Semblix
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Semblix (SCEMBLIX)
Composizione:
Principio attivo: asciminib (asciminib);
1 compressa contiene 20 mg o 40 mg di asciminib (sotto forma di cloridrato di asciminib);
Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), stearato di magnesio, talco, biossido di silicio colloidale anidro, lecitina, gomma xantana, ossido di ferro rosso (E172);
compresse da 20 mg: ossido di ferro giallo (E172);
compresse da 40 mg: ossido di ferro nero (E172).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
- compresse da 20 mg: compresse tonde biconvesse di colore giallo pallido, rivestite con film, con bordi smussati, di diametro approssimativo di 6 mm, con impresso il logo dell'azienda su un lato e «20» sull'altro lato;
- compresse da 40 mg: compresse tonde biconvesse di colore viola-bianco, rivestite con film, con bordi smussati, di diametro approssimativo di 8 mm, con impresso il logo dell'azienda su un lato e «40» sull'altro lato.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi, inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. Asciminib. Codice ATC L01E A06.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Meccanismo d'azione
Asciminib è un potente inibitore della tirosina chinasi ABL/BCR::ABL1. Esso inibisce l'attività chinasi di ABL1 del protein ibrido BCR::ABL1, legandosi specificamente alla tasca miristoilica di ABL.
Effetti farmacodinamici
In vitro, asciminib inibisce l'attività della tirosina chinasi ABL1 con valori medi di IC50 inferiori a 3 nmol. Nelle cellule tumorali del paziente, asciminib inibisce specificamente la proliferazione cellulare contenente BCR::ABL1, con valori di IC50 compresi tra 1 e 25 nmol. In cellule ingegnerizzate per esprimere la mutazione T315I e il tipo selvaggio nel gene BCR::ABL1, asciminib inibisce la crescita cellulare con valori medi di IC50 pari a 0,61 ± 0,21 e 7,64 ± 3,22 nmol.
Nei modelli di xeno-trapianto di leucemia mieloide cronica in topi, asciminib ha inibito in modo dose-dipendente la crescita tumorale, sia per il tipo selvaggio che per la mutazione T315I nel gene BCR::ABL1, con regressione tumorale osservata a dosi superiori a 7,5 mg/kg o 30 mg/kg due volte al giorno.
Elektrofisiologia cardiaca
Il trattamento con asciminib è associato a un prolungamento dell'intervallo QT correlato all'esposizione.
La correlazione tra la concentrazione di asciminib e la variazione media stimata dell'intervallo QT rispetto al basale, corretta secondo la formula di Fridericia (ΔQTcF), è stata studiata in 239 pazienti con leucemia mieloide cronica Philadelphia positiva o leucemia linfoblastica acuta (LLA) Philadelphia positiva, che assumevano asciminib alle dosi da 10 a 280 mg due volte al giorno e da 80 a 200 mg una volta al giorno. Il valore medio stimato di ΔQTcF era di 3,35 ms (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90%: 4,43 ms) alla dose di asciminib di 40 mg due volte al giorno (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Efficacia e sicurezza clinica
Leucemia mieloide cronica Philadelphia positiva in fase cronica
L'efficacia clinica e la sicurezza di asciminib nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide Philadelphia positiva in fase cronica, che avevano presentato fallimento terapeutico o intolleranza a due o più inibitori della tirosina chinasi (ITC), sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, controllato attivamente, in aperto, di Fase III (ASCEMBL). La resistenza all’ultimo ITC è stata definita come assenza di risposta ematologica o citogenetica entro 3 mesi di trattamento; BCR::ABL1 (secondo la scala internazionale - IS) > 10% entro 6 mesi o successivamente; > 65% di metafasi Ph+ entro 6 mesi o > 35% entro 12 mesi o successivamente; perdita di risposta ematologica completa, risposta citogenetica parziale, risposta citogenetica completa (RCC) o risposta molecolare profonda (RMP); comparsa di nuove mutazioni BCR::ABL1 potenzialmente responsabili di resistenza al farmaco in studio o evoluzione clonale con metafasi Ph+ in qualsiasi momento. L’intolleranza all’ultimo ITC è stata definita come tossicità non ematologica non rispondente al trattamento ottimale o tossicità ematologica ricorrente nonostante la riduzione della dose alla dose minima raccomandata.
In questo studio, 233 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 e stratificati in base allo stato di risposta citogenetica principale al basale per ricevere asciminib 40 mg due volte al giorno (N = 157) o bosutinib 500 mg una volta al giorno (N = 76). I pazienti con note mutazioni T315I e/o V299L in qualsiasi momento precedente l’inclusione nello studio sono stati esclusi dallo studio ASCEMBL. I pazienti hanno proseguito il trattamento fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o perdita di efficacia terapeutica.
Il gruppo di pazienti con leucemia mieloide cronica Philadelphia positiva in fase cronica era composto dal 51,5% di donne e dal 48,5% di uomini, con età media di 52 anni (range da 19 a 83 anni). Su 233 pazienti, l’18,9% aveva più di 65 anni e il 2,6% più di 75 anni. Il 74,7% dei pazienti era di razza caucasica, il 14,2% di razza mongoloide e il 4,3% di razza nera. Di questi 233 pazienti, l’80,7% e il 18% avevano uno stato funzionale 0 e 1 rispettivamente secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). I pazienti precedentemente trattati con 2, 3, 4 e 5 o più linee di ITC rappresentavano rispettivamente il 48,1%, 31,3%, 14,6% e 6%.
La mediana della durata del trattamento randomizzato è stata di 103 settimane (range da 0,1 a 201 settimane) nei pazienti trattati con asciminib e di 31 settimane (range da 1 a 188 settimane) in quelli trattati con bosutinib.
Risultati
Il criterio primario dello studio era la frequenza di RMP a 24 settimane, mentre un criterio secondario chiave era la frequenza di RMP a 96 settimane. La RMP è stata definita come indice BCR::ABL1 ≤ 0,1% secondo la scala IS. Altri criteri secondari includevano la frequenza di RCC a 24 e 96 settimane, definita come assenza di metafasi Ph+ nel midollo osseo con almeno 20 metafasi analizzate.
I risultati principali dello studio ASCEMBL sono riassunti nella tabella seguente.
Parametri di efficacia nei pazienti trattati con due o più inibitori della tirosina chinasi (ASCEMBL)
| |
Asciminib 40 mg due volte al giorno |
Bozutinib 500 mg una volta al giorno |
Differenza (IC 95%)1 |
Valore p |
| Frequenza di RVM, % (IC 95%) a 24 settimane |
N = 157 25,48 (18,87; 33,04) |
N = 76 13,16 (6,49; 22,87) |
12,24 (2,19; 22,30) |
0,0292 |
| Frequenza di RVM, % (IC 95%) a 96 settimane |
37,58 (29,99; 45,65) |
15,79 (8,43; 25,96) |
21,74 (10,53; 32,95) |
0,0012 |
| Frequenza di MMR, % (IC 95%) a 24 settimane |
N = 1033 40,78 (31,20; 50,90) |
N = 623 24,19 (14,22; 36,74) |
17,30 (3,62; 30,99) |
Non ufficialmente studiato |
| Frequenza di MMR, % (IC 95%) a 96 settimane |
39,81 (30,29; 49,92) |
16,13 (8,02; 27,67) |
23,87 (10,3; 37,43) |
Non ufficialmente studiato |
| 1 Con aggiustamento per lo stato di risposta citogenetica maggiore al basale. 2 Test di Cochran-Mantel-Haenszel, bilaterale, stratificato per lo stato di risposta citogenetica maggiore al basale. 3 Analisi di MMR basata su dati di pazienti che non avevano MMR al basale. |
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Gli endpoint primari e secondari chiave erano gli unici ufficialmente valutati per la significatività statistica secondo il protocollo.
Nello studio ASCEMBL, il 12,7% dei pazienti trattati con asciminib e il 13,2% dei pazienti trattati con bosutinib avevano una o più mutazioni di BCR::ABL1 rilevate al basale. La MMR a 24 settimane è stata osservata nel 35,3% e nel 24,8% dei pazienti trattati con asciminib, con o senza qualsiasi mutazione di BCR::ABL1 al basale. La MMR a 24 settimane è stata osservata rispettivamente nel 25% e nell'11,1% dei pazienti trattati con bosutinib, con o senza qualsiasi mutazione al basale. La frequenza della MMR a 24 settimane nei pazienti randomizzati al trattamento con asciminib o bosutinib come terza, quarta, quinta o successiva linea di TKI era del 29,3%, 25% e 16,1% nei pazienti trattati con asciminib e del 20%, 13,8% e 0% nei pazienti trattati con bosutinib.
La percentuale stimata con il metodo di Kaplan-Meier di pazienti trattati con asciminib che hanno mantenuto la MMR per almeno 72 settimane era del 96,7% (IC 95%: 87,4; 99,2).
Farmacocinetica
Assorbimento
L'asciminib viene rapidamente assorbito, con una mediana della concentrazione massima nel plasma (Tmax) raggiunta entro 2-3 ore dall'assunzione orale indipendentemente dalla dose. I valori medi geometrici (geoCV %) di Cmax e AUCtau a stato stazionario sono di 793 ng/ml (49%) e 5262 ng·h/ml (48%) dopo somministrazione orale di asciminib alla dose di 40 mg due volte al giorno. Modelli basati sulla fisiologia prevedono un assorbimento dell'asciminib di circa il 100%, mentre la biodisponibilità è di circa il 73%.
La biodisponibilità dell'asciminib può essere ridotta quando somministrato contemporaneamente a farmaci orali contenenti l'excipiente idrossipropil-β-ciclodestrina. La somministrazione concomitante di dosi multiple di soluzione orale di itraconazolo contenente idrossipropil-β-ciclodestrina in una dose totale di 8 g per dose e una dose di 40 mg di asciminib ha ridotto l'AUCinf dell'asciminib del 40,2% in volontari sani.
Effetto del cibo
L'assunzione di cibo riduce la biodisponibilità dell'asciminib, con un impatto maggiore del cibo ad alto contenuto di grassi rispetto al cibo a basso contenuto di grassi sulla farmacocinetica dell'asciminib. L'AUC dell'asciminib è diminuita del 62,3% con cibo ad alto contenuto di grassi e del 30% con cibo a basso contenuto di grassi rispetto all'assunzione a digiuno (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente dell'asciminib a stato stazionario è di 111 litri, secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione. L'asciminib si distribuisce principalmente nel plasma, con un rapporto medio sangue/plasma di 0,58 indipendentemente dalla dose, secondo dati in vitro. L'asciminib è legato alle proteine plasmatiche umane per il 97,3%, indipendentemente dalla dose.
Biotrasformazione
L'asciminib è principalmente metabolizzato attraverso l'ossidazione mediata dal CYP3A4 e attraverso la glucuronizzazione mediata da UGT2B7 e UGT2B17. L'asciminib è il componente circolante principale nel plasma (92,7% della dose somministrata).
Eliminazione
L'asciminib viene principalmente eliminato attraverso le feci e in misura minore attraverso i reni. Dopo una singola dose orale di 80 mg di asciminib marcato con [14C], l'80% e l'11% della dose sono stati recuperati rispettivamente nelle feci e nelle urine in volontari sani. L'eliminazione di asciminib inalterato nelle feci è del 56,7% della dose somministrata.
L'asciminib viene escreto nella bile tramite la proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).
La clearance totale orale dell'asciminib è di 6,31 l/ora, secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione. L'emivita dell'asciminib è di 5,2 ore alla dose di 40 mg due volte al giorno.
Linearità/non linearità
L'asciminib ha mostrato un lieve aumento dose-proporzionale dell'esposizione a stato stazionario (AUC e Cmax) nell'intervallo di dosi da 10 a 200 mg una o due volte al giorno.
Il coefficiente geometrico medio di accumulo aumenta di circa due volte. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 3 giorni con la dose di 40 mg due volte al giorno.
Valutazione del potenziale di interazione farmacologica in vitro
CYP450 e enzimi UGT
In vitro, l'asciminib inibisce reversibilmente CYP3A4/5, CYP2C9 e UGT1A1 a concentrazioni plasmatiche raggiunte con la dose di 40 mg due volte al giorno.
Trasportatori
L'asciminib è un substrato della BCRP e della P-gp.
L'asciminib inibisce la BCRP e la P-gp, con valori di Ki rispettivamente di 24,3 e 21,7 µmol.
Multiplo pathways
L'asciminib è metabolizzato attraverso diversi pathways, inclusi gli enzimi CYP3A4, UGT2B7 e UGT2B17, ed è escreto nella bile tramite il trasportatore BCRP. Farmaci che inibiscono o inducono i pathways CYP3A4, UGT e BCRP possono alterare l'esposizione all'asciminib.
Gruppi di pazienti particolari
Sesso, razza, peso corporeo
Sesso, razza o peso corporeo non esercitano un effetto clinicamente significativo sull'esposizione sistemica all'asciminib.
Compromissione renale
È stato condotto uno studio specifico sulla compromissione renale coinvolgente 6 pazienti con funzione renale normale (velocità di filtrazione glomerulare assoluta [aGFR] ≥ 90 ml/min) e 8 pazienti con compromissione renale grave non in dialisi (aGFR da 15 a < 30 ml/min). L'AUCinf e la Cmax dell'asciminib sono aumentate rispettivamente del 56% e dell'8% nei pazienti con compromissione renale grave rispetto ai pazienti con funzione renale normale dopo somministrazione orale di una dose singola di asciminib 40 mg (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»). I modelli farmacocinetici di popolazione hanno mostrato un aumento della mediana dell'AUC0–24h dell'asciminib del 11,5% a stato stazionario nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
Compromissione epatica
È stato condotto uno studio specifico sulla compromissione epatica coinvolgente 8 pazienti con funzione epatica normale, compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh, 5-6 punti), moderata (classe B di Child-Pugh, 7-9 punti) o grave (classe C di Child-Pugh, 10-15 punti). L'indicatore AUCinf dell'asciminib è aumentato rispettivamente del 22%, 3% e 66% nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave rispetto ai pazienti con funzione epatica normale dopo somministrazione orale di una dose singola di asciminib 40 mg (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
Caratteristiche cliniche
Indicazioni
Per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica positiva per il cromosoma di Filadelfia in fase cronica (Ph+ CML CP), precedentemente trattati con due o più inibitori della tirosina chinasi (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Medicinali che possono indurre la comparsa di tachicardia ventricolare torsione di punta torsades de pointes
Si raccomanda cautela quando si somministra asciminib in associazione con medicinali che possono indurre la comparsa di tachicardia ventricolare torsione di punta torsades de pointes, inclusi bepridil, clorochina, claritromicina, alofantrina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina o pimozide (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).
Medicinali che possono ridurre la concentrazione plasmatica di asciminib
Inibitori potenti del CYP3A4
La somministrazione concomitante di un inibitore potente del CYP3A4 (rifampicina) ha ridotto l’AUCinf di asciminib del 15% e aumentato la Cmax del 9% in volontari sani che avevano ricevuto una dose singola di asciminib 40 mg.
Si raccomanda cautela quando si somministra asciminib in associazione con potenti induttori del CYP3A4, inclusi carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), in quanto possono ridurre l’efficacia di asciminib.
Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere alterata dall’asciminib
Substrati del CYP3A4 con ristretto intervallo terapeutico
La somministrazione concomitante di asciminib con un substrato del CYP3A4 (midazolam) ha aumentato l’AUCinf e la Cmax di midazolam rispettivamente del 28% e dell’11% in volontari sani che ricevevano asciminib 40 mg due volte al giorno.
Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di asciminib con substrati del CYP3A4 con ristretto intervallo terapeutico, inclusi substrati del CYP3A4 quali fentanil, alfentanil, diidroergotamina o ergotamina (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Non è necessaria alcuna correzione della dose di asciminib.
Substrati del CYP2C9
La somministrazione concomitante di asciminib con un substrato del CYP2C9 (warfarin) ha aumentato l’AUCinf e la Cmax di S-warfarin rispettivamente del 41% e dell’8% in volontari sani che ricevevano asciminib 40 mg due volte al giorno.
Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di asciminib con substrati del CYP2C9 con ristretto intervallo terapeutico, inclusi fenitoina o warfarin (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Non è necessaria alcuna correzione della dose di asciminib.
Caratteristiche particolari di utilizzo
Mielosoppressione
Nei pazienti trattati con asciminib sono stati osservati casi di trombocitopenia, neutropenia e anemia. Durante il trattamento con asciminib sono stati riportati casi di trombocitopenia e neutropenia gravi (grado III-IV secondo NCI CTC [Criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute, USA]) (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Nella maggior parte dei casi la mielosoppressione è reversibile e viene gestita con la sospensione temporanea del farmaco. È necessario effettuare un emocromo completo ogni due settimane durante i primi 3 mesi di trattamento e successivamente ogni mese o secondo necessità clinica. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di mielosoppressione.
In base alla gravità della trombocitopenia e/o della neutropenia, la dose del farmaco deve essere ridotta o il trattamento deve essere temporaneamente o definitivamente interrotto, come indicato nella tabella «Raccomandazioni per la modifica della dose di asciminib per il controllo delle reazioni avverse» (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Tossicità pancreatica
Nei pazienti trattati con asciminib si sono verificati casi di pancreatite e aumento asintomatico dei livelli sierici di lipasi e amilasi, inclusi eventi gravi (vedere la sezione «Reazioni avverse»).
I livelli sierici di lipasi e amilasi devono essere valutati mensilmente durante il trattamento con asciminib o secondo necessità clinica. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di tossicità pancreatica. Un monitoraggio più frequente è raccomandato nei pazienti con anamnesi di pancreatite. Se l'aumento dei livelli sierici di lipasi e amilasi è accompagnato da sintomi addominali, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e devono essere effettuati accertamenti diagnostici appropriati per escludere la pancreatite (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
In base al grado di aumento dei livelli sierici di lipasi e amilasi, la dose del farmaco deve essere ridotta o il trattamento deve essere temporaneamente o definitivamente interrotto, come indicato nella tabella «Raccomandazioni per la modifica della dose di asciminib per il controllo delle reazioni avverse» (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Allungamento dell'intervallo QT
Nei pazienti trattati con asciminib è stato osservato un allungamento dell'intervallo QT (vedere la sezione «Reazioni avverse»).
Prima di iniziare il trattamento con asciminib si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma e monitorare l'attività cardiaca durante il trattamento secondo necessità clinica. L'ipokaliemia e l'ipomagnesemia devono essere corrette prima dell'inizio del trattamento con asciminib e controllate durante il trattamento secondo necessità clinica.
È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di asciminib con medicinali che possono indurre la comparsa di tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).
Ipertensione arteriosa
È stata osservata ipertensione arteriosa, inclusa l'ipertensione arteriosa grave, nei pazienti trattati con asciminib (vedere la sezione «Reazioni avverse»).
Durante il trattamento con asciminib, l'ipertensione arteriosa e altri fattori di rischio cardiovascolare devono essere regolarmente monitorati e gestiti con terapia standard.
Reattivazione del virus dell'epatite B
Sono stati segnalati casi di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) in pazienti portatori cronici del virus dopo il trattamento con altri inibitori della tirosina chinasi BCR::ABL1 (ITK). Prima di iniziare il trattamento con asciminib, i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da HBV. I portatori di HBV che necessitano di trattamento con asciminib devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante la terapia e nei mesi successivi alla sua interruzione.
Lattosio
Questo medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, quindi è considerato praticamente privo di sodio.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento
Donne in età fertile / contraccezione
Prima di iniziare il trattamento con asciminib, le donne in età fertile devono essere sottoposte a test per escludere una gravidanza.
Si raccomanda alle donne sessualmente attive in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci (metodi con un tasso di gravidanze indesiderate inferiore all'1%) durante il trattamento con asciminib e per almeno 3 giorni dopo l'interruzione della terapia.
Gravidanza
I dati sull'uso di asciminib in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. L'uso di asciminib durante la gravidanza non è raccomandato e non deve essere somministrato a donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci. Le pazienti devono essere informate del potenziale rischio per il feto se asciminib viene somministrato durante la gravidanza o se la paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento.
Allattamento
Non è noto se asciminib/metaboliti vengano escreti nel latte materno umano. Non ci sono dati sull'effetto di asciminib sui neonati/lattanti allattati al seno o sulla produzione di latte. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati/lattanti allattati al seno, le donne non devono allattare durante il trattamento e per almeno 3 giorni dopo l'interruzione della terapia con asciminib.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'effetto di asciminib sulla fertilità umana. Negli studi sulla fertilità condotti sui ratti, asciminib non ha influenzato la funzione riproduttiva di maschi e femmine. Tuttavia, sono stati osservati effetti sfavorevoli sulla mobilità e sul numero degli spermatozoi nei ratti trattati con dosi di 200 mg/kg/die. Non è noto il significato di tali effetti nell'uomo.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Asciminib non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, ai pazienti che manifestano capogiri, affaticamento o altri effetti indesiderati (vedere la sezione «Reazioni avverse») che potrebbero influire sulla capacità di guidare in sicurezza o di lavorare con macchinari, si raccomanda di astenersi da tali attività.
Modalità di somministrazione e dosaggio
La terapia deve essere prescritta da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia.
Dosaggio
La dose raccomandata è di 40 mg due volte al giorno, con un intervallo di circa 12 ore.
Assunzione della dose dimenticata
Se la dose viene dimenticata per meno di 6 ore, deve essere assunta non appena possibile, e la dose successiva deve essere assunta secondo il programma previsto.
Se la dose viene dimenticata per più di circa 6 ore, si deve saltare la dose dimenticata e assumere la dose successiva secondo il programma previsto.
Durata del trattamento
Il trattamento con asciminib deve proseguire finché persiste un beneficio clinico oppure fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.
Adattamento della dose in caso di reazioni avverse
La dose iniziale è di 40 mg due volte al giorno; la dose ridotta è di 20 mg due volte al giorno. La dose può essere aggiustata in base ai parametri individuali di sicurezza e tollerabilità del farmaco, come indicato nella tabella seguente. Il trattamento con asciminib deve essere interrotto definitivamente se il paziente non è in grado di tollerare la dose di 20 mg due volte al giorno.
Raccomandazioni per la modifica della dose di asciminib al fine di controllare le reazioni avverse
Reazioni avverse |
Modifica della dose |
| Trombocitopenia e/o neutropenia |
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| ANC < 1,0 × 109/l e/o PLT < 50 × 109/l |
Interrompere l'assunzione di asciminib fino al ritorno dell'ANC a ≥ 1 × 109/l e/o delle PLT a ≥ 50 × 109/l. Se i sintomi si risolvono:
In caso di trombocitopenia e/o neutropenia grave ricorrente, interrompere l'assunzione di asciminib fino al ritorno dell'ANC a ≥ 1 × 109/l e delle PLT a ≥ 50 × 109/l, quindi riprendere l'assunzione a una dose ridotta. |
| Aumento asintomatico dei livelli di amilasi e/o lipasi |
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| Aumento dei livelli > 2,0 × ULN |
Interrompere l'assunzione di asciminib fino al ritorno a livelli < 1,5 × ULN.
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| Reazioni avverse non ematologiche |
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| Reazioni avverse di grado 3 o superiore1 |
Interrompere l'assunzione di asciminib fino al ritorno a grado 1 o inferiore.
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| ANC — conteggio assoluto dei neutrofili. PLT — conteggio delle piastrine. ULN — limite superiore della norma. 1Secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute, USA, versione 4.03 (NCI CTCAE). |
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Popolazioni speciali
Pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni.
Compromissione renale. I pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave non richiedono alcuna correzione della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).
Compromissione epatica. I pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave non richiedono alcuna correzione della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).
Modalità di somministrazione
Semblix è destinato all'assunzione orale. Le compresse rivestite con film devono essere inghiottite intere con un bicchiere d'acqua. Le compresse non devono essere spezzate, frantumate né masticate.
Le compresse devono essere assunte per via orale. Il medicinale non deve essere assunto durante i pasti. Non si deve mangiare almeno 2 ore prima e almeno 1 ora dopo l’assunzione di asciminib (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia del medicinale Semblix nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.
Sovradosaggio
Negli studi clinici, asciminib è stato somministrato a dosi fino a 280 mg due volte al giorno senza segni di tossicità aumentata.
In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere iniziate misure di supporto generali e deve essere instaurata una terapia sintomatica.
Effetti indesiderati
Descrizione sintetica del profilo di sicurezza
Gli effetti indesiderati più comuni di qualsiasi grado (frequenza ≥ 20%) nei pazienti trattati con asciminib sono stati dolore muscoloscheletrico (37,1%), infezioni delle vie respiratorie superiori (28,1%), trombocitopenia (27,5%), affaticamento (27,2%), cefalea (24,2%), artralgia (21,6%), aumento dell'attività degli enzimi pancreatici (21,3%), dolore addominale (21,3%), diarrea (20,5%) e nausea (20,2%).
Gli effetti indesiderati più comuni di grado ≥ 3 (frequenza ≥ 5%) nei pazienti trattati con asciminib sono stati trombocitopenia (18,5%), neutropenia (15,7%), aumento dell'attività degli enzimi pancreatici (12,4%), ipertensione arteriosa (8,7%) e anemia (5,3%).
Gli effetti indesiderati seri sono stati osservati nel 12,4% dei pazienti trattati con asciminib. Gli effetti indesiderati seri più frequenti (frequenza ≥ 1%) sono stati versamento pleurico (2,5%), infezioni delle basse vie respiratorie (2,2%), trombocitopenia (1,7%), febbre (1,4%), pancreatite (1,1%), dolore toracico non cardiaco (1,1%) e vomito (1,1%).
Elenco degli effetti indesiderati
Il profilo generale di sicurezza dell'asciminib è stato valutato in 356 pazienti con leucemia mieloide cronica Philadelphia chromosome positiva, in fase cronica e accelerata, nello studio di fase III A2301 (ASCEMBL) e nello studio di fase I X2101. Nello studio ASCEMBL, i pazienti hanno ricevuto asciminib come monoterapia alla dose di 40 mg due volte al giorno. Nello studio X2101, i pazienti hanno ricevuto asciminib come monoterapia alle dosi da 10 a 200 mg due volte al giorno e da 80 a 200 mg una volta al giorno. Secondo i dati combinati, la mediana dell'esposizione all'asciminib è stata di 116 settimane (intervallo da 0,1 a 342 settimane).
Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici (tabella seguente) sono elencati per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), indicando la frequenza di insorgenza, con i più comuni riportati per primi. All'interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).
Effetti indesiderati osservati con asciminib durante gli studi clinici
| Apparati e sistemi |
Frequenza |
Reazioni avverse |
| Infezioni e infestazioni |
Molto frequente |
Infezione delle vie respiratorie superiori1 |
| Frequente |
Infezione delle vie respiratorie inferiori2, influenza |
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| Disturbi del sangue e del sistema linfatico |
Molto frequente |
Trombocitopenia3, neutropenia4, anemia5 |
| Non frequente |
Neutropenia febbrile |
|
| Disturbi del sistema immunitario |
Non frequente |
Ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto frequente |
Dislipidemia6 |
| Frequente |
Diminuzione dell'appetito, iperglicemia |
|
| Disturbi del sistema nervoso |
Molto frequente |
Cefalea, capogiro |
| Disturbi della vista |
Frequente |
Secchezza oculare, offuscamento della vista |
| Disturbi cardiaci |
Frequente |
Tachicardia |
| Disturbi vascolari |
Molto frequente |
Ipertensione arteriosa7 |
| Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
Molto frequente |
Tosse |
| Frequente |
Effusione pleurica, dispnea, dolore toracico non cardiaco |
|
| Disturbi gastrointestinali |
Molto frequente |
Aumento dell'attività degli enzimi pancreatici8, vomito, diarrea, nausea, dolore addominale9 |
| Frequente |
Pancreatite10 |
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| Disturbi epatici e della colecisti |
Molto frequente |
Aumento dei livelli degli enzimi epatici11 |
| Frequente |
Aumento della bilirubina nel sangue12 |
|
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto frequente |
Eruzione cutanea13 |
| Frequente |
Orticaria |
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| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Molto frequente |
Dolore muscoloscheletrico14, artralgia |
| Disturbi generali |
Molto frequente |
Stanchezza15, prurito |
| Frequente |
Febbre16, edema17 |
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| Dati di laboratorio |
Frequente |
Aumento della creatinfosfocinasi |
| Non frequente |
Prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma |
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| 1 L'infezione delle vie respiratorie superiori comprende: infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, faringite e rinite. 2 Le infezioni delle vie respiratorie inferiori comprendono: polmonite, bronchite e tracheobronchite. 3 La trombocitopenia comprende: trombocitopenia e riduzione del numero di piastrine. 4 La neutropenia comprende: neutropenia e riduzione del numero di neutrofili. 5 L'anemia comprende: anemia, riduzione dell'emoglobina e anemia normocitica. 6 La dislipidemia comprende: ipertrigliceridemia, aumento del colesterolo nel sangue, ipercolesterolemia, aumento dei trigliceridi nel sangue, iperlipidemia e dislipidemia. 7 L'ipertensione arteriosa comprende: ipertensione arteriosa e aumento della pressione arteriosa. 8 L'aumento dell'attività degli enzimi pancreatici comprende: aumento della lipasi, aumento dell'amilasi e iperlipasemia. 9 Il dolore addominale comprende: dolore addominale e dolore nell'area superiore dell'addome. 10 La pancreatite comprende: pancreatite e pancreatite acuta. 11 L'aumento dei livelli degli enzimi epatici comprende: aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della gamma-glutamil transferasi e aumento delle transaminasi. 12 L'aumento della bilirubina nel sangue comprende: aumento della bilirubina nel sangue, aumento della bilirubina coniugata e iperbilirubinemia. 13 L'eruzione cutanea comprende: eruzione cutanea ed eruzione maculopapulare. 14 Il dolore muscoloscheletrico comprende: dolore agli arti, dolore alla schiena, mialgia, dolore alle ossa, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico toracico e fastidio muscoloscheletrico. 15 La stanchezza comprende: stanchezza e astenia. 16 La febbre comprende: febbre e aumento della temperatura corporea. 17 L'edema comprende: edema e edema periferico. |
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Descrizione di reazioni avverse specifiche
Miélosoppressione
La trombocitopenia è stata osservata nel 27,5% dei pazienti trattati con asciminib; reazioni di grado 3 e 4 sono state osservate rispettivamente nel 6,7% e nell'11,8% dei pazienti. Nei pazienti con trombocitopenia di grado ≥3, la mediana del tempo al primo evento avverso è stata di 6 settimane (intervallo da 0,14 a 64 settimane), mentre la mediana della durata di qualsiasi evento è stata di 1,71 settimane (IC 95%: 1,43–2). Il 2% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa della trombocitopenia, mentre nell'12,6% dei pazienti l’assunzione di asciminib è stata temporaneamente interrotta a causa di questa reazione avversa.
La neutropenia è stata osservata nel 19,4% dei pazienti trattati con asciminib; reazioni di grado 3 e 4 sono state osservate rispettivamente nel 7,3% e nell'8,4% dei pazienti. Nei pazienti con neutropenia di grado ≥3, la mediana del tempo al primo evento avverso è stata di 6 settimane (intervallo da 0,14 a 180 settimane), mentre la mediana della durata di qualsiasi evento è stata di 1,79 settimane (IC 95%: 1,29–2). L'1,1% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa della neutropenia, mentre nel 9,6% dei pazienti l’assunzione di asciminib è stata temporaneamente interrotta a causa di questa reazione avversa.
L’anemia è stata osservata nel 12,9% dei pazienti trattati con asciminib; reazioni di grado 3 sono state osservate nel 5,3% dei pazienti. Nei pazienti con anemia di grado ≥3, la mediana del tempo al primo evento avverso è stata di 30 settimane (intervallo da 0,4 a 207 settimane), mentre la mediana della durata di qualsiasi evento è stata di 0,9 settimane (IC 95%: 0,43–2,14). Nello 0,6% dei pazienti l’assunzione di asciminib è stata temporaneamente interrotta a causa di questa reazione avversa.
Effetto tossico sul pancreas
La pancreatite è stata osservata nel 2,5% dei pazienti trattati con asciminib; reazioni di grado 3 sono state osservate nell'1,1% dei pazienti. Tutti questi eventi si sono verificati nello studio di Fase I (X2101). Lo 0,6% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa della pancreatite, mentre nell'1,1% dei pazienti l’assunzione di asciminib è stata temporaneamente interrotta a causa di questa reazione avversa. Un aumento asintomatico dei livelli sierici di lipasi e amilasi è stato osservato nel 21,3% dei pazienti trattati con asciminib; reazioni di grado 3 e 4 sono state osservate rispettivamente nel 10,1% e nel 2,2% dei pazienti. Nei pazienti con aumento dell’attività degli enzimi pancreatici, nell'2,2% dei casi l’assunzione di asciminib è stata temporaneamente interrotta a causa della reazione avversa.
Prolungamento dell'intervallo QT
Un prolungamento dell'intervallo QT nell’elettrocardiogramma è stato osservato nello 0,8% dei pazienti trattati con asciminib. Nello studio clinico ASCEMBL, un paziente ha presentato un prolungamento del QTcF superiore a 500 millisecondi (ms), con un aumento del QTcF di oltre 60 ms rispetto al valore basale. Un altro paziente ha presentato un prolungamento del QTcF, con un aumento del QTcF di oltre 60 ms rispetto al valore basale.
Ipertensione arteriosa
L’ipertensione arteriosa è stata osservata nel 18,5% dei pazienti trattati con asciminib; reazioni di grado 3 e 4 sono state osservate rispettivamente nell'8,4% e nello 0,3% dei pazienti. Nei pazienti con ipertensione arteriosa di grado ≥3, la mediana del tempo al primo evento avverso è stata di 14 settimane (intervallo da 0,1 a 156 settimane). Nello 0,8% dei pazienti l’assunzione di asciminib è stata temporaneamente interrotta a causa di questa reazione avversa.
Alterazioni dei parametri di laboratorio
Una riduzione dei livelli di fosfati è stata osservata come alterazione dei parametri di laboratorio nel 17,9% (tutti i gradi) e nel 6,4% (gradi 3/4) dei 156 pazienti trattati con asciminib alla dose di 40 mg due volte al giorno.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con l’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento. 10 compresse in un blister; 2 o 6 blister in una confezione.
Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Produttore. Novartis Pharma Stein AG.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera.