di emivita dell'olanzapina rispetto alla variabilità interindividuale complessiva.

Negli studi condotti su pazienti di origine europea, giapponese e cinese, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica dell'olanzapina.

Adolescenti e adulti

La farmacocinetica dell'olanzapina negli adolescenti e negli adulti è simile. Negli studi clinici, l'esposizione media all'olanzapina è risultata circa il 27% più elevata negli adolescenti rispetto agli adulti. Le differenze demografiche tra adolescenti e adulti includono un peso corporeo medio inferiore e un minor numero di fumatori tra i pazienti adolescenti. Tali fattori probabilmente influenzano l'esposizione media più elevata all'olanzapina osservata negli adolescenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'olanzapina è indicata nel trattamento della schizofrenia.

L'olanzapina è efficace nel mantenimento dell'effetto clinico ottenuto durante la terapia a lungo termine in pazienti che hanno risposto alla terapia iniziale.

L'olanzapina è indicata nel trattamento degli episodi maniacali di grado moderato e grave.

L'olanzapina è indicata nella prevenzione delle ricadute in pazienti con disturbi bipolari che hanno risposto positivamente al trattamento della mania con olanzapina.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti; rischio noto di glaucoma ad angolo chiuso.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sull'interazione con altri medicinali sono stati condotti esclusivamente su adulti.

Interazioni che possono influenzare l'olanzapina

Poiché l'olanzapina è metabolizzata dall'isoenzima CYP1A2, sostanze che specificamente inducono o inibiscono questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica dell'olanzapina.

Induttori del CYP1A2

Il metabolismo dell'olanzapina può essere indotto dal fumo e dall'uso di carbamazepina, con conseguente riduzione della concentrazione di olanzapina. È stato osservato un lieve o moderato aumento del clearance dell'olanzapina. Le conclusioni cliniche sono limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, un aumento della dose di olanzapina.

Inibitori del CYP1A2

La fluvoxamina, inibitore specifico del CYP1A2, riduce significativamente il metabolismo dell'olanzapina. Ciò determina un aumento medio della Cmax dopo assunzione di fluvoxamina del 54% nelle donne non fumatrici e del 77% negli uomini fumatori. L'aumento medio dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell'olanzapina è rispettivamente del 52% e del 108%. Nei pazienti che assumono fluvoxamina o altri inibitori del CYP1A2, come la ciprofloxacina, è necessario prescrivere dosi ridotte di olanzapina. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di olanzapina se si inizia un trattamento con un inibitore del CYP1A2.

Riduzione della biodisponibilità

L'uso di carbone attivo riduce la biodisponibilità orale dell'olanzapina assunta del 50-60%, pertanto deve essere assunto almeno 2 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione di olanzapina.

La fluoxetina (inibitore del CYP2D6), una singola dose di antiacidi contenenti alluminio e magnesio o cimetidina non influenzano in modo significativo la farmacocinetica dell'olanzapina.

Possibile effetto dell'olanzapina su altri medicinali

L'olanzapina può esercitare un effetto antagonista sugli effetti degli agonisti diretti e indiretti della dopamina.

L'olanzapina non inibisce gli isoenzimi principali del CYP450 (ad esempio, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Pertanto, non sono previste interazioni particolari, come confermato dagli studi in vivo, in cui non è stata osservata inibizione del metabolismo dell'olanzapina quando somministrata con sostanze attive come antidepressivi triciclici (principalmente metabolizzati dal CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e 2C19).

Non sono state osservate interazioni tra olanzapina e litio o biperidene.

Il monitoraggio terapeutico del livello plasmatico di valproato non ha evidenziato la necessità di aggiustare la dose di valproato quando somministrato in concomitanza con olanzapina.

Attività generale sul sistema nervoso centrale (SNC)

L'olanzapina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono etanolo o medicinali che possono causare depressione del SNC.

L'uso concomitante di olanzapina con farmaci antiparkinsoniani in pazienti con malattia di Parkinson e demenza non è raccomandato.

Intervallo QTc

L'olanzapina deve essere prescritta con cautela in combinazione con altri medicinali noti per aumentare l'intervallo QTc.

Caratteristiche di impiego.

Il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente durante la terapia antipsicotica può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario monitorare attentamente i pazienti.

Psicosi e/o disturbi del comportamento associati alla demenza

L’olanzapina non è raccomandata per i pazienti con sintomi di psicosi e/o disturbi del comportamento associati alla demenza, a causa dell’aumentato rischio di mortalità e di eventi cerebrovascolari. Negli studi clinici controllati con placebo (della durata di 6-12 settimane) condotti su pazienti anziani (età media di 78 anni) affetti da psicosi e/o disturbi del comportamento legati alla demenza, l’incidenza di eventi letali è risultata doppia nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al gruppo placebo (3,5% contro 1,5%). L’elevata mortalità non era correlata alla dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4,4 mg) né alla durata del trattamento. I fattori di rischio che possono contribuire all’aumento della mortalità includono età ≥65 anni, disfagia, sedazione, malnutrizione e disidratazione, malattie polmonari (pneumonia con o senza aspirazione), uso concomitante di benzodiazepine. Tuttavia, il tasso di mortalità è risultato più elevato con olanzapina rispetto al placebo, indipendentemente dai fattori di rischio.

Negli stessi studi clinici sono stati osservati eventi avversi cerebrovascolari (ad esempio ictus, attacco ischemico transitorio), anche con esito letale. L’incidenza di tali eventi avversi cerebrovascolari è risultata triplicata nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al placebo (1,3% contro 0,4%). Tutti i pazienti che hanno manifestato eventi avversi cerebrovascolari, sia nel gruppo olanzapina che in quello placebo, presentavano fattori di rischio. Età ≥75 anni e tipo vascolare/misto di demenza sono stati identificati come fattori di rischio per eventi avversi cerebrovascolari durante il trattamento con olanzapina. L’efficacia dell’olanzapina non è stata dimostrata in questi studi.

Morbo di Parkinson

L’olanzapina non è raccomandata per il trattamento delle psicosi associate agli agonisti della dopamina nei pazienti con morbo di Parkinson. Negli studi clinici si è osservato frequentemente un peggioramento dei sintomi del morbo di Parkinson e delle allucinazioni, più spesso rispetto al placebo (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»); nel trattamento dei sintomi psicotici, l’olanzapina non si è dimostrata più efficace del placebo. In questi studi, i pazienti dovevano essere stabilizzati con la dose minima efficace di farmaci antiparkinsoniani (agonisti della dopamina) e dovevano continuare a ricevere gli stessi farmaci antiparkinsoniani per tutta la durata dello studio. Il trattamento con olanzapina è stato avviato con una dose di 2,5 mg al giorno, aumentata per titolazione fino a un massimo di 15 mg al giorno.

Sindrome neurolettica maligna (NMS)

La NMS è un complesso sintomatologico potenzialmente letale associato all’assunzione di farmaci antipsicotici. Raramente sono stati riportati casi di NMS durante il trattamento con olanzapina. I sintomi clinici della NMS includono iperpiressia, rigidità muscolare, perdita di coscienza e segni di instabilità cardiovascolare (polso irregolare o variazioni della pressione arteriosa, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Altri segni possono includere aumento dei livelli di creatinfosfocinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. La comparsa di sintomi di NMS o di ipertermia senza manifestazioni cliniche di NMS richiede l’interruzione immediata di tutti i farmaci antipsicotici, compresa l’olanzapina.

Iperglicemia e diabete mellito

Sono stati riportati raramente iperglicemia e/o sviluppo o peggioramento di diabete mellito preesistente, associati a chetoacidosi o coma diabetico, nonché casi letali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). A volte è stato riportato un aumento precedente del peso corporeo, che potrebbe rappresentare un fattore di rischio. Si raccomanda un monitoraggio clinico secondo le linee guida stabilite, compresa la misurazione della glicemia all’inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni anno. I pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusi il medicinale Zolafren Fast, devono essere monitorati per segni e sintomi di iperglicemia (polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza). I pazienti con diabete mellito e quelli con fattori di rischio per lo sviluppo del diabete devono essere controllati regolarmente per un eventuale peggioramento del controllo glicemico. Inoltre, il peso corporeo deve essere monitorato regolarmente, ad esempio all’inizio del trattamento, dopo 4 settimane, dopo 8 settimane e dopo 12 settimane, e successivamente ogni trimestre.

Variazioni dei livelli lipidici

In uno studio clinico controllato con placebo, nei pazienti trattati con olanzapina sono state osservate variazioni indesiderate dei livelli lipidici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di alterazioni dei livelli lipidici, è necessario un trattamento adeguato, specialmente nei pazienti con alterazioni del metabolismo lipidico o con fattori di rischio per tali alterazioni. Ai pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusi il medicinale Zolafren Fast, deve essere monitorato regolarmente il profilo lipidico secondo le raccomandazioni stabilite per la terapia antipsicotica, ad esempio all’inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni 5 anni.

Attività anticolinergica

Nonostante l’olanzapina mostri attività anticolinergica in vitro, negli studi clinici si è osservata una bassa incidenza di effetti anticolinergici correlati. Tuttavia, a causa delle limitazioni dell’esperienza clinica con olanzapina in pazienti con malattie concomitanti, si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a pazienti con ipertrofia prostatica clinicamente significativa, ostruzione intestinale paralitica o condizioni simili.

Funzionalità epatica

Con l’uso di olanzapina si è spesso osservato un aumento transitorio e asintomatico dei livelli delle transaminasi epatiche alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST), specialmente all’inizio del trattamento. È necessaria cautela e un monitoraggio attento nei pazienti con livelli elevati di ALT e/o AST o con segni e sintomi di alterazione della funzionalità epatica. L’olanzapina deve essere somministrata con cautela a pazienti con livelli elevati di ALT e/o AST, segni e sintomi di alterazione della funzionalità epatica, condizioni associate a insufficienza epatica o in trattamento con farmaci potenzialmente epatotossici. In caso di epatite (compresa epatite epatocellulare, colestatica o mista), l’olanzapina deve essere interrotta.

Neutropenia

L’olanzapina deve essere somministrata con cautela a pazienti con bassi livelli di leucociti e/o neutrofili per qualsiasi motivo, a pazienti in trattamento con farmaci che possono causare neutropenia, a pazienti con anamnesi di depressione midollare/lesione tossica da farmaci, a pazienti con depressione midollare causata da malattie concomitanti, radioterapia o chemioterapia e a pazienti con ipereosinofilia o malattie mieloproliferative. La neutropenia è un effetto indesiderato comune quando olanzapina e valproato sono usati in concomitanza (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Interruzione del trattamento

Raramente (≥ 0,01% a < 0,1%) sono stati riportati sintomi acuti in seguito a interruzione improvvisa del trattamento, tra cui sudorazione eccessiva, insonnia, tremore, sensazione di paura, nausea o vomito.

Intervallo QT

Negli studi clinici, un’allungamento clinicamente significativo dell’intervallo QT nei pazienti trattati con olanzapina (correzione QT di Fridericia ≥ 500 millisecondi (ms) in qualsiasi momento dopo l’inizio del trattamento, in pazienti con QTcF basale < 500 ms prima del trattamento) è stato osservato raramente (≥ 0,1% a < 1%). Non è stata osservata una differenza significativa rispetto al placebo per quanto riguarda la frequenza di effetti avversi cardiaci associati. Tuttavia, si raccomanda cautela quando si prescrive olanzapina contemporaneamente a farmaci che prolungano l’intervallo QTc, specialmente in pazienti anziani, pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesemia.

Tromboembolia

Raramente (≥ 0,1% – < 1%) sono stati riportati casi temporaneamente associati al trattamento con olanzapina e allo sviluppo di tromboembolia venosa. Non è stata stabilita una relazione causale tra il trattamento con olanzapina e lo sviluppo di tromboembolia venosa. Tuttavia, considerando che i pazienti con schizofrenia hanno spesso una maggiore predisposizione alla tromboembolia, è necessario considerare tutti i possibili fattori di rischio, come l’immobilizzazione del paziente, e adottare tutte le misure preventive necessarie.

Attività generale del sistema nervoso centrale (SNC)

Data l’azione predominante dell’olanzapina sul SNC, è necessario adottare precauzioni aggiuntive quando si assume olanzapina insieme ad altri farmaci con azione centrale, inclusi alcolici. Negli studi in vitro con antagonisti della dopamina, è stato dimostrato che l’olanzapina può antagonizzare gli effetti di agonisti diretti e indiretti della dopamina.

Convulsioni

L’olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o con fattori che riducono la soglia convulsiva. Raramente sono stati riportati casi di convulsioni durante il trattamento con olanzapina. Nella maggior parte di questi casi, i pazienti avevano anamnesi di convulsioni o un rischio aumentato di svilupparle.

Discinesia tardiva

Negli studi clinici comparativi della durata di 1 anno o meno, l’olanzapina ha mostrato una frequenza statisticamente significativa inferiore di discinesia indotta dal trattamento. A causa del rischio crescente di discinesia tardiva con l’uso prolungato di farmaci antipsicotici, è necessario ridurre gradualmente la dose o interrompere completamente il farmaco in caso di comparsa di segni o sintomi di discinesia tardiva. Nel tempo, questi sintomi possono peggiorare o apparire anche dopo l’interruzione del trattamento.

Ipotensione ortostatica

Raramente sono stati riportati casi di ipotensione ortostatica in pazienti anziani negli studi clinici. Durante il trattamento con olanzapina si raccomanda un monitoraggio periodico della pressione arteriosa nei pazienti di età ≥65 anni.

Morte cardiaca improvvisa

Nei rapporti post-marketing sono stati riportati casi di morte cardiaca improvvisa in pazienti che assumevano olanzapina. Secondo uno studio osservazionale retrospettivo, il rischio di morte cardiaca improvvisa nei pazienti trattati con olanzapina era quasi raddoppiato rispetto ai pazienti non trattati con antipsicotici. Il rischio con olanzapina è paragonabile a quello osservato con altri farmaci antipsicotici atipici inclusi in un’analisi combinata.

Bambini e adolescenti

L’olanzapina non è raccomandata per il trattamento di bambini e adolescenti. Negli studi condotti su pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sono stati osservati diversi effetti indesiderati: aumento di peso, alterazioni dei parametri metabolici e aumento dei livelli di prolattina. Le conseguenze di questi effetti indesiderati non sono state studiate e rimangono sconosciute (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Aspartame

Questo medicinale contiene fino a 1,6 mg di aspartame per compressa.

L’aspartame è una fonte di fenilalanina. Può essere dannoso per persone affette da fenilchetonuria (PKU), una rara malattia genetica in cui la fenilalanina si accumula perché l’organismo non riesce a eliminarla adeguatamente.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’effetto dell’olanzapina in donne in gravidanza. Le pazienti in trattamento con olanzapina devono informare il proprio medico in caso di gravidanza o progetto di gravidanza. Poiché l’esperienza clinica con olanzapina in gravidanza è limitata, il medicinale deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici attesi giustificano il potenziale rischio per il feto.

Nei neonati di madri che hanno assunto antipsicotici (inclusa olanzapina) durante il III trimestre di gravidanza, esiste il rischio di effetti avversi, inclusi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, i cui sintomi possono variare in intensità e durata dopo la nascita. Sono stati riportati agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, tremore, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi dell’alimentazione. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i neonati.

In donne sane che allattano, è stato riscontrato olanzapina nel latte materno. La dose media per il neonato (mg/kg), considerata priva di rischio, è stata stimata pari all’1,8% della dose materna (mg/kg). Non è raccomandato l’allattamento al seno durante il trattamento con olanzapina.

Capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto dell’olanzapina sulla capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari. Poiché l’olanzapina può causare sonnolenza e capogiri, i pazienti devono essere avvertiti dei pericoli legati all’uso di macchinari, compresi veicoli a motore.

Modalità e dosaggio.

Adulti

Schizofrenia. La dose raccomandata iniziale di olanzapina è di 10 mg una volta al giorno.

Episodi maniacali. La dose raccomandata iniziale di olanzapina in monoterapia è di 15 mg al giorno oppure di 10 mg al giorno in terapia combinata.

Prevenzione di episodi ricorrenti in pazienti con disturbo bipolare. La dose raccomandata iniziale è di 10 mg al giorno. I pazienti con disturbo bipolare che hanno ricevuto olanzapina per il trattamento di episodi maniacali devono continuare a ricevere olanzapina alla stessa dose per la prevenzione di episodi ricorrenti. Nel caso in cui si verifichi un nuovo episodio maniacale, depressivo o misto, il trattamento deve essere continuato (ottimizzando se necessario la dose) insieme a una terapia di supporto per il trattamento dei sintomi del disturbo dell'umore, qualora vi sia una necessità clinica.

Trattamento della schizofrenia, degli episodi maniacali e della prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare. La dose giornaliera deve essere stabilita in base allo stato clinico, in un intervallo compreso tra 5 e 20 mg al giorno. L'aumento della dose iniziale raccomandata deve essere effettuato con intervalli di almeno 24 ore e solo dopo una valutazione clinica. Olanzapina deve essere somministrata indipendentemente dall'assunzione di cibo, poiché l'alimentazione non influenza l'assorbimento del farmaco. Quando si interrompe il trattamento, la sospensione deve essere graduale.

La compressa orodispersibile deve essere posta in bocca, dove si disperde rapidamente. Poiché la compressa orodispersibile è fragile, deve essere assunta immediatamente dopo l'apertura della confezione blister. In alternativa, immediatamente prima dell'assunzione, la compressa può essere sciolta in un bicchiere pieno d'acqua o di un'altra bevanda (succo d'arancia, succo di mele, latte o caffè).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Solitamente non è necessaria una dose iniziale inferiore (5 mg al giorno). Tuttavia, la necessità di una dose iniziale inferiore deve essere valutata nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni in presenza di indicazioni cliniche (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Pazienti con insufficienza renale e/o epatica

Una dose iniziale inferiore (5 mg al giorno) può essere prescritta a questi pazienti. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (cirrosi, classi A o B secondo la scala di Child-Pugh), la dose iniziale deve essere di 5 mg e l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

Sesso

Non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso del paziente.

Pazienti fumatori

La dose iniziale e le variazioni di dose non devono essere modificate routine in base alla presenza o assenza dell'abitudine al fumo. Il metabolismo dell'olanzapina può essere indotto dal fumo di tabacco. Si raccomanda il monitoraggio dello stato clinico e, se necessario, la valutazione di un aumento della dose di olanzapina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se sono presenti più di un fattore che può influenzare un rallentamento del metabolismo (sesso femminile, età avanzata, assenza dell'abitudine al fumo), si deve considerare una possibile riduzione della dose iniziale. L'aumento della dose, se indicato, deve essere effettuato in modo conservativo. Nei casi in cui si ritiene necessario un aumento della dose di 2,5 mg, si devono utilizzare altre forme farmaceutiche di olanzapina che consentono un dosaggio di 2,5 mg.

Bambini

L'olanzapina non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 18 anni, poiché non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

I sintomi più comuni di sovradosaggio (>10%) sono tachicardia, agitazione/aggressività, disartria, vari sintomi extrapiramidali e riduzione del livello di coscienza, che varia dalla sedazione al coma.

Altre complicanze significative da sovradosaggio includono delirio, convulsioni, coma, possibile sindrome neurolettica maligna, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione arteriosa o ipotensione, aritmia cardiaca (<2% dei casi di sovradosaggio) e shock cardiopolmonare. Esiti letali sono stati riportati in caso di sovradosaggio acuto fino a 450 mg, ma vi sono stati anche casi di sopravvivenza dopo assunzione orale acuta di 2 g di olanzapina.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Non sono raccomandati farmaci che inducono il vomito. Si raccomandano procedure standard in caso di sovradosaggio (ad esempio lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo). È stato dimostrato che l'assunzione concomitante di carbone attivo riduce la biodisponibilità dell'olanzapina per via orale del 50-60%.

In base alle manifestazioni cliniche, deve essere istituito un trattamento sintomatico e il monitoraggio delle funzioni vitali, compreso il trattamento dell'ipotensione arteriosa e dell'insufficienza circolatoria, nonché il supporto respiratorio. Non utilizzare adrenalina, dopamina e altri simpaticomimetici con azione tipica dei beta-agonisti, poiché la stimolazione beta potrebbe aggravare i sintomi di ipotensione. È necessario il monitoraggio cardiovascolare per rilevare eventuali aritmie. Una sorveglianza medica accurata e un monitoraggio continuo devono essere mantenuti fino al completo recupero del paziente.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni (osservate in ≥ 1% dei pazienti), associate all'uso di olanzapina durante gli studi clinici, sono: sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumento dei livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi nel sangue, glucosuria, aumento dell'appetito, capogiri, akatizia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia, discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, transitorio aumento asintomatico delle transaminasi epatiche, eruzioni cutanee, astenia, affaticamento aumentato, ipertermia, artralgia, aumento dei livelli di alcalina fosfatasi, gamma-glutamil transferasi, acido urico, creatinfosfochinasi e edemi.

Nella Tabella 1 sono riassunti gli effetti indesiderati principali e la loro frequenza, osservati durante gli studi clinici e/o in base all'esperienza post-marketing.

Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Frequenza non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
	Eosinofilia, leucopenia10, neutropenia10		Trombocitope- nia11
Patologie del sistema immunitario
		Ipersensibilità11
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Aumento di peso1	Aumento dei livelli di colesterolo2,3, aumento dei livelli di glucosio4, aumento dei livelli di trigliceridi2,5, glucosuria, aumento dell'appetito	Sviluppo o peggioramento del diabete, talvolta associato a chetoacidosi o coma, inclusi esiti letali11	Ipotermia12
Patologie del sistema nervoso
Sonnolenza	Capogiri, acatisia6, parkinsonismo6, discinesia6	Convulsioni, nella maggior parte dei casi con anamnesi positiva o in presenza di fattori di rischio11, distonia (inclusi sintomi oculari)11, discinesia tardiva11, amnesia9, disartria, balbuzie, sindrome delle gambe senza riposo	Sindrome neurolettica maligna (NMS)12, sindrome da sospensione7,12
Patologie cardiache
		Bradicardia, prolungamento dell'intervallo QT	Tachicardia ventricolare/fibrillazione, esito letale improvviso11
Patologie del sistema vascolare
Ipotensione ortostatica10		Tromboembolia (inclusa embolia polmonare e trombosi venosa profonda)
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
		Epistassi9
Patologie gastrointestinali
	Effetti anticolinergici lievi e transitori, inclusi stitichezza e secchezza orale	Distensione addominale9, ipersecrezione salivare	Pancreatite11
Patologie epatobiliari
	Variazioni transitorie e asintomatiche dei livelli delle transaminasi epatiche (ALT e AST), specialmente all'inizio del trattamento		Epatite (inclusi danno epatocellulare, colestatico o misto)11
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
	Eruzione cutanea	Reazioni di fotosensibilità, alopecia		Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
	Artalgia9		Rabdomiolisi11
Patologie renali e urinarie
		Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, difficoltà di minzione11
Gravidanza, periodo postnatale e periodo perinatale
				Sindrome da sospensione nel neonato
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella
	Disfunzione erettile negli uomini, riduzione della libido in donne e uomini	Amenorrea, ingrandimento delle mammelle, galattorrea nelle donne, ginecomastia/ ingrandimento delle mammelle negli uomini	Priapismo12
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
	Astenia, affaticamento, edemi, piressia10
Esami diagnostici
Aumento della concentrazione plasmatica di prolattina8	Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina10, aumento della creatinfosfochinasi11, aumento della gamma-glutamil- transferasi10, aumento dell'acido urico10	Aumento dei livelli di bilirubina totale

1 Un aumento clinicamente significativo di peso corporeo è stato osservato in tutti i gruppi di pazienti in base all'IMC (indice di massa corporea). Dopo un trattamento di breve durata (durata media di 47 giorni), un aumento di peso ≥ 7% è stato molto frequente (22,2% dei casi), un aumento ≥ 15% è stato frequente (4,2% dei casi), un aumento ≥ 25% è stato non comune (0,8% dei casi). Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata (almeno 48 settimane), l'aumento di peso corporeo pari a ≥ 7%, ≥ 15%, ≥ 25% è stato molto frequente (rispettivamente nel 64,4%, 31,7%, 12,3% dei casi).

2 Gli aumenti medi dei livelli lipidici a digiuno (colesterolo totale, LDL e trigliceridi) sono stati più marcati nei pazienti che non presentavano dislipidemia all'inizio del trattamento.

3 Osservato in pazienti con livello iniziale a digiuno normale (< 5,17 mmol/l) che aumentava fino a livelli elevati (≥ 6,2 mmol/l). È stato riportato molto frequentemente un rapido aumento del colesterolo totale a digiuno da un livello iniziale (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) a un livello elevato (≥ 6,2 mmol/l).

4 Osservato in pazienti con livello iniziale a digiuno normale (< 5,56 mmol/l) che aumentava fino a livelli elevati (≥ 7 mmol/l). È stato riportato molto frequentemente un rapido aumento della glicemia a digiuno da un livello iniziale (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) a un livello elevato (≥ 7 mmol/l).

5 Osservato in pazienti con livello iniziale a digiuno normale (< 1,69 mmol/l) che aumentava fino a livelli elevati (≥ 2,26 mmol/l). È stato riportato molto frequentemente un rapido aumento dei trigliceridi a digiuno da un livello iniziale (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) a un livello elevato (≥ 2,26 mmol/l).

6 Durante gli studi clinici, l'incidenza di parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina era più alta, ma clinicamente non significativa, rispetto al gruppo placebo. L'incidenza di parkinsonismo, akatizia e distonia nei pazienti trattati con olanzapina era inferiore rispetto all'uso di dosi titolate di aloperidolo. A causa della mancanza di informazioni riguardo la presenza anamnestica di disturbi motori extrapiramidali acuti o tardivi, non è possibile stabilire che l'olanzapina causi meno discinesia tardiva e/o altri sindromi extrapiramidali tardivi.

7 In caso di interruzione improvvisa del trattamento con olanzapina, sono stati riportati sintomi acuti: sudorazione aumentata, insonnia, tremore, sensazione di paura, nausea e vomito.

8 Durante gli studi clinici (fino a 12 settimane) è stato osservato che la concentrazione plasmatica di prolattina superava il limite superiore della norma nel 30% dei pazienti trattati con olanzapina e con livelli normali di prolattina all'inizio dello studio. Nella maggior parte dei pazienti, tale aumento è stato moderato e si è mantenuto entro valori inferiori di due volte rispetto al limite superiore della norma.

9 Le reazioni avverse sono state identificate in base agli studi clinici nell'ambito della banca dati integrata dell'olanzapina.

10 La valutazione dei valori misurati è stata determinata in base agli studi clinici nell'ambito della banca dati integrata dell'olanzapina.

11 Le reazioni avverse sono state identificate da segnalazioni spontanee post-marketing, con frequenza stabilita sulla base della banca dati integrata dell'olanzapina.

12 Le reazioni avverse sono state identificate da segnalazioni spontanee post-marketing, con frequenza valutata mediante intervallo di confidenza al limite superiore della norma (95%) sulla base della banca dati integrata dell'olanzapina.

Effetti con l'uso prolungato (almeno 48 settimane)

La percentuale di pazienti che manifestavano reazioni avverse come aumento clinicamente significativo di peso, variazioni della glicemia, colesterolo totale/LDL/HDL o trigliceridi, è aumentata costantemente. Nei pazienti adulti che hanno completato un trattamento di 9-12 mesi, il tasso di aumento della glicemia a digiuno si è ridotto approssimativamente dopo 6 mesi di terapia.

Reazioni avverse in popolazioni specifiche

Negli studi clinici condotti su pazienti anziani con demenza, la terapia con olanzapina è stata associata a un aumento del tasso di mortalità e di reazioni avverse cerebrovascolari rispetto al gruppo placebo. Le reazioni avverse molto comuni in questo gruppo di pazienti sono state alterazioni della deambulazione e cadute. Sono state osservate frequentemente polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive e incontinenza urinaria.

Negli studi clinici condotti su pazienti con psicosi indotta da farmaci (agonisti della dopamina) associata alla malattia di Parkinson, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono state osservate molto frequentemente, più spesso rispetto al gruppo placebo.

In uno studio clinico, nel 4,1% dei pazienti con mania bipolare è stata osservata neutropenia in seguito all'uso di olanzapina in combinazione con valproato; un possibile motivo potrebbe essere l'aumento dei livelli plasmatici di valproato. L'uso di olanzapina con litio o valproato ha causato, in almeno il 10% dei casi, tremore, bocca secca, aumento dell'appetito e aumento di peso. Sono state inoltre riportate alterazioni del linguaggio. Durante il trattamento con olanzapina in combinazione con litio o valproato, un aumento di peso ≥ 7% dell'IMC è stato osservato nel 17,4% dei pazienti durante la fase intensiva (fino a 6 settimane). Un trattamento prolungato con olanzapina (fino a 12 settimane) per la prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbi bipolari è stato associato a un aumento di peso ≥ 7% dell'IMC nel 39,9% dei pazienti.

Pediatria

L'olanzapina non è indicata per il trattamento di bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Non sono stati condotti studi clinici comparativi sull'uso di olanzapina in adolescenti e adulti. Tuttavia, i dati degli studi pediatrici sono stati confrontati con i risultati degli studi su adulti.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate più frequentemente negli adolescenti (età compresa tra 13 e 17 anni) rispetto agli adulti, o reazioni avverse identificate esclusivamente negli studi clinici di breve durata su adolescenti. L'aumento clinicamente significativo di peso corporeo (≥ 7%) si è verificato più spesso negli adolescenti rispetto agli adulti. Durante un trattamento prolungato (almeno 24 settimane), l'aumento clinicamente significativo di peso è stato maggiore rispetto a quello osservato con trattamenti di breve durata.

La frequenza delle reazioni avverse indicate di seguito, in ordine decrescente di frequenza, è definita come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 a < 1/10).

Apparato endocrino e metabolismo Molto frequente: aumento di peso corporeo13, aumento dei livelli di trigliceridi14, aumento dell'appetito. Frequente: aumento dei livelli di colesterolo15.

Sistema nervoso Molto frequente: sedazione (inclusa ipersonnia, letargia, sonnolenza).

Apparato gastrointestinale Frequente: bocca secca.

Sistema epatobiliare Molto frequente: aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (ALT e AST);

Esami diagnostici Molto frequente: riduzione dei livelli di bilirubina totale, aumento dei livelli di gammaglutamiltransferasi, aumento dei livelli plasmatici di prolattina16.

13 Dopo un trattamento di breve durata (durata media di 22 giorni), un aumento di peso corporeo ≥ 7% è stato osservato molto frequentemente (40,6% dei casi), un aumento ≥ 15% è stato osservato frequentemente (7,1% dei casi) e un aumento ≥ 25% nel 2,5% dei casi. Durante un trattamento a lungo termine (almeno 24 settimane), un aumento di peso corporeo ≥ 7% è stato osservato nell'89,4% dei pazienti, ≥ 15% nel 55,3% dei pazienti e ≥ 25% nel 29,1% dei pazienti.

14 Osservato in pazienti con livelli iniziali a digiuno normali (< 1,016 mmol/l) che aumentavano fino a livelli elevati (≥ 1,467 mmol/l), e un rapido aumento dei livelli di trigliceridi a digiuno da un livello iniziale (≥ 1,016 a < 1,467 mmol/l) a un livello elevato (≥ 1,467 mmol/l).

15 Osservato in pazienti con livelli iniziali normali di colesterolo a digiuno che aumentavano da un livello iniziale (< 4,39 mmol/l) a un livello elevato (≥ 5,17 mmol/l). Molto spesso è stato riportato un rapido aumento dei livelli di colesterolo totale a digiuno da un livello iniziale (≥ 4,39 a < 5,17 mmol/l) a un livello elevato (≥ 5,17 mmol/l).

16 Un aumento dei livelli di prolattina nel plasma è stato osservato nel 47,4% degli adolescenti.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, a temperatura non superiore ai 25 ºC.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 7 compresse in un blister. 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Adamed Pharma S.A., Polonia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

ul. Marsz. J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Polonia.