Tazpen

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TAZPEN (Tazpen)

Composición:

Principios activos: piperacilina sódica, tazobactam sódico;

1 frasco contiene piperacilina sódica equivalente a piperacilina 2 g o 4 g y tazobactam sódico equivalente a tazobactam 250 mg (0,25 g) o 500 mg (0,5 g).

Forma farmacéutica.

Polvo para solución inyectable y para infusión.

Propiedades físico-químicas principales: polvo liofilizado de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antibacterianos para uso sistémico. Antibióticos beta-lactámicos, penicilinas. Piperacilina e inhibidor enzimático.

Código ATC J01C R05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La piperacilina es una penicilina semisintética de amplio espectro que presenta actividad frente a bacterias aeróbicas y anaeróbicas grampositivas y gramnegativas, y que inhibe la actividad bacteriana mediante la inhibición de la formación de la pared celular y de la síntesis de la membrana celular. El tazobactam, derivado sulfónico del ácido triazolilmetilpenicilánico, es un inhibidor de muchas betalactamasas, incluyendo enzimas plasmídicos y cromosómicos que frecuentemente causan resistencia frente a penicilinas y cefalosporinas, incluyendo cefalosporinas de tercera generación. El tazobactam posee únicamente una actividad antibacteriana mínima. La presencia de tazobactam en el medicamento combinado Tazpen refuerza y amplía el espectro antimicrobiano de la piperacilina, incluyendo bacterias productoras de betalactamasas que normalmente son resistentes a ella y a otros antibióticos betalactámicos. Por lo tanto, Tazpen combina las propiedades de un antibiótico de amplio espectro con las de un inhibidor de betalactamasas. Tazpen es activo frente a los siguientes microorganismos:

sensibles (bacterias grampositivas aeróbicas) – Brevibacterium spp., Corynebacterium xerosis, Corynebacterium spp., Enterococcus durans, Enterococcus faecalis, Enterococcus spp., Gemella haemolysans, Gemella morbillorum, Lactococcus lactis cremoris, Listeria monocytogenes, Propionibacterium granulosum, Propionibacterium spp., Staphylococcus aureus sensible a la meticilina, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus spp. (coagulasa negativas), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus grupo A β-no hemolítico, Streptococcus grupo D β-hemolítico, Streptococcus constellatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus intermedius, Streptococcus milleri, Streptococcus milleri-group, Streptococcus mitis, Streptococcus morbillorum, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus viridans group, Streptococcus spp.;

sensibles (bacterias gramnegativas aeróbicas) – Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Aeromonas sobria, Alcaligenes spp., Branhamella catarrhalis, Burkholderia cepacia, Citrobacter diversus, Citrobacter farmeri, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Citrobacter spp., Eikenella corrodens, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp., Escherichia coli, Escherichia hermannii, Escherichia vulneris, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus spp., Klebsiella ornithinolytica, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus indole positivo, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Providencia stuartii, Providencia species, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas spp., Salmonella arizonae, Salmonella species, Serratia liquefaciens, Serratia marcescens, Serratia odorifera, Serratia spp., Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei;

sensibles (bacterias grampositivas anaeróbicas) – Bifidobacterium spp., Clostridium bifermentans, Clostridium butyricum, Clostridium cadaveris, Clostridium clostridiforme, Clostridium difficile, Clostridium hastiforme, Clostridium limosum, Clostridium perfringens, Clostridium ramosum, Clostridium tertium, Clostridium spp., Eubacterium aerofaciens, Eubacterium lentum, Eubacterium spp., Peptococcus asaccharolyticus, Peptococcus spp., Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus prevotii, Peptostreptococcus species;

sensibles (bacterias gramnegativas anaeróbicas) – Bacteroides caccae, Bacteroides capillosus, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides fragilis group, Bacteroides ovatus, Bacteroides putredinis, Bacteroides stercoris, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Bacteroides spp., Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas species, Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Prevotella oralis, Prevotella spp.;

sensibilidad intermedia (bacterias grampositivas aeróbicas) – Enterococcus avium, Enterococcus faecium, Propionibacterium acnes;

sensibilidad intermedia (bacterias gramnegativas aeróbicas) – Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter spp., Enterobacter aerogenes, Pseudomonas stutzeri, Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas stutzeri;

resistentes (bacterias grampositivas aeróbicas) – Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus coagulasa negativo (resistente a la meticilina);

resistentes (bacterias gramnegativas aeróbicas) – Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Tabla 1

Concentraciones inhibitorias mínimas (CIM)

Microorganismos	Sensible	Sensibilidad intermedia	Resistente
Enterobacteriaceae	< 16 mg/l	32–64 mg/l	> 128 mg/l
Pseudomonas spp.	< 64 mg/l	-	> 128 mg/l
Staphylococcus spp.	< 8 mg/l	-	> 16 mg/l
* Streptococcus spp.	< 1 mg/l	-	> 2 mg/l
Anaerobes	< 32 mg/l	64 mg/l	> 128 mg/l

* El nivel de resistencia adquirida puede variar en diferentes zonas geográficas y en distintos periodos de tiempo para cada especie.

Farmacocinética.

Absorción. Los valores medios de concentración de piperacilina y tazobactam en plasma en estado de equilibrio se muestran en las tablas 2-3. Las concentraciones máximas de piperacilina y tazobactam en plasma se alcanzan inmediatamente después de finalizar la administración intravenosa. La concentr游戏副本

Dosis de piperacilina/tazobactam	5 min*	0,5 horas	1 hora	2 horas	3 horas	4 horas
4,5 g	364	165	92	37	16	7

Nivel de concentración de tazobactam en plasma sanguíneo (mcg/ml)

Dosis de piperacilina/tazobactam	5 min*	0,5 horas	1 hora	2 horas	3 horas	4 horas
4,5 g	34,3	17,9	10,8	4,8	2,0	0,9

*Finalización de la administración en 5 minutos.

Los niveles de concentración en plasma sanguíneo en adultos tras la administración intravenosa de piperacilina y tazobactam durante 30 minutos se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3

Niveles de concentración de piperacilina en plasma sanguíneo (mcg/ml)

Dosis de piperacilina/tazobactam	30 min*	1 hora	1,5 horas	2 horas	3 horas	4 horas
4,5 g	298	141	87	47	16	7

Nivel de concentración de tazobactam en plasma sanguíneo (mcg/ml)

Dosis de piperacilina/tazobactam	30 min*	1 hora	1,5 horas	2 horas	3 horas	4 horas
4,5 g	33,8	17,3	11,7	6,8	2,8	1,3

* Finalización de la administración de 30 minutos.

Distribución. La unión a proteínas tanto de la piperacilina como del tazobactam es aproximadamente del 30 %; la presencia de tazobactam no influye en la unión de la piperacilina, ni la presencia de piperacilina en la unión del tazobactam. La piperacilina/tazobactam se distribuye ampliamente en los tejidos y líquidos corporales, incluyendo la mucosa intestinal, la mucosa de la vesícula biliar, los pulmones, la bilis, los órganos reproductores femeninos (útero, ovarios y trompas de Falopio) y los huesos. Las concentraciones tisulares medias oscilan entre el 50 y el 100 % de la concentración en plasma sanguíneo. No existen datos sobre su penetración a través de la barrera hematoencefálica.

Biodegradación. Como resultado del metabolismo, la piperacilina se transforma en un derivado desetilado de baja actividad; el tazobactam se transforma en un metabolito inactivo.

Excreción. La piperacilina y el tazobactam se eliminan por los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular. La piperacilina se excreta rápidamente sin cambios, detectándose en la orina el 68 % de la dosis administrada. El tazobactam y sus metabolitos se eliminan rápidamente mediante excreción renal, detectándose el 80 % de la dosis administrada sin cambios y el resto en forma de metabolitos. Posteriormente, la excreción biliar adicional de piperacilina, tazobactam y desetilpiperacilina es insignificante.

Tras la administración de dosis únicas y repetidas del medicamento Tazpen en voluntarios sanos, el período de semivida de eliminación de la piperacilina y el tazobactam en plasma osciló entre 0,7 y 1,2 horas y no dependió de la dosis ni de la duración de la infusión. Cuando disminuye el aclaramiento de creatinina, el período de semivida de eliminación de la piperacilina y el tazobactam se prolonga.

Alteración de la función renal. Cuando disminuye el aclaramiento de creatinina, aumentan los períodos de semivida de eliminación de la piperacilina y el tazobactam. Si el aclaramiento de creatinina disminuye por debajo de 20 ml/min, los períodos de semivida de la piperacilina y el tazobactam aumentan en 2 y 4 veces, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. Durante la hemodiálisis, se elimina entre el 30 y el 50 % de la dosis administrada de piperacilina y el 5 % del tazobactam en forma de metabolito. Durante la diálisis peritoneal, se elimina aproximadamente el 6 % de la piperacilina y el 21 % del tazobactam, siendo el 18 % del tazobactam excretado en forma de su metabolito.

Alteración de la función hepática. Aunque en pacientes con alteración de la función hepática aumentan los períodos de semivida de eliminación de la piperacilina y el tazobactam, no es necesario ajustar la dosis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones causadas por bacterias aeróbicas y anaeróbicas grampositivas y gramnegativas sensibles a la piperacilina o a la combinación piperacilina/tazobactam.

En adultos y pacientes de edad avanzada:

• infecciones del tracto respiratorio inferior (incluyendo neumonía nosocomial);
• infecciones urinarias complicadas (incluyendo pielonefritis);
• infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos (abscesos, úlceras tróficas infectadas);
• infecciones intraabdominales complicadas;
• bacteriemia;
• en combinación con aminoglucósidos, se utiliza en el tratamiento de pacientes con fiebre asociada a neutropenia.

En niños de 2 a 12 años de edad:

• en combinación con aminoglucósidos, se utiliza en el tratamiento de pacientes con fiebre asociada a neutropenia;
• infecciones intraabdominales, incluyendo formas complicadas de apendicitis aguda con peritonitis difusa extendida; con infiltrado apendicular asociado a abscesos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad individual aumentada a los principios activos o a cualquier otro antibiótico de la familia de las penicilinas. Reacción alérgica grave previa a otro antibiótico betalactámico (por ejemplo, cefalosporina, monobactam o carbapenem).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Aminoglucósidos.

La piperacilina, incluso cuando se administra conjuntamente con tazobactam, no mostró un efecto significativo sobre la farmacocinética de la tobramicina, tanto en pacientes con función renal conservada como en pacientes con disfunción renal leve o moderada. Asimismo, la farmacocinética de la piperacilina, el tazobactam y sus metabolitos no se vio significativamente alterada por la administración concomitante de tobramicina.

En pacientes con insuficiencia renal aguda, se observó inactivación de la tobramicina y la gentamicina tras la administración de piperacilina.

Debido a la inactivación in vitro de los aminoglucósidos en solución con piperacilina, se recomienda que Tazpen y los aminoglucósidos se administren por separado. Los productos de piperacilina y los aminoglucósidos deben reconstituirse, diluirse e inyectarse por separado cuando se administren terapia combinada con aminoglucósidos. Solo se debe utilizar un catéter en Y para la administración. Cuando se cumplan todas las condiciones descritas anteriormente, Tazpen puede administrarse mediante un catéter en Y únicamente con los aminoglucósidos indicados en la tabla 4.

Tabla 4

Aminoglucósido	Dosis (mg/ml)	Volumen necesario de la solución	Concentración de la solución para administración intravenosa (mg/ml)	Solución compatible
Amikacina*	250	143–33 ml	1,75–7,5	Solución 0,9 % de cloruro de sodio o Solución 5 % de glucosa
Gentamicina*	40	57–12 ml	0,7–3,32	Solución 0,9 % de cloruro de sodio o Solución 5 % de glucosa

*La duración de la administración véase en las instrucciones de uso médico del medicamento.

La dosis de aminoglucósido depende del peso corporal, la gravedad de la infección (grave o amenazante para la vida) y la función renal (aclaramiento de creatinina).

Al administrar conjuntamente por vía intravenosa, el personal médico debe cumplir con ciertos requisitos, a saber:

• mantener condiciones asépticas y utilizar el sistema de administración intravenosa durante 24 horas;
• rotular el recipiente con el nombre del paciente, la hora y la fecha de administración;
• comprobar periódicamente el estado de la solución: transparencia, color y presencia de partículas extrañas visibles a simple vista.

No se ha establecido la compatibilidad de Tazocen con otros aminoglucósidos.

Tazocen es incompatible con tobramicina para infusión simultánea a través de un catéter en Y.

Probenecida.

Como ocurre con otros antibióticos penicilínicos, la administración concomitante de probenecida y Tazocen prolonga el período de semivida y reduce el aclaramiento renal tanto de piperacilina (en un 21 %) como de tazobactam (en un 71 %). Sin embargo, las concentraciones máximas en plasma de ambos fármacos no se modifican.

No se debe administrar probenecida junto con Tazocen, salvo que el beneficio justifique el riesgo.

Vancomicina.

No se han detectado interacciones farmacocinéticas entre piperacilina/tazobactam y vancomicina.

Sin embargo, en estudios limitados se ha observado un mayor número de casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que recibieron piperacilina/tazobactam y vancomicina simultáneamente, en comparación con la monoterapia con vancomicina.

Durante la administración concomitante de piperacilina/tazobactam y vancomicina, es necesario controlar la función renal.

Anticoagulantes.

Durante la administración concomitante con heparina, anticoagulantes orales y otros fármacos que afectan al sistema de coagulación sanguínea, incluida la función plaquetaria, se deben realizar con mayor frecuencia análisis dinámicos del sistema de coagulación.

Relajantes musculares no depolarizantes.

La administración conjunta de piperacilina y vecuronio prolongó el bloqueo neuromuscular inducido por vecuronio. Debido a sus mecanismos de acción similares, es probable que el bloqueo neuromuscular causado por cualquier relajante muscular depolarizante pueda prolongarse en presencia de piperacilina. Se debe tener en cuenta la posibilidad de administrar conjuntamente cualquier relajante muscular no depolarizante con piperacilina. Es necesario controlar las reacciones adversas relacionadas con el bloqueo neuromuscular.

Metotrexato.

La piperacilina puede retrasar la eliminación del metotrexato; por lo tanto, para prevenir efectos tóxicos, es necesario vigilar los niveles séricos de metotrexato en los pacientes.

Efecto sobre los parámetros de laboratorio.

Como ocurre con otros antibióticos penicilínicos, se han notificado resultados falsos positivos en la determinación de patógenos del género Aspergillus en pacientes que recibieron inyecciones de la combinación piperacilina/tazobactam. Los resultados positivos de estas pruebas deben interpretarse con precaución y confirmarse mediante otros métodos diagnósticos.

Durante el tratamiento con Tazocen, es posible obtener un resultado falso positivo en la prueba de glucosa en orina cuando se utiliza un método basado en la reducción de iones de cobre. Por ello, se recomienda realizar la prueba basada en la oxidación enzimática de la glucosa.

Compatibilidad farmacéutica con otros medicamentos.

Tazocen no debe mezclarse en la misma jeringa o suero con otros medicamentos, excepto con los disolventes indicados anteriormente, ya que no existen datos sobre su compatibilidad.

Características de aplicación.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Tazpen, es necesario estudiar detalladamente el historial del paciente respecto a reacciones de hipersensibilidad a penicilinas y cefalosporinas, así como a otros alérgenos.

Durante la administración de medicamentos del grupo de las penicilinas se han notificado reacciones graves y, rara vez, reacciones de hipersensibilidad fatales (anafilaxia) en pacientes que recibían tratamiento con penicilinas. Las reacciones alérgicas graves pueden requerir la suspensión del antibiótico, la administración de adrenalina y otras medidas de emergencia.

La colitis pseudomembranosa inducida por antibióticos puede manifestarse como diarrea grave y persistente, que puede poner en peligro la vida del paciente. La colitis pseudomembranosa puede comenzar durante o después del tratamiento antibacteriano. En tales casos, se debe interrumpir la administración del medicamento.

Durante el tratamiento con Tazpen puede desarrollarse resistencia de microorganismos, lo que puede provocar una súperinfección.

En algunos pacientes que han recibido antibióticos beta-lactámicos, han aparecido hemorragias.

A veces, estas reacciones se acompañan de alteraciones en los parámetros de laboratorio de la coagulación sanguínea, tales como tiempo de coagulación, agregación plaquetaria y tiempo de protrombina; con mayor frecuencia ocurren en pacientes con insuficiencia renal. Si aparecen signos de hemorragia, se debe suspender el tratamiento antibiótico y administrar el tratamiento adecuado.

Durante el tratamiento con el medicamento Tazpen, puede obtenerse un resultado falso positivo en la prueba de glucosa en orina cuando se utiliza un método basado en la reducción de iones de cobre. Por lo tanto, se recomienda realizar la prueba basada en la oxidación enzimática de la glucosa.

El contenido de sodio en el frasco del medicamento Tazpen, 4 g/0,5 g, es de 217 mg (9,44 mmol), lo que puede aumentar el contenido total de sodio en el organismo del paciente. En pacientes con depósitos bajos de potasio o en aquellos que toman simultáneamente medicamentos capaces de reducir el nivel de potasio, puede desarrollarse hipopotasemia; en tales pacientes se debe controlar periódicamente el nivel de electrolitos en sangre.

Durante un tratamiento prolongado, puede desarrollarse leucopenia y neutropenia, por lo que se debe determinar periódicamente el estado hematológico del paciente.

En infecciones graves, se puede iniciar un tratamiento empírico con el medicamento Tazpen antes de conocer los resultados del cultivo para sensibilidad a antibióticos.

Insuficiencia renal

Debido a la posible nefrotoxicidad, el tazobactam debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función renal, así como a pacientes sometidos a hemodiálisis. Las dosis intravenosas y los intervalos entre las administraciones deben ajustarse según el grado de alteración de la función renal.

En un análisis secundario utilizando datos de un gran estudio aleatorizado multicéntrico sobre la tasa de filtración glomerular tras la administración de antibióticos comúnmente utilizados para tratar a pacientes críticamente enfermos, el uso de la combinación piperacilina/tazobactam se asoció con una tasa de filtración glomerular más baja en comparación con otros antibióticos. Según los resultados de este análisis secundario, se determinó que el uso de la combinación piperacilina/tazobactam es causa de un retraso en la recuperación de la función renal en estos pacientes.

Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH)

Se han notificado casos de LHH en pacientes que recibieron piperacilina/tazobactam (piperacillin/tazobactam) o piperacilina, frecuentemente tras un tratamiento que duró más de 10 días. La LHH es un síndrome potencialmente mortal de activación inmune patológica, caracterizado por signos y síntomas clínicos de inflamación sistémica excesiva (por ejemplo, fiebre, hepatomegalia y esplenomegalia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, niveles elevados de ferritina en suero, citopenia y hemofagocitosis). Los pacientes que presenten signos tempranos de activación inmune patológica deben ser evaluados inmediatamente. Si se confirma el diagnóstico de LHH, se debe suspender el tratamiento con piperacilina/tazobactam (piperacillin/tazobactam) o piperacilina.

Embarazo o lactancia.

Embarazo. Actualmente no existen estudios adecuados y bien controlados sobre la combinación piperacilina/tazobactam, ni sobre la piperacilina o el tazobactam por separado, realizados en mujeres embarazadas. Tazpen atraviesa la placenta. El medicamento puede utilizarse únicamente si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Período de lactancia. La piperacilina se excreta en pequeñas concentraciones en la leche materna; no se ha estudiado la concentración de tazobactam en la leche materna. Por lo tanto, el medicamento puede administrarse durante la lactancia únicamente si el beneficio esperado supera el riesgo potencial para la madre y el lactante.

Fertilidad. En estudios de función reproductiva en ratas, tras la administración intraperitoneal de tazobactam o de la combinación piperacilina/tazobactam, no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad ni el apareamiento.

Capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

No hay datos disponibles.

Durante el tratamiento, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo y convulsiones, que pueden afectar la velocidad de las reacciones psicomotoras.

Vía de administración y dosis.

Tazpen debe administrarse por vía intravenosa en infusión continua durante aproximadamente 20–30 minutos, o por vía intravenosa en bolo lento durante al menos 3–5 minutos.

En pacientes con neutropenia, la fiebre suele ser un indicio de infección. En este caso, puede iniciarse un tratamiento empírico con Tazpen antes de conocer los resultados de los cultivos para sensibilidad a antibióticos.

Adultos y niños a partir de 12 años con función renal normal.

La dosis diaria recomendada es de 12 g de piperacilina/1,5 g de tazobactam, es decir, 4 g/500 mg del medicamento Tazpen cada 8 horas (3 veces al día). La dosis diaria total de Tazpen depende de la gravedad y extensión de la infección y puede variar entre 2 g/250 mg (2 g de piperacilina/250 mg de tazobactam) y 4 g/500 mg (4 g de piperacilina/500 mg de tazobactam) cada 6–8 horas (3–4 veces al día).

En pacientes con fiebre asociada a neutropenia, la dosis recomendada es de 4 g/500 mg del medicamento Tazpen (4 g de piperacilina/500 mg de tazobactam) cada 6 horas (4 veces al día), en combinación con aminoglucósidos.

Pacientes de edad avanzada con función renal normal: puede administrarse la misma dosis diaria recomendada que en adultos (excepto en casos de alteración de la función hepática).

Pacientes (adultos, pacientes de edad avanzada y niños a partir de 12 años) con insuficiencia renal.

Al prescribir el medicamento a pacientes con insuficiencia renal o sometidos a hemodiálisis, es necesario ajustar la dosis y el intervalo entre dosis según el grado de insuficiencia renal.

Para pacientes con insuficiencia renal se recomiendan las dosis indicadas en la tabla 5.

Tabla 5

Depuración de la creatinina (ml/min)	Dosis recomendada del medicamento Tazpen
20– 80	4,5 g cada 8 horas
< 20	4,5 g cada 12 horas

Para pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis diaria máxima es de 8 g/1 g de piperacilina/tazobactam. Dado que durante la hemodiálisis se elimina entre el 30 % y el 50 % de la piperacilina en 4 horas, es necesario administrar una dosis adicional de 2 g/250 mg de piperacilina/tazobactam tras cada sesión de diálisis. Las dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática pueden ajustarse según la concentración del fármaco Tazpen en suero sanguíneo.

Niños de 2 a 12 años con función renal normal.

Tazpen está indicado únicamente en casos de neutropenia o de apendicitis aguda complicada.

En neutropenia. En pacientes con fiebre asociada a neutropenia, en combinación con aminoglucósidos: la dosis para niños con función renal normal y peso corporal inferior a 50 kg debe ser de 90 mg (80 mg de piperacilina/10 mg de tazobactam)/kg de peso corporal cada 6 horas, en combinación con la dosis adecuada de aminoglucósido, sin exceder 4,5 g (4 g de piperacilina/500 mg de tazobactam) cada 6 horas (4 veces al día).

Para niños con peso corporal superior a 50 kg, se debe administrar la dosis recomendada para adultos, en combinación con la dosis adecuada de aminoglucósido.

En apendicitis aguda complicada.

Para niños con peso corporal inferior a 40 kg y función renal normal, la dosis recomendada es de 112,5 mg del fármaco Tazpen (100 mg de piperacilina/12,5 mg de tazobactam)/kg de peso corporal cada 8 horas, sin exceder 4,5 g (4 g de piperacilina/500 mg de tazobactam) cada 8 horas (3 veces al día).

Para niños con peso corporal superior a 40 kg y función renal normal, se debe administrar la dosis recomendada para adultos.

Niños de 2 a 12 años con insuficiencia renal.

Al administrar el fármaco a pacientes con insuficiencia renal, es necesario ajustar la dosis y el intervalo entre dosis según el grado de insuficiencia renal.

Para pacientes con insuficiencia renal, se recomiendan las dosis indicadas en la tabla 6.

Tabla 6

Depuración de la creatinina (ml/min)	Dosis recomendada de piperacilina/tazobactam	Frecuencia de administración	Dosis máxima diaria
≥ 40	Ajuste de dosis no necesario
20–39	90 mg (80 mg piperacilina/10 mg tazobactam) por kg de peso corporal	Cada 8 horas	Dosis total no superior a 12 g /1,5 g al día
<20	90 mg (80 mg piperacilina/10 mg tazobactam) por kg de peso corporal	Cada 12 horas	Dosis total no superior a 8 g /1 g al día

Dosis recomendada para niños sometidos a hemodiálisis con un peso corporal < 50 kg: 45 mg (40 mg de piperacilina/5 mg de tazobactam)/kg de peso corporal por día, administrados cada 8 horas. Las modificaciones de dosis mencionadas anteriormente son solo aproximadas. Es necesario realizar un monitoreo cuidadoso de cada paciente para detectar signos de toxicidad del medicamento. La dosis y la frecuencia de administración del fármaco deben ajustarse adecuadamente.

Pacientes con insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste individual de la dosis del medicamento Tazpen en pacientes con insuficiencia hepática.

Duración del tratamiento. El tratamiento con el medicamento debe continuarse al menos durante 48 horas después de la desaparición de los signos y síntomas clínicos de la infección en pacientes con fiebre asociada a neutropenia. Para otras patologías, la duración del tratamiento dependerá de la gravedad del proceso infeccioso, así como de la evolución de los parámetros clínicos y bacteriológicos.

En el caso de apendicitis aguda complicada, se recomienda tratar a niños de 2 a 12 años durante un mínimo de 5 días y un máximo de 14 días.

Recomendaciones sobre la mezcla y dilución

Solo para administración intravenosa.

Para la administración intravenosa en bolo, el contenido del frasco que contiene 2 g/250 mg o 4 g/500 mg del medicamento debe diluirse respectivamente en 10 ml o 20 ml de una de las siguientes soluciones (utilizando aguja y jeringa estériles, método no destructivo). Para la preparación de la solución para administración intravenosa, como disolvente se puede utilizar solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución de glucosa al 5 % o agua estéril para inyección. El medicamento y el disolvente deben agitarse hasta lograr una disolución completa. La sustancia se disuelve completamente sin dejar residuos insolubles; se obtiene una solución transparente incolora o ligeramente amarillenta. La dosis debe administrarse durante 3-5 minutos.

Para la administración intravenosa en perfusión, el contenido del frasco – 2 g/250 mg o 4 g/500 mg del medicamento – debe diluirse respectivamente en 10 ml o 20 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 %; posteriormente, la solución obtenida puede diluirse hasta el volumen deseado (por ejemplo, de 50 ml a 150 ml) con uno de los disolventes compatibles para administración intravenosa.

Tabla 7

Dosificación/frasco (piperacilina/ tazobactam)	Volumen necesario del disolvente	Volumen necesario de cloruro de sodio 0,9 % para administración intravenosa durante 30 minutos	Tazpen, concentración obtenida
2 g/250 mg	10 ml	100 ml	23 mg/ml
		150 ml	15 mg/ml
4 g/500 mg	20 ml	100 ml	45 mg/ml
		150 ml	30 mg/ml

El medicamento con el disolvente se agita hasta una completa disolución. La sustancia se disuelve completamente, sin dejar ningún residuo insoluble; se obtiene una solución transparente incolora o ligeramente amarillenta. La dosis debe administrarse dentro de los 30 minutos.

La preparación de la solución debe realizarse en condiciones estériles.

Niños.

Se utiliza en niños a partir de 2 años de edad.

Sobredosis.

La mayoría de los síntomas adversos observados tras una sobredosis (incluyendo náuseas, vómitos y diarrea) también se han descrito tras la administración de dosis habituales. En los pacientes puede aparecer una excitabilidad neuromuscular aumentada o convulsiones tras la administración de dosis superiores a las recomendadas (especialmente en caso de insuficiencia renal). El tratamiento será de soporte y sintomático, en función del cuadro clínico.

Las concentraciones excesivas de piperacilina o de tazobactam en suero pueden reducirse mediante hemodiálisis. Tras una dosis única de piperacilina/tazobactam de 3,375 g, el porcentaje de eliminación mediante hemodiálisis fue aproximadamente del 31 % para la piperacilina y del 39 % para el tazobactam, respectivamente.

Reacciones adversas.

En la mayoría de los casos, las reacciones adversas observadas con el uso del medicamento Tazpen no fueron graves (diarrea, vómitos, náuseas, erupción cutánea) y fueron bien toleradas por los pacientes, sin necesidad de interrumpir el tratamiento. La frecuencia de aparición de estos efectos adversos es (≥ 1/100 – < 1/10).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. Se utiliza la siguiente clasificación de frecuencia de eventos adversos: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100); raras (≥ 1/10 000 – < 1/1000); muy raras (< 1/10 000).

Tabla 8

Clases de sistemas orgánicos	Efectos adversos y frecuencia de su aparición
Enfermedades infecciosas y parasitarias	Frecuentes: infección fúngica (Candidal infection). Raros: colitis pseudomembranosa.
Sistema hematopoyético y linfático	Frecuentes: trombocitopenia, anemia. Infrecuentes: leucopenia. Raros: anemia, hemorragias (incluyendo púrpura, epistaxis, aumento del tiempo de hemorragia), agranulocitosis. Muy raros: pancitopenia, neutropenia, anemia hemolítica, trombocitosis, eosinofilia.
Del sistema inmunitario	Muy raros: reacciones anafilactoides o anafilácticas (incluyendo shock), reacciones de hipersensibilidad.
Del metabolismo y nutrición	Infrecuentes: hipokalemia.
Del sistema psíquico	Frecuentes: insomnio.
Del sistema nervioso	Frecuentes: cefalea. Raros: debilidad. Muy raros: alucinaciones.
Del sistema vascular	Infrecuentes: hipotensión, flebitis, tromboflebitis, sensación de calor, mareo, enrojecimiento de la piel. Raros: taquicardia, arritmia.
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino	Raros: epistaxis, disnea. Muy raros: neumonía eosinofílica.
Órganos ORL	Raros: rinitis.
Alteraciones gastrointestinales	Muy frecuentes: diarrea. Frecuentes: dolor abdominal, vómitos, estreñimiento, náuseas, dispepsia. Raros: estomatitis, sequedad de boca.
Del sistema hepatobiliar	Muy raros: hepatitis, ictericia.
De la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes: erupción cutánea, prurito. Infrecuentes: eritema multiforme, urticaria, erupción maculopapular. Raros: necrólisis epidérmica tóxica. Muy raros: síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, reacción con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), dermatitis ampollosa, púrpura.
Del sistema muscular y del tejido conjuntivo	Infrecuentes: artralgia, mialgia. Raros: debilidad muscular.
De la función renal y de las vías urinarias	Muy raros: insuficiencia renal, nefritis tubulointersticial.
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Frecuentes: fiebre, reacciones en el sitio de administración. Infrecuentes: escalofríos. Raros: convulsiones.
Efecto sobre los parámetros de laboratorio	Frecuentes: aumento de la actividad de ALT, AST, fosfatasa alcalina; aumento del nivel de urea en sangre; aumento del nivel de creatinina sérica; disminución de los niveles de proteína total, albúmina; prueba de Coombs positiva; aumento del tiempo de tromboplastina parcial activada. Infrecuentes: disminución del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de bilirrubina en suero, aumento del tiempo de protrombina. Muy raros: aumento del tiempo de coagulación sanguínea, aumento de la actividad de la histona acetiltransferasa (HAT).

Al administrarse en dosis altas, puede desarrollarse hipernatremia, temblor, encefalopatía (especialmente en pacientes con insuficiencia renal).

En pacientes con fibrosis quística, el tratamiento con piperacilina aumentó la probabilidad de aparición de fiebre y erupciones cutáneas.

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio y otros exámenes diagnósticos.

La administración del medicamento Tazpen puede provocar una reacción falsa positiva para glucosa en orina cuando se utiliza la reacción con sales de cobre, fenómeno también observado con otras penicilinas. Se recomienda utilizar métodos de determinación de glucosa basados en la oxidación enzimática de la glucosa. Varios métodos químicos para la medición de proteínas en orina pueden producir resultados falsos positivos. No se observa efecto del medicamento sobre la medición de proteínas en orina mediante tiras reactivas diagnósticas.

La prueba directa de Coombs puede dar resultados falsos positivos.

Se han notificado reacciones cruzadas con polisacáridos y polifuranosas que no son componentes de la pared celular de Aspergillus, al utilizar el sistema de prueba Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Los resultados positivos en las pruebas mencionadas anteriormente en pacientes tratados con Tazpen deben confirmarse mediante otros métodos diagnósticos.

Duración del efecto. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar seco, protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar fuera del alcance de los niños.

La solución recién preparada para administración intravenosa es apta para su uso durante 24 horas si se almacena a una temperatura no superior a 25 °C, o durante 48 horas si se almacena a una temperatura de 2–8 °C.

Incompatibilidad.

Tazpen no debe mezclarse en la misma jeringa o perfusión con otros medicamentos, excepto con los diluyentes indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis», ya que no existen datos sobre compatibilidad.

Cuando se administre Tazpen junto con otros antibióticos, los medicamentos deben administrarse por separado.

Debido a la inestabilidad química del medicamento, Tazpen no debe utilizarse junto con soluciones que contengan bicarbonato de sodio.

No se debe añadir Tazpen a productos sanguíneos ni a hidrolizados de albúmina.

Envase.

2 g/0,25 g o 4 g/0,5 g por frasco de vidrio, cerrado con tapón de goma y tapa de aluminio de sujeción.

1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Astral SteriTech Private Limited

Astral SteriTech Private Limited

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

911, G.I.D.C., Makarpura, Vadodara, Gujarat, 390 010, India

911, Gidc, Makarpura, Vadodara, Gujarat 390 010, India (IND)

Titular del registro.

M. Biotech Ltd.

M.Biotech Ltd.

Dirección del titular del registro.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Reino Unido

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom