Sembricx
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SEMPLIX (SCEMBLIX)
Composición:
Principio activo: asciminib (asciminib);
1 tableta contiene 20 mg o 40 mg de asciminib (en forma de clorhidrato de asciminib);
Sustancias auxiliares: monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro, lecitina, goma xantana, óxido de hierro rojo (E172);
Tabletas de 20 mg: óxido de hierro amarillo (E172);
Tabletas de 40 mg: óxido de hierro negro (E172).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físico-químicas principales:
- Tabletas de 20 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color amarillo pálido, con bordes biselados, de aproximadamente 6 mm de diámetro, con el logotipo de la compañía grabado en un lado y «20» en el otro;
- Tabletas de 40 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color violeta y blanco, con bordes biselados, de aproximadamente 8 mm de diámetro, con el logotipo de la compañía grabado en un lado y «40» en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos, inhibidores de proteína quinasa, inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL. Asciminib. Código ATC L01E A06.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
Mecanismo de acción
Asciminib es un potente inhibidor de la tirosina quinasa ABL/BCR::ABL1. Inhibe la actividad de la quinasa ABL1 de la proteína de fusión BCR::ABL1, dirigiéndose específicamente al bolsillo mireistoilo de ABL.
Efectos farmacodinámicos
In vitro, asciminib inhibe la actividad de la tirosina quinasa ABL1 con valores medios de IC50 inferiores a 3 nmol. En células cancerosas de pacientes, asciminib inhibió específicamente la proliferación celular que contenía BCR::ABL1 con valores de IC50 entre 1 y 25 nmol. En células diseñadas para expresar los tipos mutante y salvaje T315I en el gen BCR::ABL1, asciminib inhibió el crecimiento celular con valores medios de IC50 de 0,61 ± 0,21 y 7,64 ± 3,22 nmol, respectivamente.
En modelos de xenoinjerto de leucemia mieloide crónica en ratones, asciminib inhibió de forma dependiente de la dosis el crecimiento tumoral, tanto del tipo mutante como del tipo salvaje T315I en el gen BCR::ABL1, con regresión tumoral observada a dosis superiores a 7,5 mg/kg o 30 mg/kg dos veces al día.
Electrofisiología cardíaca
El tratamiento con asciminib se asocia con un alargamiento del intervalo QT relacionado con la exposición.
La correlación entre la concentración de asciminib y el cambio medio calculado del intervalo QT corregido respecto al valor basal, corregido mediante la fórmula de Fridericia (ΔQTcF), se estudió en 239 pacientes con leucemia mieloide crónica positiva para el cromosoma Filadelfia o leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva para el cromosoma Filadelfia, que recibieron asciminib en dosis de 10 a 280 mg dos veces al día y de 80 a 200 mg una vez al día. El valor medio calculado de ΔQTcF fue de 3,35 ms (límite superior del IC 90 % [intervalo de confianza]: 4,43 ms) con la dosis de asciminib de 40 mg dos veces al día (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Eficacia y seguridad clínicas
Leucemia mieloide crónica positiva para el cromosoma Filadelfia en fase crónica
La eficacia clínica y la seguridad del uso de asciminib en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide positiva para el cromosoma Filadelfia en fase crónica, que habían experimentado fracaso terapéutico o intolerancia a dos o más inhibidores de tirosina quinasa (ITK), se evaluaron en un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado activamente y abierto de Fase III (ASCEMBL). La resistencia al último ITK se definió como ausencia de respuesta hematológica o citogenética a los 3 meses de tratamiento; BCR::ABL1 (según la Escala Internacional — EI) > 10 % a los 6 meses o posteriormente; > 65 % de metafases Ph+ a los 6 meses o > 35 % a los 12 meses o posteriormente; pérdida de respuesta hematológica completa, respuesta citogenética parcial, respuesta citogenética completa (RCc) o respuesta molecular mayor (RMm); RMm en cualquier momento; nuevas mutaciones BCR::ABL1 que potencialmente pudieran causar resistencia al fármaco en estudio o evolución clonal de metafases Ph+ en cualquier momento. La intolerancia al último ITK se definió como toxicidad no hematológica sin respuesta al tratamiento óptimo o como toxicidad hematológica recurrente tras la reducción de la dosis a la dosis recomendada más baja.
En este estudio, un total de 233 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 y estratificados según el estado de respuesta citogenética principal basal para recibir asciminib 40 mg dos veces al día (N = 157) o bosutinib 500 mg una vez al día (N = 76). Se excluyeron del estudio ASCEMBL los pacientes con mutaciones conocidas T315I y/o V299L en cualquier momento antes de la inclusión. Los pacientes continuaron el tratamiento hasta la aparición de toxicidad inaceptable o falta de eficacia terapéutica.
El grupo de pacientes con leucemia mieloide crónica positiva para el cromosoma Filadelfia en fase crónica estaba compuesto por un 51,5 % de mujeres y un 48,5 % de hombres, con una edad media de 52 años (rango de 19 a 83 años). De los 233 pacientes, el 18,9 % tenía más de 65 años y el 2,6 % tenía más de 75 años. El 74,7 % de los pacientes eran de raza caucásica, el 14,2 % de raza mongoloide y el 4,3 % de raza negra. De estos 233 pacientes, el 80,7 % y el 18 % tenían un estado funcional 0 y 1, respectivamente, según la escala del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG). Los pacientes previamente tratados con 2, 3, 4 y 5 o más líneas de ITK representaron el 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % y 6 %, respectivamente.
La mediana de duración del tratamiento aleatorizado fue de 103 semanas (rango de 0,1 a 201 semanas) en los pacientes que recibieron asciminib y de 31 semanas (rango de 1 a 188 semanas) en los que recibieron bosutinib.
Resultados
El criterio principal de valoración del estudio fue la frecuencia de RMm a las 24 semanas, y el criterio secundario clave fue la frecuencia de RMm a las 96 semanas. La RMm se definió como un índice BCR::ABL1 ≤ 0,1 % según la EI. Otros criterios de valoración secundarios incluyeron la frecuencia de RCc a las 24 y 96 semanas, definida como la ausencia de metafases Ph+ en médula ósea con un mínimo de 20 metafases analizadas.
Los resultados principales del estudio ASCEMBL se resumen en la tabla siguiente.
Indicadores de eficacia en pacientes que recibieron dos o más inhibidores de tirosina quinasa (ASCEMBL)
| |
Asciminib 40 mg dos veces al día |
Bozutinib 500 mg una vez al día |
Diferencia (IC del 95 %)1 |
Valor p |
| Frecuencia de RMM, % (IC del 95 %) a las 24 semanas |
N = 157 25,48 (18,87; 33,04) |
N = 76 13,16 (6,49; 22,87) |
12,24 (2,19; 22,30) |
0,0292 |
| Frecuencia de RMM, % (IC del 95 %) a las 96 semanas |
37,58 (29,99; 45,65) |
15,79 (8,43; 25,96) |
21,74 (10,53; 32,95) |
0,0012 |
| Frecuencia de RCPg, % (IC del 95 %) a las 24 semanas |
N = 1033 40,78 (31,20; 50,90) |
N = 623 24,19 (14,22; 36,74) |
17,30 (3,62; 30,99) |
No estudiado oficialmente |
| Frecuencia de RCPg, % (IC del 95 %) a las 96 semanas |
39,81 (30,29; 49,92) |
16,13 (8,02; 27,67) |
23,87 (10,3; 37,43) |
No estudiado oficialmente |
| 1 Tras ajustar por el estado de respuesta citogenética mayor en el momento basal. 2 Prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, bilateral, estratificada según el estado de respuesta citogenética mayor en el momento basal. 3 Análisis de RCPg basado en datos de pacientes que no tenían RCPg en el momento basal. |
||||
Los puntos finales primarios y secundarios clave fueron los únicos evaluados oficialmente para determinar la significancia estadística de acuerdo con el protocolo.
En el estudio ASCEMBL, el 12,7 % de los pacientes que recibieron asciminib y el 13,2 % de los pacientes que recibieron bosutinib tenían una o más mutaciones de BCR::ABL1 detectadas al inicio del tratamiento. La MMR a las 24 semanas se observó en el 35,3 % y el 24,8 % de los pacientes que recibieron asciminib con o sin cualquier mutación de BCR::ABL1 al inicio del tratamiento. La MMR a las 24 semanas se observó en el 25 % y el 11,1 % de los pacientes que recibieron bosutinib con o sin cualquier mutación al inicio del tratamiento. La frecuencia de MMR a las 24 semanas en pacientes cuyo tratamiento aleatorizado fue en la tercera, cuarta, quinta o posteriores líneas de TKI fue del 29,3 %, 25 % y 16,1 % en los pacientes que recibieron asciminib, y del 20 %, 13,8 % y 0 % en los pacientes que recibieron bosutinib.
El porcentaje calculado mediante el método de Kaplan-Meier de pacientes que recibieron asciminib y mantuvieron la MMR durante al menos 72 semanas fue del 96,7 % (IC del 95 %: 87,4; 99,2).
Farmacocinética
Absorción
El asciminib se absorbe rápidamente, alcanzándose la mediana de la concentración máxima en plasma (Tmax) entre 2 y 3 horas tras la administración oral, independientemente de la dosis. Los valores medios geométricos (geoCV %) de Cmax y AUCtau en estado de equilibrio son 793 ng/ml (49 %) y 5262 ng*h/ml (48 %), respectivamente, tras la administración de asciminib a una dosis de 40 mg dos veces al día. Los modelos basados en la fisiología predicen que la absorción del asciminib es aproximadamente del 100 %, mientras que la biodisponibilidad es de aproximadamente el 73 %.
La biodisponibilidad del asciminib puede reducirse con la administración concomitante de medicamentos orales que contengan el excipiente hidroxipropil-β-ciclodextrina. La administración concomitante de dosis múltiples de solución oral de itraconazol que contiene hidroxipropil-β-ciclodextrina en una dosis total de 8 g por dosis y una dosis de 40 mg de asciminib redujo el AUCinf del asciminib en un 40,2 % en voluntarios sanos.
Efecto de los alimentos
La ingestión de alimentos reduce la biodisponibilidad del asciminib, siendo mayor el efecto de una comida rica en grasas que el de una comida baja en grasas. El AUC del asciminib se redujo en un 62,3 % con una comida rica en grasas y en un 30 % con una comida baja en grasas, en comparación con la administración en ayunas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Distribución
El volumen de distribución aparente del asciminib en estado de equilibrio es de 111 litros, según el análisis farmacocinético poblacional. El asciminib se distribuye principalmente en el plasma, con una relación media sangre/plasma de 0,58 independientemente de la dosis, según datos in vitro. El asciminib se une a las proteínas plasmáticas humanas en un 97,3 %, independientemente de la dosis.
Biotransformación
El asciminib se metaboliza principalmente mediante oxidación mediada por CYP3A4, así como por glucuronidación mediada por UGT2B7 y UGT2B17. El asciminib es el componente circulante principal en plasma, representando el 92,7 % de la dosis administrada.
Eliminación
El asciminib se elimina principalmente por heces y en menor medida por riñón. Tras la administración oral única de una dosis de 80 mg de asciminib marcado con [14C], el 80 % y el 11 % de la dosis de asciminib se recuperaron en las heces y la orina, respectivamente, en voluntarios sanos. La excreción de asciminib inalterado en las heces representa el 56,7 % de la dosis administrada.
El asciminib se excreta en la bilis a través de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).
El aclaramiento total oral del asciminib es de 6,31 l/h, según el análisis farmacocinético poblacional. El periodo de semivida del asciminib es de 5,2 horas tras la administración de una dosis de 40 mg dos veces al día.
Linealidad/no linealidad
El asciminib mostró un aumento ligeramente dosis-proporcional de la exposición en estado de equilibrio (AUC y Cmax) en el rango de dosis de 10 a 200 mg una o dos veces al día.
El coeficiente medio geométrico de acumulación aumenta aproximadamente al doble. Se alcanza el estado de equilibrio en 3 días con la dosis de 40 mg dos veces al día.
Evaluación del potencial de interacción medicamentosa in vitro
CYP450 y enzimas UGT
In vitro, el asciminib inhibe reversiblemente CYP3A4/5, CYP2C9 y UGT1A1 a concentraciones plasmáticas alcanzadas tras la administración de una dosis de 40 mg dos veces al día.
Transportadores
El asciminib es sustrato de BCRP y P-gp.
El asciminib inhibe BCRP y P-gp, con valores de Ki de 24,3 y 21,7 μmol, respectivamente.
Múltiples vías
El asciminib se metaboliza por múltiples vías, incluyendo las enzimas CYP3A4, UGT2B7 y UGT2B17, y se excreta en la bilis a través del transportador BCRP. Los medicamentos que inhiben o inducen las vías CYP3A4, UGT y BCRP pueden alterar la exposición al asciminib.
Grupos de pacientes especiales
Sexo, raza y peso corporal
El sexo, la raza o el peso corporal no tienen un impacto clínicamente significativo sobre la exposición sistémica al asciminib.
Alteración de la función renal
Se realizó un estudio específico sobre alteración de la función renal con la participación de 6 pacientes con función renal normal (tasa de filtración glomerular absoluta [aGFR] ≥ 90 ml/min) y 8 pacientes con alteración renal grave que no requerían diálisis (aGFR de 15 a < 30 ml/min). El AUCinf y el Cmax del asciminib aumentaron en un 56 % y un 8 %, respectivamente, en pacientes con alteración renal grave en comparación con pacientes con función renal normal tras la administración oral única de una dosis de 40 mg de asciminib (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Los modelos farmacocinéticos poblacionales mostraron un aumento de la mediana del AUC0–24h del asciminib del 11,5 % en estado de equilibrio en pacientes con alteración renal leve o moderada en comparación con pacientes con función renal normal.
Alteración de la función hepática
Se realizó un estudio específico sobre alteración de la función hepática con 8 pacientes con función hepática normal, alteración hepática leve (Clase A de Child-Pugh, 5-6 puntos), alteración hepática moderada (Clase B de Child-Pugh, 7-9 puntos) o alteración hepática grave (Clase C de Child-Pugh, 10-15 puntos). El parámetro AUCinf del asciminib aumentó en un 22 %, 3 % y 66 % en pacientes con alteración hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal tras la administración oral única de una dosis de 40 mg de asciminib (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Características clínicas
Indicaciones
Para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ CML CP) en fase crónica, previamente tratados con dos o más inhibidores de tirosina quinasa (véase la sección «Farmacodinámica»).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Medicamentos que pueden inducir taquicardia ventricular torsades de pointes
Debe tenerse precaución al administrar asciminib en combinación con medicamentos que puedan inducir la aparición de taquicardia ventricular torsades de pointes, incluyendo bepridilo, cloroquina, claritromicina, halofantrina, haloperidol, metadona o pimozida (véase la sección «Farmacodinámica»).
Medicamentos que pueden reducir la concentración plasmática de asciminib
Inhibidores potentes del CYP3A4
La administración concomitante de un inhibidor potente del CYP3A4 (rifampicina) redujo el AUCinf de asciminib en un 15 % y aumentó la Cmax en un 9 % en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de asciminib 40 mg.
Debe tenerse precaución al administrar asciminib junto con inductores potentes del CYP3A4, incluyendo carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o hierba de San Juan (Hypericum perforatum), ya que pueden reducir la eficacia de asciminib.
Medicamentos cuya concentración plasmática puede verse alterada por asciminib
Substratos del CYP3A4 con estrecho margen terapéutico
La administración concomitante de asciminib con un sustrato del CYP3A4 (midazolam) aumentó el AUCinf y la Cmax de midazolam en un 28 % y un 11 %, respectivamente, en voluntarios sanos que recibieron asciminib 40 mg dos veces al día.
Debe tenerse precaución al administrar asciminib junto con sustratos del CYP3A4 con estrecho margen terapéutico, incluyendo aquellos sustratos del CYP3A4 como fentanilo, alfentanilo, dihidroergotamina o ergotamina (véase la sección «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de la dosis de asciminib.
Substratos del CYP2C9
La administración concomitante de asciminib con un sustrato del CYP2C9 (warfarina) aumentó el AUCinf y la Cmax de la S-warfarina en un 41 % y un 8 %, respectivamente, en voluntarios sanos que recibieron asciminib 40 mg dos veces al día.
Debe tenerse precaución al administrar asciminib junto con sustratos del CYP2C9 con estrecho margen terapéutico, incluyendo fenitoína o warfarina (véase la sección «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de la dosis de asciminib.
Características de uso
Mielosupresión
En pacientes que han recibido asciminib se han observado casos de trombocitopenia, neutropenia y anemia. Durante el tratamiento con asciminib se han notificado casos de trombocitopenia y neutropenia graves (grados III-IV según los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTC]). En la mayoría de los casos, la mielosupresión es reversible y se controla mediante la interrupción temporal del medicamento. Se debe realizar un análisis sanguíneo completo cada dos semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y posteriormente de forma mensual o según indicaciones clínicas. Los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia para detectar signos y síntomas de mielosupresión.
Dependiendo de la gravedad de la trombocitopenia y/o neutropenia, la dosis del medicamento debe reducirse o suspenderse temporalmente o definitivamente, según se indica en la tabla «Recomendaciones para la modificación de la dosis de asciminib para el control de reacciones adversas» (ver sección «Posología y forma de administración»).
Efecto tóxico sobre el páncreas
En pacientes que han recibido asciminib se han producido casos de pancreatitis y elevación asintomática de los niveles séricos de lipasa y amilasa, incluyendo reacciones graves (ver sección «Reacciones adversas»).
Los niveles séricos de lipasa y amilasa deben evaluarse mensualmente durante el tratamiento con asciminib o según indicaciones clínicas. Los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia para detectar signos y síntomas de toxicidad pancreática. Se debe realizar un seguimiento más frecuente en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Si el aumento de los niveles séricos de lipasa y amilasa se acompaña de síntomas abdominales, se debe suspender temporalmente el tratamiento y realizar las pruebas diagnósticas adecuadas para descartar pancreatitis (ver sección «Posología y forma de administración»).
Dependiendo del grado de elevación de los niveles séricos de lipasa y amilasa, la dosis del medicamento debe reducirse o suspenderse temporalmente o definitivamente, según se indica en la tabla «Recomendaciones para la modificación de la dosis de asciminib para el control de reacciones adversas» (ver sección «Posología y forma de administración»).
Prolongación del intervalo QT
En pacientes que han recibido asciminib se ha observado prolongación del intervalo QT (ver sección «Reacciones adversas»).
Antes de iniciar el tratamiento con asciminib se recomienda realizar un electrocardiograma y controlar la función cardíaca durante el tratamiento según indicaciones clínicas. La hipocaliemia y la hipomagnesemia deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con asciminib y controlarse durante el mismo según indicaciones clínicas.
Debe tenerse precaución al administrar asciminib junto con medicamentos que puedan inducir taquicardia ventricular tipo torsades de pointes (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).
Hipertensión arterial
Se ha observado hipertensión arterial, incluyendo casos graves, en pacientes que han recibido asciminib (ver sección «Reacciones adversas»).
Durante el tratamiento con asciminib, la hipertensión arterial y otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular deben controlarse y tratarse regularmente mediante terapia estándar.
Reactivación del virus de la hepatitis B
Se ha observado reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes portadores crónicos del virus tras el uso de otros inhibidores de tirosina quinasa BCR::ABL1 (ITK). Antes de iniciar el tratamiento con asciminib, los pacientes deben someterse a pruebas para detectar infección por VHB. Los portadores de VHB que requieran tratamiento con asciminib deben mantenerse bajo estrecha vigilancia para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB durante la terapia y durante varios meses tras la finalización del tratamiento.
Lactosa
No se debe administrar este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, por lo tanto se considera prácticamente exento de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Mujeres en edad fértil / anticoncepción
Antes de iniciar el tratamiento con asciminib se debe comprobar si las mujeres en edad fértil están embarazadas.
Se recomienda que las mujeres sexualmente activas en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos eficaces (métodos con una tasa de embarazo no deseado inferior al 1 %) durante el tratamiento con asciminib y al menos durante 3 días tras la interrupción del tratamiento.
Embarazo
No existen datos o los datos son limitados sobre el uso de asciminib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso de asciminib durante el embarazo, y no debe administrarse a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Se debe advertir a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto si se administra asciminib durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con asciminib.
Lactancia
No se sabe si asciminib/metabolitos se excretan en la leche materna humana. No existen datos sobre el efecto de asciminib en recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna ni sobre la producción de leche. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna, las mujeres no deben lactar durante el tratamiento y al menos durante 3 días tras la interrupción del tratamiento con asciminib.
Fertilidad
No existen datos sobre el efecto de asciminib en la fertilidad humana. En estudios de fertilidad en ratas, asciminib no afectó la función reproductiva de machos ni hembras. Sin embargo, se observó un efecto adverso sobre la movilidad y el recuento de espermatozoides en ratas tratadas con dosis de 200 mg/kg/día. No se conoce la relevancia de este hallazgo en humanos.
Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Asciminib no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se recomienda a los pacientes que experimenten mareo, fatiga u otros efectos adversos (ver sección «Reacciones adversas») que potencialmente puedan afectar la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria de forma segura, que se abstengan de realizar estas actividades.
Vía de administración y dosis
El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con leucemia.
Dosificación
La dosis recomendada es de 40 mg dos veces al día, con un intervalo aproximado de 12 horas.
Dosis olvidada
Si se olvida la toma de una dosis en un plazo inferior a 6 horas, se debe tomar tan pronto como sea posible, y la siguiente dosis se debe tomar según el horario habitual.
Si se olvida la toma de una dosis en un plazo superior a aproximadamente 6 horas, se debe omitir la dosis olvidada y tomar la siguiente dosis según el horario habitual.
Duración del tratamiento
El tratamiento con asciminib debe continuar mientras se observe un efecto clínico o hasta que aparezcan manifestaciones de toxicidad inaceptables.
Ajuste de la dosis en caso de reacciones adversas
La dosis inicial es de 40 mg dos veces al día; la dosis reducida es de 20 mg dos veces al día. La dosis puede ajustarse según los parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad del paciente, de acuerdo con la tabla siguiente. El uso de asciminib debe interrumpirse completamente si el paciente no tolera la dosis de 20 mg dos veces al día.
Recomendaciones para la modificación de la dosis de asciminib para el control de reacciones adversas
Reacciones adversas |
Modificación de la dosis |
| Trombocitopenia y (o) neutropenia |
|
| ANC < 1,0 × 10⁹/l y (o) CTP < 50 × 10⁹/l |
Interrumpir la administración de asciminib hasta que el ANC recupere un nivel ≥ 1 × 10⁹/l y (o) CTP ≥ 50 × 10⁹/l. Si los síntomas desaparecen:
En caso de trombocitopenia y (o) neutropenia grave recurrente, interrumpir la administración de asciminib hasta que el ANC recupere un nivel ≥ 1 × 10⁹/l y el CTP ≥ 50 × 10⁹/l, y luego reanudar la administración a una dosis reducida. |
| Aumento asintomático de los niveles de amilasa y (o) lipasa |
|
| Aumento del nivel > 2,0 × LSN |
Interrumpir la administración de asciminib hasta la recuperación a un nivel < 1,5 × LSN.
|
| Reacciones adversas no hematológicas |
|
| Reacciones adversas grado 3 o superior¹ |
Interrumpir la administración de asciminib hasta la recuperación a grado 1 o inferior.
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| ANC — Cuenta absoluta de neutrófilos. CTP — Cuenta de plaquetas. LSN — Límite superior normal. ¹De acuerdo con los Criterios Comunes de Terminología para la Clasificación de Reacciones Adversas del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU., versión 4.03 (NCI CTCAE). |
|
Grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes mayores de 65 años.
Alteraciones de la función renal. Los pacientes con alteración leve, moderada o grave de la función renal no requieren ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).
Alteraciones de la función hepática. Los pacientes con alteración leve, moderada o grave de la función hepática no requieren ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).
Vía de administración
Semblix está indicado para administración oral. Los comprimidos recubiertos con película deben tragarse enteros, tomándolos con un vaso de agua. No se deben partir, triturar ni masticar los comprimidos.
Los comprimidos deben administrarse por vía oral. No se debe tomar el medicamento durante las comidas. No se debe ingerir alimentos al menos 2 horas antes y al menos 1 hora después de la toma de asciminib (véase la sección «Farmacocinética»).
Pacientes pediátricos
La seguridad y eficacia del medicamento Semblix en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos disponibles.
Sobredosis
En estudios clínicos, se ha administrado asciminib en dosis de hasta 280 mg dos veces al día sin signos de toxicidad incrementada.
En todos los casos de sobredosis, se deben iniciar medidas de soporte generales y proporcionar un tratamiento sintomático.
Reacciones adversas
Descripción breve del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (frecuencia ≥ 20 %) en pacientes que recibieron asciminib fueron dolor musculoesquelético (37,1 %), infecciones de las vías respiratorias superiores (28,1 %), trombocitopenia (27,5 %), fatiga (27,2 %), cefalea (24,2 %), artalgia (21,6 %), aumento de la actividad de las enzimas pancreáticas (21,3 %), dolor abdominal (21,3 %), diarrea (20,5 %) y náuseas (20,2 %).
Las reacciones adversas más frecuentes de grado ≥ 3 (frecuencia ≥ 5 %) en pacientes que recibieron asciminib fueron trombocitopenia (18,5 %), neutropenia (15,7 %), aumento de la actividad de las enzimas pancreáticas (12,4 %), hipertensión arterial (8,7 %) y anemia (5,3 %).
Se observaron reacciones adversas graves en el 12,4 % de los pacientes que recibieron asciminib. Las reacciones adversas graves más frecuentes (frecuencia ≥ 1 %) fueron derrame pleural (2,5 %), infecciones de las vías respiratorias inferiores (2,2 %), trombocitopenia (1,7 %), fiebre (1,4 %), pancreatitis (1,1 %), dolor torácico no cardiaco (1,1 %) y vómitos (1,1 %).
Lista de reacciones adversas
El perfil de seguridad general del asciminib se evaluó en 356 pacientes con leucemia mieloide crónica positiva para el cromosoma Filadelfia en fase crónica y fase acelerada, en el estudio pivotal de fase III A2301 (ASCEMBL) y en el estudio de fase I X2101. En el estudio ASCEMBL, los pacientes recibieron asciminib como monoterapia a una dosis de 40 mg dos veces al día. En el estudio X2101, los pacientes recibieron asciminib como monoterapia en dosis de 10 a 200 mg dos veces al día y de 80 a 200 mg una vez al día. Según los datos combinados, la mediana de exposición al asciminib fue de 116 semanas (rango de 0,1 a 342 semanas).
Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos (tabla a continuación) se presentan por órganos y sistemas según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA), indicando la frecuencia de aparición, con las más frecuentes indicadas primero. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Para la clasificación de la frecuencia de las reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000).
Reacciones adversas observadas durante el uso de asciminib en estudios clínicos
| Sistemas de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
| Infecciones e invasiones |
Muy frecuente |
Infección de las vías respiratorias superiores1 |
| Frecuente |
Infección de las vías respiratorias inferiores2, gripe |
|
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuente |
Trombocitopenia3, neutropenia4, anemia5 |
| Infrecuente |
Neutropenia febril |
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| Trastornos del sistema inmunitario |
Infrecuente |
Hipersensibilidad |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuente |
Dislipidemia6 |
| Frecuente |
Disminución del apetito, hiperglucemia |
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| Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Cefalea, mareo |
| Trastornos visuales |
Frecuente |
Ojos secos, visión borrosa |
| Trastornos cardíacos |
Frecuente |
Taquicardia |
| Trastornos del sistema vascular |
Muy frecuente |
Hipertensión arterial7 |
| Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y de la mediastino |
Muy frecuente |
Tos |
| Frecuente |
Derrame pleural, disnea, dolor torácico no cardiaco |
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| Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuente |
Aumento de la actividad de las enzimas pancreáticas8, vómitos, diarrea, náuseas, dolor abdominal9 |
| Frecuente |
Pancreatitis10 |
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| Trastornos hepáticos y de las vías biliares |
Muy frecuente |
Aumento de los niveles de enzimas hepáticas11 |
| Frecuente |
Aumento de los niveles de bilirrubina en sangre12 |
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| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuente |
Erupción cutánea13 |
| Frecuente |
Urticaria |
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| Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo |
Muy frecuente |
Dolor osteomuscular14, artralgia |
| Trastornos generales |
Muy frecuente |
Cansancio15, prurito |
| Frecuente |
Fiebre16, edema17 |
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| Datos de laboratorio |
Frecuente |
Aumento de la creatinfosfocinasa |
| Infrecuente |
Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma |
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| 1 La infección de las vías respiratorias superiores incluye: infección de las vías respiratorias superiores, rinitis faríngea, faringitis y rinitis. 2 Las infecciones de las vías respiratorias inferiores incluyen: neumonía, bronquitis y traqueobronquitis. 3 La trombocitopenia incluye: trombocitopenia y disminución del número de plaquetas. 4 La neutropenia incluye: neutropenia y disminución del número de neutrófilos. 5 La anemia incluye: anemia, disminución de la hemoglobina y anemia normocítica. 6 La dislipidemia incluye: hipertrigliceridemia, aumento del colesterol en sangre, hipercolesterolemia, aumento de triglicéridos en sangre, hiperlipidemia y dislipidemia. 7 La hipertensión arterial incluye: hipertensión arterial y aumento de la presión arterial. 8 El aumento de la actividad de las enzimas pancreáticas incluye: aumento de la lipasa, aumento de la amilasa e hiperlipasemia. 9 El dolor abdominal incluye: dolor abdominal y dolor en la parte superior del abdomen. 10 La pancreatitis incluye: pancreatitis y pancreatitis aguda. 11 El aumento de los niveles de enzimas hepáticas incluye: aumento de alaninaminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de la gamma-glutamil transferasa y aumento de transaminasas. 12 El aumento de los niveles de bilirrubina en sangre incluye: aumento de bilirrubina en sangre, aumento de bilirrubina conjugada e hiperbilirrubinemia. 13 La erupción cutánea incluye: erupción y erupción maculopapular. 14 El dolor osteomuscular incluye: dolor en extremidades, dolor de espalda, mialgia, dolor óseo, dolor osteomuscular, dolor de cuello, dolor osteomuscular torácico y molestias osteomusculares. 15 El cansancio incluye: cansancio y astenia. 16 La fiebre incluye: fiebre y aumento de la temperatura corporal. 17 El edema incluye: edema y edema periférico. |
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Descripción de reacciones adversas individuales
Mielosupresión
La trombocitopenia se observó en el 27,5 % de los pacientes que recibieron asciminib. Reacciones de grado 3 y 4 se observaron en el 6,7 % y el 11,8 % de los pacientes, respectivamente. Entre los pacientes con trombocitopenia de grado ≥ 3, la mediana del tiempo hasta la primera reacción fue de 6 semanas (rango de 0,14 a 64 semanas), y la mediana de duración de cualquier reacción fue de 1,71 semanas (IC del 95 %: 1,43–2). El 2 % de los pacientes que recibieron asciminib interrumpieron definitivamente el tratamiento debido a trombocitopenia, mientras que en el 12,6 % de los pacientes el tratamiento con asciminib se suspendió temporalmente por esta reacción adversa.
La neutropenia se observó en el 19,4 % de los pacientes que recibieron asciminib. Reacciones de grado 3 y 4 se observaron en el 7,3 % y el 8,4 % de los pacientes, respectivamente. Entre los pacientes con neutropenia de grado ≥ 3, la mediana del tiempo hasta la primera reacción fue de 6 semanas (rango de 0,14 a 180 semanas), y la mediana de duración de cualquier reacción fue de 1,79 semanas (IC del 95 %: 1,29–2). El 1,1 % de los pacientes que recibieron asciminib interrumpieron definitivamente el tratamiento debido a neutropenia, mientras que en el 9,6 % de los pacientes el tratamiento con asciminib se suspendió temporalmente por esta reacción adversa.
La anemia se observó en el 12,9 % de los pacientes que recibieron asciminib, y reacciones de grado 3 se observaron en el 5,3 % de los pacientes. Entre los pacientes con anemia de grado ≥ 3, la mediana del tiempo hasta la primera reacción fue de 30 semanas (rango de 0,4 a 207 semanas), y la mediana de duración de cualquier reacción fue de 0,9 semanas (IC del 95 %: 0,43–2,14). En el 0,6 % de los pacientes el tratamiento con asciminib se suspendió temporalmente por esta reacción adversa.
Efecto tóxico sobre el páncreas
La pancreatitis se observó en el 2,5 % de los pacientes que recibieron asciminib, y reacciones de grado 3 se observaron en el 1,1 % de los pacientes. Todos estos casos ocurrieron en el estudio de fase I (X2101). El 0,6 % de los pacientes que recibieron asciminib interrumpieron definitivamente el tratamiento debido a pancreatitis, mientras que en el 1,1 % de los pacientes el tratamiento con asciminib se suspendió temporalmente por esta reacción adversa. Un aumento asintomático de los niveles séricos de lipasa y amilasa se observó en el 21,3 % de los pacientes que recibieron asciminib, y reacciones de grado 3 y 4 se observaron en el 10,1 % y el 2,2 % de los pacientes, respectivamente. Entre los pacientes con aumento de la actividad de enzimas pancreáticas, en el 2,2 % de los pacientes el tratamiento con asciminib se suspendió temporalmente por esta reacción adversa.
Alargamiento del intervalo QT
El alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma se observó en el 0,8 % de los pacientes que recibieron asciminib. En el estudio clínico ASCEMBL, un paciente presentó un alargamiento del intervalo QTcF superior a 500 milisegundos (ms), con un incremento del intervalo QTcF superior a 60 ms respecto al valor basal. Asimismo, otro paciente presentó un alargamiento del intervalo QTcF, con un incremento del intervalo QTcF superior a 60 ms respecto al valor basal.
Hipertensión arterial
La hipertensión arterial se observó en el 18,5 % de los pacientes que recibieron asciminib, y reacciones de grado 3 y 4 se observaron en el 8,4 % y el 0,3 % de los pacientes, respectivamente. Entre los pacientes con hipertensión arterial de grado ≥ 3, la mediana del tiempo hasta la primera reacción fue de 14 semanas (rango de 0,1 a 156 semanas). En el 0,8 % de los pacientes el tratamiento con asciminib se suspendió temporalmente por esta reacción adversa.
Alteraciones de los parámetros de laboratorio
La disminución de los niveles de fosfatos se observó como alteración de los parámetros de laboratorio en el 17,9 % (todos los grados) y el 6,4 % (grados 3/4) de los 156 pacientes que recibieron asciminib a una dosis de 40 mg dos veces al día.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase. 10 comprimidos en blíster; 2 o 6 blísteres en caja.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante. Novartis Pharma Stein AG.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suiza.