INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VANLERK (VANLERK)

Composición:

Principio activo: lerkanidipino;

1 tableta contiene 10 mg o 20 mg de clorhidrato de lerkanidipino, equivalente a 9,4 mg o 18,8 mg de lerkanidipino;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica (tipo A); povidona; estearato de magnesio;

revestimiento (para tabletas de 10 mg): mezcla para recubrimiento filmógeno Opadry II Yellow: hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa); lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina; óxido de hierro amarillo (E 172);

revestimiento (para tabletas de 20 mg): mezcla para recubrimiento filmógeno Opadry II Pink: hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa); lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina; óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

para tabletas de 10 mg: tabletas de forma redonda, superficie biconvexa, con una línea de división en un lado, recubiertas con una película de color amarillo;

para tabletas de 20 mg: tabletas de forma redonda, superficie biconvexa, con una línea de división en un lado, recubiertas con una película de color rosa.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas selectivos del calcio con acción predominantemente vascular. Derivados de dihidropiridina. Código ATC C08CA13.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo dihidropiridínico. Inhibe el flujo transmembranal de calcio hacia el interior de los cardiomiocitos y de las células musculares lisas vasculares. El mecanismo de acción antihipertensiva del lercanidipino se debe al efecto relajante directo sobre los músculos lisos vasculares, lo que provoca una disminución de la resistencia periférica vascular total. A pesar de su corto periodo de semivida en plasma, el lercanidipino ejerce un efecto antihipertensivo prolongado gracias a su elevado coeficiente de distribución en membranas. Debido a su alta selectividad vascular, el fármaco no ejerce efecto inotrópico negativo. La hipotensión arterial aguda con taquicardia refleja es rara, gracias al desarrollo gradual de la vasodilatación tras la administración de lercanidipino.

Como ocurre con otros dihidropiridinos 1,4 asimétricos, la actividad antihipertensiva del lercanidipino se debe principalmente a su enantiómero S.

La eficacia clínica y la seguridad del lercanidipino en dosis de 10–20 mg una vez al día han sido estudiadas en ensayos clínicos con pacientes hipertensos.

La mayoría de los estudios incluyeron pacientes con hipertensión esencial de grado leve o moderado (incluyendo pacientes de edad avanzada y pacientes con diabetes mellitus), que recibieron lercanidipino como monoterapia o en combinación con inhibidores de la ECA, diuréticos o betabloqueantes.

Además de los estudios clínicos realizados para confirmar las indicaciones terapéuticas, otro estudio con pacientes con hipertensión arterial grave (valor medio ± desviación estándar [d. e.] de la presión diastólica: 114,5 ± 3,7 mm Hg) mostró que la presión arterial se normalizó en el 40 % de 25 pacientes que recibieron clorhidrato de lercanidipino a una dosis de 20 mg una vez al día, y en el 56 % de 25 pacientes que recibieron 10 mg dos veces al día. Existe información de que, en un estudio clínico comparativo frente a placebo en pacientes con hipertensión sistólica, el lercanidipino redujo eficazmente la presión arterial desde un valor inicial medio de 172,6 ± 5,6 mm Hg hasta 140,2 ± 8,7 mm Hg.

No se han realizado estudios clínicos en población pediátrica.

Farmacocinética.

Absorción. El lercanidipino se absorbe completamente tras la administración oral en dosis de 10–20 mg, alcanzándose concentraciones máximas en plasma (Cmax) de 3,30 ng/ml ± 2,09 d. e. y 7,66 ng/ml ± 5,90 d. e., respectivamente, aproximadamente entre 1,5 y 3 horas después.

Los dos enantiómeros del lercanidipino muestran un perfil similar de niveles en plasma: el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (tmax) es el mismo, la Cmax y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) son aproximadamente 1,2 veces mayores para el enantiómero S, y el periodo de semivida de ambos enantiómeros es esencialmente idéntico. No se ha observado interconversión de enantiómeros in vivo.

Debido al elevado metabolismo de primer paso hepático, la biodisponibilidad absoluta del lercanidipino tras la administración oral después de las comidas es aproximadamente del 10 %, aunque se reduce hasta un tercio de este valor si el fármaco se administra en ayunas. Si el fármaco se toma no más de 2 horas después de una comida muy rica en grasas, su biodisponibilidad aumenta hasta 4 veces. Por ello, el lercanidipino debe administrarse antes de las comidas.

Reparto. La distribución desde el plasma hacia los tejidos y órganos es rápida y extensa. El grado de unión del lercanidipino a las proteínas plasmáticas supera el 98 %. Dado que el nivel de proteínas en plasma está reducido en pacientes con alteraciones hepáticas o renales graves, la fracción libre del fármaco puede aumentar.

Biocatransformación. El lercanidipino se metaboliza ampliamente por la isoenzima CYP3A4; no se detecta fármaco inalterado en orina ni en heces. Se transforma principalmente en metabolitos inactivos, y aproximadamente el 50 % de la dosis administrada se excreta por orina.

Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que el lercanidipino inhibe ligeramente CYP3A4 y CYP2D6 a concentraciones 160 y 40 veces superiores, respectivamente, a sus concentraciones máximas en plasma tras la administración de una dosis de 20 mg. Además, estudios de interacción medicamentosa en humanos han demostrado que el lercanidipino en plasma no altera los niveles de midazolam, sustrato típico de CYP3A4, ni de metoprolol, sustrato típico de CYP2D6; por lo tanto, no se espera que el lercanidipino en dosis terapéuticas afecte al metabolismo de fármacos metabolizados por CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminación. La eliminación se produce principalmente mediante biotransformación. El periodo terminal medio de semivida es de 8–10 horas, y el efecto terapéutico dura 24 horas debido al elevado grado de unión del lercanidipino a los lípidos de las membranas celulares. Tras la administración repetida, no se observa acumulación.

Linealidad/no linealidad. Tras la administración oral de lercanidipino, su concentración en plasma no es directamente proporcional a la dosis administrada (cinética no lineal). Tras la administración de 10 mg, 20 mg y 40 mg, las concentraciones máximas observadas en plasma presentaron una relación de 1:3:8, y las AUC una relación de 1:4:18, lo que indica una saturación progresiva del metabolismo en el primer paso. Por lo tanto, la biodisponibilidad del lercanidipino aumenta con el incremento de la dosis.

Información adicional sobre grupos específicos de pacientes

Se ha demostrado que la farmacocinética del lercanidipino en pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción renal o hepática de grado leve o moderado es similar a la observada en el grupo general de pacientes. En pacientes con disfunción renal grave o en pacientes dependientes de diálisis, la concentración del fármaco fue mayor (aproximadamente un 70 %). En pacientes con alteración hepática de grado moderado o grave, la biodisponibilidad sistémica del lercanidipino probablemente aumenta, ya que se metaboliza principalmente en el hígado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial de grado leve o moderado.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al lerkanidipino o a cualquiera de los componentes del medicamento;
obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo;
insuficiencia cardíaca congestiva no tratada;
angina inestable o infarto de miocardio reciente (en los últimos 1 mes);
insuficiencia hepática grave;
insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), incluyendo pacientes en hemodiálisis;
administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4, ciclosporina, pomelo o zumo de pomelo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se recomienda la administración concomitante

Inhibidores del CYP3A4. El lerkanidipino se metaboliza por la enzima CYP3A4, por lo tanto, los inhibidores e inductores de esta enzima que se toman simultáneamente con lerkanidipino pueden afectar su metabolismo y eliminación. Los estudios de interacción entre lerkanidipino y el inhibidor potente del CYP3A4, ketoconazol, han demostrado un aumento significativo de la concentración plasmática de lerkanidipino (un incremento de 15 veces en el parámetro AUC y de 8 veces en la concentración máxima del eutómero S-lerkanidipino).

Debe evitarse la administración concomitante de lerkanidipino con inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina).

Ciclosporina. La administración concomitante de lerkanidipino y ciclosporina aumenta los niveles plasmáticos de ambas sustancias. Los estudios han mostrado que la administración de ciclosporina 3 horas después de la toma de lerkanidipino no altera los niveles plasmáticos de lerkanidipino, mientras que el AUC de ciclosporina aumenta en un 27 %. Sin embargo, la administración concomitante de lerkanidipino y ciclosporina provoca un aumento de 3 veces en los niveles plasmáticos de lerkanidipino y un incremento del 21 % en el AUC de ciclosporina.

La ciclosporina y el lerkanidipino no deben administrarse conjuntamente.

Pomelo o zumo de pomelo. Como ocurre con otros dihidropiridínicos, el metabolismo del lerkanidipino se ralentiza por la acción del zumo de pomelo, lo que provoca un aumento en la biodisponibilidad sistémica del lerkanidipino y una potenciación del efecto hipotensor. No se debe tomar lerkanidipino junto con pomelo o zumo de pomelo.

No se recomienda la administración concomitante

Inductores del CYP3A4. Debe tenerse precaución al administrar lerkanidipino concomitantemente con inductores del CYP3A4, como los medicamentos anticonvulsivos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) y la rifampicina, debido al posible descenso del efecto antihipertensivo del lerkanidipino. En estos casos, se recomienda un control más frecuente de la presión arterial.

Alcohol. Debe evitarse el consumo de alcohol debido al posible potencial de efecto vasodilatador de los medicamentos antihipertensivos.

Interacciones que requieren ajuste de dosis

Sustratos del CYP3A4. Debe tenerse precaución al administrar lerkanidipino concomitantemente con otros sustratos del CYP3A4, como terfenadina, astemizol, o con antiarrítmicos de clase III, como amiodarona, quinidina o sotalol.

Midazolam. En voluntarios de edad avanzada, la administración concomitante de 20 mg de lerkanidipino y midazolam aumentó la absorción del lerkanidipino (aproximadamente un 40 %) y disminuyó la velocidad de absorción (tmax aumentó de 1,75 a 3 horas). La concentración de midazolam no se modificó.

Metoprolol. La administración concomitante de lerkanidipino con metoprolol, un β-bloqueador que se elimina principalmente por el hígado, no altera la biodisponibilidad del metoprolol, pero reduce la biodisponibilidad del lerkanidipino en un 50 %. Este efecto podría deberse a la disminución del flujo sanguíneo hepático provocado por los β-bloqueadores, por lo que podría ocurrir también con otros fármacos de este grupo. Por lo tanto, el lerkanidipino puede administrarse junto con β-bloqueadores, aunque podría ser necesario ajustar la dosis.

Digoxina. En pacientes que recibieron 20 mg de lerkanidipino y que tomaban metildigoxina de forma crónica, no se observaron indicios de interacción farmacocinética. Sin embargo, se observó un aumento en la Cmax de digoxina en un 33 % en promedio, mientras que el AUC y el aclaramiento renal no se modificaron significativamente. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben digoxina concomitantemente en busca de signos de intoxicación por digoxina.

Administración concomitante con otros medicamentos

Fluoxetina. Un estudio sobre la interacción concomitante con fluoxetina (inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4) en pacientes de 65 ± 7 años (media ± DE) no mostró cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética del lerkanidipino.

Cimetidina. La administración concomitante de cimetidina a una dosis de 800 mg/día no provoca cambios significativos en la concentración plasmática de lerkanidipino, pero debe tenerse precaución con dosis superiores debido a la posibilidad de un aumento en la biodisponibilidad y en el efecto antihipertensivo del lerkanidipino.

Simvastatina. Cuando se administraron 20 mg de lerkanidipino junto con 40 mg de simvastatina, el AUC del lerkanidipino no cambió significativamente, mientras que el AUC de simvastatina aumentó un 56 % y el AUC de su metabolito activo, el ácido β-hidroxioico, aumentó un 28 %. Es poco probable que estos cambios tengan relevancia clínica. No se espera interacción entre estos fármacos si el lerkanidipino se administra por la mañana y la simvastatina por la noche, como se indica para este último medicamento.

Diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). El lerkanidipino puede administrarse concomitantemente con diuréticos e inhibidores de la ECA.

Otros medicamentos que afectan la presión arterial. Como con todos los medicamentos antihipertensivos, puede producirse un efecto hipotensor potenciado cuando se administra lerkanidipino concomitantemente con otros fármacos que afectan la presión arterial, como α-bloqueantes para el tratamiento sintomático de enfermedades de la vejiga, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos.

Por el contrario, puede observarse una disminución del efecto hipotensor cuando se administra concomitantemente con corticosteroides.

Características de aplicación.

Síndrome de debilidad del nódulo sinusal.
Se debe tener precaución al administrar lercanidipino a pacientes con síndrome de debilidad del nódulo sinusal (sin marcapasos implantado).

Disfunción del ventrículo izquierdo del corazón.
Aunque estudios hemodinámicamente controlados no han revelado alteraciones en la función ventricular, el medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo.

Enfermedad isquémica del corazón.
Se presume que el uso de algunos dihidropiridínicos de acción breve incrementa el riesgo de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad isquémica del corazón; por tanto, la administración de lercanidipino en estos pacientes requiere precaución, a pesar de que lercanidipino tiene acción prolongada. Algunos dihidropiridínicos pueden rara vez provocar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, en pacientes con angina de pecho previa, puede aumentar la frecuencia, duración o gravedad de los episodios. Pueden presentarse casos aislados de infarto de miocardio.

Diálisis peritoneal.
La administración de lercanidipino se ha asociado con el desarrollo de turbidez del efluente peritoneal en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. Esta turbidez se debe al aumento de la concentración de triglicéridos en el efluente peritoneal. Aunque el mecanismo no es conocido, este efecto tiende a desaparecer poco tiempo después de la suspensión de lercanidipino. Esta relación debe tenerse en cuenta para evitar situaciones en las que la turbidez del efluente peritoneal pueda ser interpretada erróneamente como peritonitis infecciosa, lo que podría llevar a hospitalizaciones innecesarias y al uso empírico de antibióticos.

Lactosa.
Este medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa total o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.
No existe experiencia clínica con el uso de lercanidipino durante el embarazo. Los estudios en animales no han mostrado efecto teratogénico, aunque sí se ha observado con otras sustancias dihidropiridínicas. No se recomienda el uso de lercanidipino durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.

Periodo de lactancia.
No se sabe con certeza si lercanidipino o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por tanto, no puede descartarse el riesgo para el lactante. No se debe administrar lercanidipino durante la lactancia.

Fertilidad.
No existen datos clínicos sobre el efecto de lercanidipino en la fertilidad. Hay datos disponibles sobre cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides, que podrían afectar la capacidad de fecundación, en pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio. En caso de fracasos repetidos en la fecundación in vitro y en ausencia de otras explicaciones, debe considerarse el uso de bloqueadores de los canales de calcio como posible causa.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El efecto de lercanidipino sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es leve. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la posibilidad de presentar mareo, debilidad, fatiga excesiva y, rara vez, somnolencia.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

Antes de la administración del medicamento, debe tenerse en cuenta que:

el medicamento debe administrarse preferiblemente por la mañana, al menos 15 minutos antes del desayuno;
este medicamento no debe tomarse con zumo de pomelo.

La dosis recomendada es de 10 mg por vía oral una vez al día, administrado al menos 15 minutos antes de las comidas. Dependiendo de la respuesta individual del paciente al tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 20 mg.

La selección de la dosis debe ser progresiva, ya que el efecto antihipertensivo máximo se desarrolla durante las 2 semanas de tratamiento.

A los pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con monoterapia antihipertensiva, se les puede añadir el medicamento Vanlerk a los regímenes de tratamiento junto con β-bloqueantes (atenolol), diuréticos (hidroclorotiazida) o inhibidores de la ECA (captopril o enalapril).

Dado que la curva «dosis-efecto» alcanza una meseta en el intervalo de dosis de 20–30 mg, es poco probable que la eficacia del medicamento aumente con dosis más altas, mientras que el riesgo de efectos adversos podría incrementarse.

Pacientes de edad avanzada

De acuerdo con los datos de estudios farmacocinéticos y clínicos, lercanidipino puede administrarse a pacientes de edad avanzada sin necesidad de ajuste especial de la dosis, aunque el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

El tratamiento con el medicamento Vanlerk en pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada debe iniciarse bajo supervisión. La dosis recomendada habitual de 10 mg generalmente es bien tolerada por estos subgrupos de pacientes, aunque el aumento de la dosis a 20 mg requiere precaución.

En pacientes con insuficiencia hepática puede producirse un aumento del efecto antihipertensivo del medicamento, lo que requiere ajuste de la dosis.

Está contraindicado el uso de lercanidipino en pacientes con disfunción hepática grave o disfunción renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min), incluyendo pacientes en hemodiálisis.

Niños

No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 18 años; no existen datos sobre su uso en esta población.

Sobredosis.

Durante el período de uso poscomercialización se han notificado algunos casos de sobredosis (de 30–40 mg hasta 800 mg, incluyendo intentos de suicidio).

Síntomas. Por analogía con otros dihidropiridínicos, en caso de sobredosis con lercanidipino cabe esperar una vasodilatación periférica excesiva, hipotensión arterial marcada y taquicardia refleja. Sin embargo, con dosis muy altas puede perderse la selectividad periférica, lo que podría provocar bradicardia y efecto inotrópico negativo. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la sobredosis son hipotensión, mareo, cefalea y palpitaciones.

Tratamiento. En caso de hipotensión arterial grave, deben adoptarse medidas de soporte cardiovascular activo, incluyendo monitorización frecuente de la función cardíaca y respiratoria, colocación del paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, control del volumen circulante y de la diuresis. Debido a la acción farmacológica prolongada de lercanidipino, en caso de sobredosis es necesario mantener la supervisión del sistema cardiovascular de estos pacientes durante al menos 24 horas. Debido al alto grado de unión de lercanidipino a las proteínas plasmáticas, la diálisis puede ser ineficaz. Los pacientes con intoxicación moderada o grave prevista deben mantenerse bajo supervisión en condiciones de terapia intensiva.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas asociadas con el uso de lercanidipino son: edemas periféricos, cefalea, sofocos, taquicardia y palpitaciones.

Del sistema inmunitario: hipersensibilidad.

Del sistema nervioso: cefalea, mareo, somnolencia, síncope.

Del corazón: taquicardia, palpitaciones, angina de pecho.

Del sistema vascular: sofocos, hipotensión.

Del tracto gastrointestinal: dispepsia, náuseas, dolor en la parte superior del abdomen, vómitos, diarrea, hiperplasia gingival¹, turbidez del exudado peritoneal¹.

Del hígado y de las vías biliares: aumento de los niveles séricos de transaminasas¹.

De la piel y tejidos adyacentes: erupción cutánea, prurito, exantema, edema¹.

Del sistema musculoesquelético, tejidos conectivos y huesos: mialgia.

De los riñones y las vías urinarias: poliuria, polaquiuria.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: edemas periféricos, astenia, fatiga excesiva, dolor en el pecho.

¹Reacciones adversas notificadas espontáneamente durante el uso poscomercialización en países del mundo.

El lercanidipino no tiene efectos negativos sobre los niveles de glucosa en sangre ni sobre los niveles de lípidos en suero. El uso de ciertos dihidropiridínicos puede ocasionalmente provocar dolor precordial o angina de pecho; en casos excepcionales, en pacientes con angina de pecho puede aumentar la frecuencia, duración o gravedad de los episodios, pudiéndose observar casos aislados de infarto de miocardio. Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento por las autoridades reguladoras es un procedimiento importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster; 3 blísteres en caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

04073, Ucrania, Kiev, calle Kopilivska, 38.

Sitio web: www.vitamin.com.ua

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