Ryleptide®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RILEPTID® (RILEPTIDÒ)

Composición:

Principio activo: 1 comprimido contiene risperidona 1 mg o 2 mg, o 3 mg, o 4 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, laurilsulfato de sodio;

Composición del recubrimiento:

Comprimidos de 1 mg: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400;

Comprimidos de 2 mg: Opadry 03B220015 (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, amarillo quinoleína (E 104));

Comprimidos de 3 mg y 4 mg: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, indigocarmín (E 132), amarillo quinoleína (E 104).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 1 mg – comprimidos alargados, biconvexos, de color blanco o casi blanco, recubiertos con película, con la inscripción «751» y la letra estilizada «E» en un lado y una raya en el otro, sin olor o casi sin olor;

Comprimidos de 2 mg – comprimidos alargados, biconvexos, de color amarillo, recubiertos con película, con la inscripción «752» y la letra estilizada «E» en un lado y una raya en el otro, sin olor o casi sin olor;

Comprimidos de 3 mg – comprimidos alargados, biconvexos, de color verde claro, recubiertos con película, con la inscripción «753» y la letra estilizada «E» en un lado y una raya en el otro, sin olor o casi sin olor;

Comprimidos de 4 mg – comprimidos alargados, biconvexos, de color verde, recubiertos con película, con la inscripción «754» y la letra estilizada «E» en un lado y una raya en el otro, sin olor o casi sin olor.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antipsicóticos. Código ATC N05A X08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La risperidona es un antagonista monoaminérgico selectivo con propiedades únicas. Presenta una alta afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y dopaminérgicos D2. La risperidona también se une a los receptores adrenérgicos α1 y, con menor afinidad, a los receptores histaminérgicos H1 y adrenérgicos α2. La risperidona no muestra afinidad por los receptores colinérgicos. Aunque la risperidona es un potente antagonista D2, responsable de su eficacia frente a la sintomatología productiva de la esquizofrenia, no provoca una marcada depresión de la actividad motora ni induce catalepsia en la misma medida que los neurolépticos clásicos.

El equilibrio central antagonista entre serotonina y dopamina reduce la predisposición a efectos adversos extrapiramidales y amplía el efecto terapéutico del fármaco, incluyendo los síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia.

Farmacocinética.

La risperidona en forma de comprimidos que se dispersan en la cavidad oral y la solución oral son bioequivalentes a los comprimidos recubiertos.

La risperidona se metaboliza a 9-hidroxirisperidona, que ejerce un efecto farmacológico similar al de la risperidona.

Absorción.

Después de la administración oral, la risperidona se absorbe completamente y alcanza concentraciones máximas en plasma entre 1 y 2 horas; en pacientes de edad avanzada, entre 2 y 3 horas. La biodisponibilidad absoluta tras la administración oral de risperidona es del 70 % (CV = 25 %). La comida no afecta a la absorción del fármaco, por lo que la risperidona puede administrarse independientemente de las comidas. La biodisponibilidad absoluta es del 66 % en metabolizadores rápidos y del 82 % en metabolizadores lentos.

Distribución.

La risperidona se distribuye rápidamente en el organismo. El volumen de distribución es de 1–2 l/kg. En el plasma sanguíneo, la risperidona se une a la albúmina y al alfa-1-glicoproteína ácida. La risperidona se une a las proteínas plasmáticas en un 90 %, y la 9-hidroxirisperidona en un 77 %. La concentración en estado de equilibrio de risperidona en el organismo se alcanza en la mayoría de los pacientes en 1 día. La concentración en estado de equilibrio de la 9-hidroxirisperidona se alcanza en 4–5 días.

Biotransformación y eliminación.

La risperidona se metaboliza mediante el citocromo CYP2D6 a 9-hidroxirisperidona, que ejerce un efecto farmacológico análogo al de la risperidona. La risperidona y la 9-hidroxirisperidona forman la fracción antipsicótica activa.

El citocromo CYP2D6 está sujeto a polimorfismo genético. En los metabolizadores rápidos de CYP2D6, la risperidona se convierte rápidamente en 9-hidroxirisperidona, mientras que en los metabolizadores lentos la conversión es mucho más lenta. Aunque las concentraciones de risperidona y 9-hidroxirisperidona son más bajas en los metabolizadores rápidos que en los lentos, la farmacocinética combinada de risperidona y 9-hidroxirisperidona (es decir, la fracción antipsicótica activa) tras dosis únicas y múltiples es similar en metabolizadores rápidos y lentos del citocromo CYP2D6.

Otra vía de metabolismo de la risperidona es la N-desalquilación. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que la risperidona, en concentraciones clínicamente relevantes, no inhibe significativamente el metabolismo de fármacos que son metabolizados por isoenzimas del citocromo P450, incluyendo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP3A5. Una semana después de la administración del fármaco, el 70 % de la dosis se elimina por orina y el 14 % por heces. La concentración de risperidona y 9-hidroxirisperidona en orina representa entre el 35 % y el 45 % de la dosis administrada. El resto corresponde a metabolitos inactivos. Tras la administración oral en pacientes con psicosis, el período de semivida es de aproximadamente 3 horas. El período de semivida de la 9-hidroxirisperidona y de la fracción antipsicótica activa alcanza las 24 horas, y en pacientes de edad avanzada, las 34 horas.

Linealidad.

Las concentraciones de risperidona en plasma son proporcionales a la dosis del fármaco (dentro del rango de dosis terapéuticas).

Pacientes de edad avanzada y pacientes con alteraciones de la función renal o hepática.

En un estudio farmacocinético sobre la administración única del fármaco en pacientes de edad avanzada, se demostró que en estos pacientes el nivel de concentración de la fracción antipsicótica activa es un 43 % más alto, el período de semivida es un 38 % más largo y el aclaramiento de la fracción antipsicótica activa es un 30 % más bajo.

En adultos con alteración de la función renal, el valor del aclaramiento de la fracción activa fue aproximadamente el 48 % del observado en adultos sin alteración renal. En adultos con alteración renal grave, el valor del aclaramiento fue aproximadamente el 31 % del observado en adultos sin alteración renal. El período de semivida de la fracción activa fue de 16,7 horas en adultos jóvenes, 24,9 horas en adultos con alteración renal moderada (aproximadamente 1,5 veces más largo que en adultos jóvenes) y 28,8 horas en pacientes con alteración renal grave (aproximadamente 1,7 veces más largo que en adultos jóvenes). En pacientes con insuficiencia hepática se observaron niveles normales de concentración de risperidona en plasma, pero el valor medio de la fracción libre de risperidona en plasma aumentó un 37,1 %.

Tras la administración oral, los valores del aclaramiento y del período de semivida de la risperidona y de la fracción antipsicótica activa en pacientes con alteración hepática moderada o grave no difirieron significativamente de los observados en voluntarios sanos jóvenes.

Pacientes pediátricos.

La farmacocinética de la risperidona, la 9-hidroxirisperidona y la fracción antipsicótica activa en niños es similar a la de los adultos.

Sexo, raza y tabaquismo.

El análisis farmacocinético poblacional no detectó un efecto apreciable del sexo, la edad o el hábito de fumar sobre la farmacocinética de la risperidona o de la fracción antipsicótica activa.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de la esquizofrenia;
• tratamiento de episodios maníacos de intensidad moderada a grave en trastornos bipolares;
• tratamiento a corto plazo (hasta 6 semanas) de la agresión marcada en pacientes con demencia de Alzheimer de intensidad moderada a grave cuando exista riesgo de autolesión o lesión a terceros y cuando no haya respuesta a métodos de tratamiento no farmacológicos (véase la sección «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»);
• tratamiento sintomático a corto plazo (hasta 6 semanas) de la agresión marcada en trastornos del comportamiento en niños a partir de 5 años y adolescentes con retraso mental o discapacidad intelectual diagnosticados según los criterios del DSM-IV, en los que la gravedad del comportamiento agresivo u otro comportamiento destructivo requiera tratamiento farmacológico. El tratamiento farmacológico debe formar parte integrante de un programa terapéutico integral que incluya apoyo psicológico y medidas educativas.

Se recomienda que Risperidona® sea prescrita por un especialista en neurología pediátrica, psiquiatría infantil y adolescente, o por un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos del comportamiento en niños y adolescentes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Demencia y síntomas de enfermedad de Parkinson (rigidez, bradicinesia y alteraciones posturales parkinsonianas).

Demencia y sospecha de demencia con cuerpos de Lewy (además de los síntomas de demencia, al menos dos de los siguientes síntomas: parkinsonismo, alucinaciones visuales, inestabilidad al caminar).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT.

Como con otros antipsicóticos, debe tenerse precaución al administrar risperidona junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT, por ejemplo antiarrítmicos (quinidina, disopiramida, procainamida, propafenona, amiodarona, sotalol), antidepresivos tricíclicos (amitriptilina), antidepresivos tetracíclicos (maprotilina), algunos antihistamínicos, otros antipsicóticos, algunos antimaláricos (quina, mefloquina), y con medicamentos que causan desequilibrio electrolítico (hipokalemia, hipomagnesemia), bradicardia, o sustancias que inhiben el metabolismo hepático de la risperidona. Esta lista es orientativa y no exhaustiva.

Agentes del sistema nervioso central y alcohol.

La risperidona debe administrarse con precaución en combinación con otras sustancias que actúan sobre el sistema nervioso central, incluyendo alcohol, opioides, antihistamínicos y benzodiazepinas, debido al mayor riesgo de sedación.

Levodopa y agonistas de la dopamina.

Risperidona® puede ejercer efectos antagonistas frente a la levodopa y otros agonistas de la dopamina. Si se considera necesaria dicha combinación, especialmente en la fase terminal de la enfermedad de Parkinson, se deben administrar las dosis más bajas eficaces de cada uno de los fármacos.

Medicamentos con efecto hipotensor.

Durante el período poscomercialización se han observado casos de hipotensión clínicamente significativa con la administración concomitante de risperidona y medicamentos antihipertensivos.

Psicoestimulantes.

La administración de risperidona en combinación con psicoestimulantes (por ejemplo, metilfenidato) puede provocar la aparición de síntomas extrapiramidales tras el ajuste de la dosis de uno o ambos medicamentos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Paliperidona.

No se recomienda la administración concomitante de Risperidona® oral con paliperidona, ya que la paliperidona es un metabolito activo de la risperidona y su combinación puede provocar un efecto adicional de la fracción antipsicótica activa.

Interacciones farmacocinéticas.

Los alimentos no afectan la absorción de Risperidona®.

Risperidona® se metaboliza principalmente por medio del CYP2D6 y, en menor grado, por el CYP3A4. Risperidona® y su metabolito activo, la 9-hidroxirisperidona, son sustratos de la glucoproteína P (P-gp). Las sustancias que modifican la actividad del CYP2D6, o los inhibidores potentes o inductores del CYP3A4 y/o de la P-gp, pueden influir en la farmacocinética de la fracción antipsicótica activa de la risperidona.

Inhibidores potentes del CYP2D6.

La administración concomitante de Risperidona® con un inhibidor potente del CYP2D6 puede aumentar la concentración plasmática de risperidona, pero menos que la concentración de la fracción antipsicótica activa. Dosis más altas de un inhibidor potente del CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina, véase más abajo) pueden aumentar la concentración de la fracción antipsicótica activa de la risperidona. Se espera que otros inhibidores del CYP2D6, como la quinidina, afecten la concentración plasmática de risperidona de forma similar. Al iniciar la administración concomitante, así como al suspender el uso de paroxetina, quinidina u otro inhibidor potente del CYP2D6, especialmente en dosis altas, el médico debe reconsiderar la dosis de Risperidona®.

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp.

La administración concomitante de Risperidona® con inhibidores potentes del CYP3A4 y/o de la P-gp puede aumentar significativamente la concentración plasmática de la fracción antipsicótica activa de la risperidona. Al iniciar la administración concomitante, así como al suspender el uso de itraconazol u otros inhibidores potentes del CYP3A4 y/o de la glucoproteína P, el médico debe reconsiderar la dosis de Risperidona®.

Inductores del CYP3A4 y de la P-gp.

La administración concomitante de Risperidona® con inductores potentes del CYP3A4 y/o de la P-gp puede reducir la concentración plasmática de la fracción antipsicótica activa de la risperidona. Al iniciar el tratamiento, así como al suspender el uso de carbamazepina u otros inductores potentes del CYP3A4/P-glicoproteína, el médico debe reconsiderar la dosis de Risperidona®. El efecto de los inductores del CYP3A4 depende del tiempo, siendo el impacto máximo alcanzado al menos dos semanas después del inicio del tratamiento. Por consiguiente, tras la suspensión del tratamiento, la inducción del CYP3A4 puede persistir al menos dos semanas.

Medicamentos con alto grado de unión a proteínas.

Cuando se administra risperidona junto con otros medicamentos que se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas, no se ha observado desplazamiento clínicamente significativo de ninguno de los fármacos de la fracción proteica. Al administrar conjuntamente con otro medicamento, se debe consultar su prospecto respecto a las vías de metabolismo y la necesidad de ajuste de dosis.

Niños.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en pacientes adultos. No se sabe si los resultados obtenidos pueden aplicarse a los niños.

La administración concomitante de psicoestimulantes (por ejemplo, metilfenidato) con Risperidona® en niños no afectó la farmacocinética ni la eficacia de Risperidona®.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la risperidona.

Medicamentos antibacterianos

• La eritromicina, un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor de la P-gp, no altera la farmacocinética de la risperidona ni de la fracción antipsicótica activa.
• La rifampicina, un inductor potente del CYP3A4 y un inductor de la P-gp, reduce la concentración plasmática de la fracción antipsicótica activa.

Inhibidores de la colinesterasa

• Donepezilo y galantamina, sustratos del CYP2D6 y del CYP3A4, no muestran un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la risperidona ni de la fracción antipsicótica activa.

Medicamentos antiepilépticos

• La carbamazepina, un inductor potente del CYP3A4 y un inductor de la P-gp, ha demostrado un efecto que reduce la concentración plasmática de la fracción antipsicótica activa de la risperidona. Un efecto similar puede observarse con fenitoína y fenobarbital, que también son inductores de las enzimas hepáticas CYP3A4 y P-glicoproteína.
• El topiramato reduce moderadamente la biodisponibilidad de la risperidona y no afecta la biodisponibilidad de la fracción antipsicótica activa. Es poco probable que esta interacción cause un efecto clínicamente significativo.

Medicamentos antifúngicos

• El itraconazol, un inhibidor potente del CYP3A4 y un inhibidor de la P-gp, en una dosis de 200 mg al día, aumenta la concentración plasmática de la fracción antipsicótica activa aproximadamente en un 70 % cuando se administra simultáneamente con risperidona en dosis de 2 a 8 mg al día.
• El ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4 y un inhibidor de la P-gp, en una dosis de 200 mg al día, aumenta la concentración de risperidona y disminuye la concentración de 9-hidroxirisperidona en plasma.

Medicamentos antipsicóticos

• Las fenotiazinas pueden aumentar la concentración plasmática de risperidona, pero no la de la fracción antipsicótica activa.

Medicamentos antivirales

• Inhibidores de la proteasa: no hay datos disponibles; dado que el ritonavir es un inhibidor potente del CYP3A4 y un inhibidor débil del CYP2D6, el ritonavir y los inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir podrían aumentar la concentración de la fracción antipsicótica activa de la risperidona.

Bloqueadores beta

• Algunos betabloqueantes pueden aumentar la concentración plasmática de risperidona, pero no afectan la concentración de la fracción antipsicótica activa en plasma.

Bloqueadores de canales de calcio

• El verapamilo, un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor de la P-gp, aumenta la concentración plasmática de risperidona y de la fracción antipsicótica activa.

Medicamentos para el tratamiento de enfermedades del tubo digestivo

• Antagonistas de los receptores H2: cimetidina y ranitidina, inhibidores débiles del CYP2D6 y del CYP3A4, aumentan la biodisponibilidad de risperidona y afectan mínimamente la biodisponibilidad de la fracción antipsicótica activa.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y antidepresivos tricíclicos

• La fluoxetina, un inhibidor potente del CYP2D6, aumenta la concentración plasmática de risperidona, pero menos que la concentración de la fracción antipsicótica activa.
• La paroxetina, un inhibidor potente del CYP2D6, aumenta la concentración plasmática de risperidona, pero (en dosis de hasta 20 mg al día) menos que la concentración de la fracción antipsicótica activa. Sin embargo, dosis más altas de paroxetina pueden aumentar la concentración de la fracción antipsicótica activa.
• Los antidepresivos tricíclicos pueden aumentar la concentración plasmática de risperidona, pero no la de la fracción antipsicótica activa. La amitriptilina no afecta la farmacocinética de la risperidona ni de la fracción antipsicótica activa.
• La sertralina, un inhibidor débil del CYP2D6, y la fluvoxamina, un inhibidor débil del CYP3A4, en dosis de hasta 100 mg al día, no provocan cambios clínicamente importantes en la concentración de la fracción antipsicótica activa de la risperidona. Sin embargo, dosis de sertralina o fluvoxamina superiores a 100 mg al día podrían aumentar la concentración de la fracción antipsicótica activa de la risperidona.

Efecto de la risperidona sobre la farmacocinética de otros medicamentos.

Medicamentos antiepilépticos

• Risperidona® no tiene un efecto clínicamente importante sobre la farmacocinética del valproato ni del topiramato.

Medicamentos antipsicóticos

• Aripiprazol, sustrato del CYP2D6 y del CYP3A4: las formas orales o inyectables de risperidona no afectan la farmacocinética del aripiprazol ni de su metabolito activo, dehidroaripiprazol.

Glucósidos digitálicos

• Risperidona® no tiene un efecto clínicamente importante sobre la farmacocinética de la digoxina.

Litio

• Risperidona® no tiene un efecto clínicamente importante sobre la farmacocinética del litio.

Administración concomitante de risperidona con furosemida.

Véase la sección «Precauciones de uso» respecto al aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con demencia cuando se administra concomitantemente con furosemida.

Características de aplicación.

Pacientes de edad avanzada con demencia

Incremento de la mortalidad.

En pacientes de edad avanzada con demencia tratados con antipsicóticos atípicos, se observó un incremento de la mortalidad en comparación con pacientes del grupo placebo en un metaanálisis de 17 estudios controlados con antipsicóticos atípicos, incluyendo risperidona.

En un estudio controlado con placebo en el que se utilizó risperidona en esta categoría de pacientes, la frecuencia de casos de mortalidad fue del 4,0 % en comparación con el 3,1 % en el grupo placebo. La edad media de los pacientes fallecidos fue de 86 años (rango: 67–100 años).

Los datos obtenidos de dos grandes estudios observacionales indican que en personas de edad avanzada con demencia tratadas con antipsicóticos convencionales (típicos), el riesgo de mortalidad fue ligeramente mayor en comparación con pacientes que no recibieron antipsicóticos. A partir de los datos disponibles, no puede especificarse el nivel exacto de este riesgo, ni se conoce la causa del incremento del riesgo.

Uso concomitante con furosemida.

En un estudio controlado con placebo en pacientes de edad avanzada con demencia, se observó un incremento de la mortalidad con el uso concomitante de furosemida y risperidona (7,3 %; edad media: 89 años, rango: 75–97 años) en comparación con pacientes tratados únicamente con risperidona (3,1 %; edad media: 84 años, rango: 70–96 años) o únicamente con furosemida (4,1 %; edad media: 80 años, rango: 67–90 años). El incremento de la mortalidad en pacientes tratados con furosemida junto con risperidona se observó en dos de cuatro estudios clínicos.

No se observó un incremento de la mortalidad en pacientes que tomaron risperidona junto con otros diuréticos (principalmente diuréticos tiazídicos en dosis bajas).

No se han establecido mecanismos fisiopatológicos que expliquen este hecho. La causa de la muerte tampoco fue única. Sin embargo, se debe tener especial precaución al prescribir el medicamento en estos casos, y se debe evaluar cuidadosamente el riesgo y beneficio de esta combinación o de combinaciones con otros diuréticos potenciales antes de la prescripción. No se observó un incremento de la mortalidad en pacientes que tomaron risperidona junto con otros diuréticos. Independientemente del tratamiento, la deshidratación fue un factor de riesgo común para la mortalidad, y debe controlarse cuidadosamente en pacientes con demencia.

Efectos adversos cerebrovasculares (EAC).

En estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con demencia tratados con risperidona, se observó un mayor número de efectos adversos cerebrovasculares (eventos cerebrovasculares e isquémicos transitorios) con desenlace letal en comparación con los que recibieron placebo (edad media: 85 años; rango de edad: 73–97 años).

Los datos combinados de seis estudios controlados con placebo en pacientes de edad avanzada con demencia (de 65 años o más) mostraron la aparición de trastornos cerebrovasculares en el 3,3 % (33/989) de los pacientes tratados con risperidona, en comparación con el 1,2 % (8/693) de los pacientes que tomaron placebo. La razón de riesgo entre los grupos de Releptid® y placebo [razón de odds; intervalo de confianza del 95 % (IC)] fue de 2,96 (1,34; 7,50).

El mecanismo de este riesgo incrementado es desconocido. No puede descartarse un riesgo incrementado de EAC con otros antipsicóticos o en otros grupos de pacientes. Releptid® debe usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.

El riesgo de efectos adversos cerebrovasculares es significativamente mayor en pacientes con demencia mixta o vascular en comparación con la demencia de Alzheimer. Por lo tanto, no se debe prescribir tratamiento con risperidona a pacientes con otros tipos de demencia distintos de la demencia de Alzheimer.

Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo y beneficio de prescribir risperidona a pacientes de edad avanzada con demencia, especialmente el riesgo de accidente cerebrovascular. Se debe instruir a los pacientes y a los cuidadores para que informen inmediatamente sobre signos de posibles eventos cardiovasculares, como debilidad repentina, entumecimiento en la cara, brazos o piernas, o trastornos del habla y de la visión. Deben considerarse inmediatamente todas las opciones terapéuticas posibles, incluyendo la interrupción del tratamiento con risperidona.

En casos de agresión persistente en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, Releptid® solo debe prescribirse para uso a corto plazo como complemento a medidas no farmacológicas que hayan demostrado eficacia limitada o nula, y solo si no existe peligro potencial de autolesión o de lesión a otros.

Durante el tratamiento, debe evaluarse regularmente el estado del paciente y reevaluarse la necesidad de continuar la terapia.

Hipotensión ortostática.

Debido a la actividad α1-lítica de la risperidona, especialmente al inicio del tratamiento, puede observarse hipotensión ortostática. En el período poscomercialización, se han observado casos de hipotensión clínicamente significativa con el uso concomitante de risperidona y agentes antihipertensivos. Debe usarse con precaución risperidona en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas (como insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, trastornos de conducción, deshidratación, hipovolemia o enfermedades cerebrovasculares). En estos casos, la dosis debe ajustarse (ver sección «Posología y forma de administración»). Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis si aparece hipotensión.

Leucopenia, neutropenia, agranulocitosis.

Durante el uso de agentes antipsicóticos, incluyendo risperidona, se han observado casos de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis. La agranulocitosis se ha observado muy raramente (<1/10000 pacientes).

Los pacientes con antecedentes de disminución significativa del recuento de glóbulos blancos o con leucopenia/neutropenia inducida por medicamentos deben vigilarse cuidadosamente durante los primeros meses de tratamiento, y debe suspenderse la risperidona si aparecen signos de disminución significativa del recuento de glóbulos blancos y no hay otras causas para este fenómeno.

Los pacientes con neutropenia clínicamente significativa deben vigilarse por aparición de fiebre y otros signos de infección, y deben tratarse adecuadamente si se presentan síntomas. En caso de neutropenia grave (<1×10⁹/l), debe suspenderse el tratamiento con risperidona y debe vigilarse el recuento de leucocitos hasta su recuperación.

Discinesia tardía / síntomas extrapiramidales.

Con el uso de medicamentos que poseen propiedades antagonistas de los receptores dopaminérgicos, se ha observado la aparición de discinesia tardía, caracterizada por movimientos involuntarios rítmicos (principalmente de la lengua y/o la cara). La aparición de síntomas extrapiramidales es un factor de riesgo para el desarrollo de discinesia tardía. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, debe considerarse la suspensión de todos los antipsicóticos.

Debe tenerse precaución al usar concomitantemente psicoestimulantes (por ejemplo, metilfenidato) y risperidona, ya que pueden aparecer síntomas extrapiramidales al ajustar la dosis de uno o ambos medicamentos. Se recomienda la suspensión gradual del tratamiento con psicoestimulantes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Síndrome neuroléptico maligno.

Con el uso de medicamentos neurolépticos clásicos, se han observado casos de síndrome neuroléptico maligno, caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad de las funciones autónomas, alteración de la conciencia y aumento del nivel de creatinfosfocinasa. Otros signos adicionales incluyen mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. En caso de desarrollarse el síndrome neuroléptico maligno, deben suspenderse todos los antipsicóticos, incluyendo Releptid®.

Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy.

Los médicos deben evaluar cuidadosamente el riesgo y beneficio al prescribir antipsicóticos, incluyendo risperidona, a pacientes con enfermedad de Parkinson o demencia con cuerpos de Lewy (ver sección «Contraindicaciones»). El uso de risperidona puede empeorar el curso de la enfermedad de Parkinson. Los pacientes con cualquiera de estas enfermedades pueden tener un riesgo incrementado de síndrome neuroléptico maligno, así como una mayor sensibilidad a los antipsicóticos (por ejemplo, confusión mental, disminución de la sensibilidad al dolor, inestabilidad postural con caídas frecuentes, además de síntomas extrapiramidales).

Hiperglucemia y diabetes mellitus.

Se han notificado casos de hiperglucemia, diabetes mellitus o empeoramiento de diabetes preexistente durante el tratamiento con Releptid®. En algunos casos se informó de antecedentes de obesidad, que podría ser un factor desencadenante. Muy raramente se han notificado casos de cetoacidosis y rara vez de coma diabético. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado según las normas de uso de antipsicóticos. Los pacientes que toman cualquier antipsicótico atípico, incluyendo Releptid®, deben vigilarse por aparición de síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), y los pacientes con diabetes deben someterse a controles regulares para detectar empeoramiento del control glucémico.

Aumento de peso.

Con el uso de Releptid® se han notificado casos de aumento significativo de peso. Se recomienda el control del peso corporal.

Hiperprolactinemia.

La hiperprolactinemia es un efecto adverso frecuente con el tratamiento con risperidona. Se recomienda el control del nivel de prolactina en pacientes con efectos adversos que puedan depender del nivel plasmático de prolactina (por ejemplo, ginecomastia, trastornos menstruales, anovulación, alteraciones de la fertilidad, disminución del libido, disfunción eréctil y galactorrea). Estudios en cultivos celulares indican que el crecimiento de células tumorales en el tejido mamario humano puede ser estimulado por la prolactina. Aunque estudios clínicos y epidemiológicos no han demostrado claramente una relación con el uso de antipsicóticos, se recomienda prescribir risperidona con precaución en pacientes con antecedentes de patología relacionada. Releptid® debe usarse con precaución en pacientes con hiperprolactinemia existente y en pacientes con tumores dependientes de prolactina.

Alargamiento del intervalo QT.

En el período poscomercialización, el alargamiento del intervalo QT se ha observado muy raramente. Como otros antipsicóticos, risperidona debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas, antecedentes familiares de alargamiento del intervalo QT, bradicardia o alteraciones hidroelectrolíticas (hipokalemia, hipomagnesemia), ya que esto puede aumentar el riesgo de efectos arritmogénicos. También deben tomarse precauciones al usar risperidona concomitantemente con otros medicamentos que alarguen el intervalo QT.

Convulsiones.

Debe tenerse precaución al prescribir Releptid® a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros trastornos que puedan reducir el umbral convulsivo.

Priapismo.

Existe la posibilidad de desarrollar priapismo durante el tratamiento con risperidona debido a su efecto bloqueante alfa-adrenérgico.

Regulación de la temperatura corporal.

Los medicamentos antipsicóticos pueden alterar la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal basal. Se recomienda un cuidado adecuado en pacientes que reciben risperidona si están expuestos a condiciones que puedan elevar la temperatura corporal basal, como ejercicio físico intenso, exposición a altas temperaturas ambientales, tratamiento concomitante con medicamentos con actividad anticolinérgica o deshidratación.

Efecto antiemético.

En estudios preclínicos, se observó un efecto antiemético con risperidona. Esta propiedad puede enmascarar síntomas de sobredosis de ciertos medicamentos o de condiciones como obstrucción intestinal, síndrome de Reye o tumores cerebrales.

Alteraciones de la función hepática y renal.

En pacientes con función renal alterada, la capacidad de eliminar la fracción antipsicótica activa del medicamento es menor en comparación con adultos con función renal normal. En pacientes con alteración de la función hepática, se observa un aumento en la concentración de la fracción libre de risperidona en plasma (ver sección «Posología y forma de administración»).

Tromboembolismo venoso.

Se han descrito casos de tromboembolismo venoso con el uso de medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos suelen tener factores de riesgo adquiridos para tromboembolismo venoso, deben identificarse todos los posibles factores de riesgo antes y durante el tratamiento con risperidona, y deben adoptarse medidas preventivas adecuadas.

Síndrome intraoperatorio de miosis iridiana (SIMI).

Durante cirugías de extracción de cataratas, se ha observado el síndrome intraoperatorio de miosis iridiana en pacientes tratados con antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos, incluyendo risperidona.

El SIMI aumenta el riesgo de complicaciones durante y después de la cirugía ocular. Debe informarse al cirujano oftalmólogo sobre el uso pasado o actual de medicamentos antipsicóticos. No se han establecido claramente los beneficios potenciales de suspender los medicamentos con efecto bloqueante α1 antes de la cirugía; debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de suspender el tratamiento antipsicótico.

Pacientes pediátricos.

Antes de prescribir Releptid® a niños o adolescentes con trastornos del comportamiento, debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio, y deben considerarse las causas físicas y sociales de la conducta agresiva, como estímulos dolorosos o respuestas inadecuadas al entorno.

El efecto sedante de risperidona debe controlarse cuidadosamente en pacientes pediátricos debido al posible impacto en la capacidad de aprendizaje.

El cambio en el horario de administración de risperidona puede mejorar el impacto de la sedación en la capacidad de concentración de niños y adolescentes.

El uso de risperidona se asocia con un ligero aumento de peso e índice de masa corporal (IMC). Se recomienda la medición inicial del peso antes del tratamiento y su monitoreo durante el mismo. Los cambios en el crecimiento observados en estudios abiertos a largo plazo estuvieron dentro de los valores normales esperados según la edad. No se ha estudiado suficientemente el impacto del tratamiento a largo plazo con risperidona en la pubertad y el crecimiento.

Debido al posible impacto de la hiperprolactinemia prolongada en el crecimiento y la pubertad en niños, debe considerarse la necesidad de un control clínico endocrinológico regular, incluyendo medición de talla, peso, seguimiento de la pubertad, ciclo menstrual y otros fenómenos dependientes de prolactina.

Los resultados de un pequeño estudio poscomercialización observacional mostraron que los pacientes de 8–16 años que recibieron risperidona fueron en promedio 3,0–4,8 cm más altos que aquellos que recibieron otros antipsicóticos. Sin embargo, los datos de este estudio no son suficientes para determinar si risperidona afecta la talla final en la edad adulta, si las mediciones dependen directamente del efecto de risperidona sobre el crecimiento óseo, o si la enfermedad misma o un mejor control de la misma influye en el crecimiento óseo.

Durante el tratamiento con risperidona, debe controlarse regularmente la aparición de síntomas extrapiramidales y otros trastornos del movimiento.

Para recomendaciones sobre dosificación pediátrica, ver sección «Posología y forma de administración».

Sustancias auxiliares.

Los comprimidos recubiertos con película de Releptid® contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar Releptid® comprimidos recubiertos con película. Debe usarse con precaución en pacientes con hipersensibilidad a las sustancias auxiliares y a inhibidores de la síntesis de prostaglandinas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No se han realizado estudios controlados en mujeres embarazadas. Aunque en estudios en animales no se observó efecto teratogénico, se observaron otros signos de toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

En recién nacidos cuyas madres tomaron antipsicóticos (incluyendo risperidona) durante el tercer trimestre del embarazo, existe riesgo de desarrollar síntomas extrapiramidales reversibles y/o síndrome de abstinencia. Estos síntomas incluyen agitación, tono muscular anormalmente alto o bajo, temblor, somnolencia, trastornos respiratorios o problemas para alimentarse. Estas complicaciones pueden variar en gravedad. Por lo tanto, debe vigilarse cuidadosamente el estado de los recién nacidos.

Releptid® no se recomienda durante el embarazo, excepto en casos de necesidad vital. Si es necesario suspender el tratamiento con Releptid® durante el embarazo, no debe hacerse de forma repentina.

Lactancia.

En estudios en animales, risperidona y el 9-hidroxirisperidona se excretan en la leche materna. Hay observaciones que indican que risperidona y el 9-hidroxirisperidona también pueden excretarse en la leche materna humana. No hay datos sobre reacciones adversas en lactantes amamantados. Por lo tanto, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio de la lactancia frente a los posibles riesgos para el niño.

Fertilidad (capacidad reproductiva).

Como con otros medicamentos antagonistas de los receptores de dopamina D2, risperidona eleva los niveles de prolactina.

La hiperprolactinemia puede reducir la secreción hipotalámica de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), lo que conduce a una disminución de la secreción de gonadotropinas por la hipófisis. Esto puede tener un efecto negativo sobre la función reproductiva tanto en mujeres como en hombres debido a alteraciones en la esteroidogénesis gonadal. En estudios preclínicos no se observaron efectos relevantes.

Capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

Releptid® puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos debido al posible impacto sobre el sistema nervioso y los órganos de la visión (ver sección «Reacciones adversas»). Durante el tratamiento, se recomienda abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que se conozca la sensibilidad individual al medicamento.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Esquizofrenia

Adultos

Relpitid® se puede administrar una o dos veces al día.

El tratamiento debe iniciarse con 2 mg de Relpitid® al día; al segundo día la dosis puede aumentarse a 4 mg. Posteriormente, la dosis puede mantenerse sin cambios o, si es necesario, continuar con la ajuste individual de la dosis.

La dosis recomendada para la mayoría de los pacientes es de 4**–**6 mg al día. A algunos pacientes puede indicárseles un aumento gradual de la dosis o una dosis inicial y de mantenimiento reducida.

Las dosis superiores a 10 mg de risperidona al día no han demostrado mayor eficacia en comparación con dosis más bajas, pero pueden provocar la aparición de síntomas extrapiramidales.

No se ha estudiado la seguridad de dosis superiores a 16 mg al día.

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años).

La dosis inicial recomendada es de 0,5 mg dos veces al día. Si es necesario, la dosis puede aumentarse hasta 1**–**2 mg dos veces al día, incrementando 0,5 mg dos veces al día.

Niños.

No se recomienda el uso del medicamento en niños (menores de 18 años).

Episodios maníacos en trastornos bipolares

Adultos

La dosis inicial recomendada de Relpitid® es de 2 mg una vez al día. La dosis puede aumentarse individualmente en 1 mg/día, no con más frecuencia de cada 24 horas. El rango de dosis recomendado es de 1 a 6 mg al día. No se ha estudiado el uso de risperidona en dosis superiores a 6 mg al día en pacientes con episodios maníacos.

Como en otros tipos de tratamiento sintomático, el uso prolongado de Relpitid® debe evaluarse y ajustarse periódicamente durante todo el tratamiento.

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años).

La dosis inicial recomendada es de 0,5 mg dos veces al día. Si es necesario, la dosis puede aumentarse hasta 1**–**2 mg dos veces al día, incrementando 0,5 mg dos veces al día. Dado que la experiencia en pacientes de edad avanzada es limitada, se recomienda precaución en su uso.

Niños.

No se recomienda el uso del medicamento en niños (menores de 18 años).

Tratamiento a corto plazo de la agresión marcada o síntomas psiquiátricos graves en pacientes con demencia tipo Alzheimer

La dosis inicial recomendada es de 0,25 mg dos veces al día. Si es necesario, la dosis puede aumentarse incrementando 0,25 mg dos veces al día, no con más frecuencia de un día sí y otro no. Para la mayoría de los pacientes, la dosis óptima es de 0,5 mg dos veces al día. Sin embargo, en algunos pacientes la dosis efectiva puede aumentarse hasta 1 mg dos veces al día. Relpitid® no debe administrarse durante más de 6 semanas a pacientes con agresión marcada en la enfermedad de Alzheimer. Como en otros tipos de tratamiento sintomático, el uso de Relpitid® debe evaluarse y ajustarse periódicamente durante todo el tratamiento.

Tratamiento sintomático a corto plazo (hasta 6 semanas) de la agresión marcada en trastornos del comportamiento

Niños y adolescentes de 5 a 18 años de edad

Pacientes con peso corporal > 50 kg

La dosis inicial recomendada es de 0,5 mg una vez al día. Si es necesario, la dosis debe ajustarse aumentando 0,5 mg una vez al día, no con más frecuencia de un día sí y otro no. La dosis óptima para la mayoría de los pacientes es de 1 mg una vez al día. Sin embargo, algunos pacientes pueden responder adecuadamente con no más de 0,5 mg una vez al día, mientras que otros pueden requerir 1,5 mg una vez al día.

Pacientes con peso corporal < 50 kg

La dosis inicial recomendada es de 0,25 mg una vez al día. Si es necesario, la dosis puede ajustarse aumentando 0,25 mg una vez al día, no con más frecuencia de un día sí y otro no. La dosis óptima para la mayoría de los pacientes es de 0,5 mg una vez al día. Sin embargo, algunos pacientes pueden responder adecuadamente con no más de 0,25 mg una vez al día, mientras que otros pueden requerir 0,75 mg una vez al día.

Como en otros tipos de tratamiento sintomático, el uso prolongado de Relpitid® debe evaluarse y ajustarse periódicamente durante todo el tratamiento.

Niños.

No se recomienda el uso del medicamento en niños menores de 5 años.

Pacientes con enfermedad hepática o renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, la fracción antipsicótica activa se elimina más lentamente que en pacientes con riñones sanos. En pacientes con alteraciones de la función hepática, aumenta la concentración en plasma de la fracción libre de risperidona.

Independientemente de la enfermedad tratada, todas las dosis iniciales y posteriores de risperidona deben reducirse a la mitad. El aumento de la dosis debe realizarse más lentamente en estos pacientes.

Relpitid® debe administrarse con precaución en esta categoría de pacientes.

Vía de administración

Relpitid® está indicado para administración oral. La ingesta de alimentos no afecta la absorción de Relpitid®.

Al finalizar el tratamiento, se recomienda suspender gradualmente el medicamento. Tras la interrupción brusca del tratamiento con dosis altas de antipsicóticos, se han observado casos aislados de síntomas agudos de abstinencia, incluyendo náuseas, vómitos, sudoración e insomnio (véase la sección «Reacciones adversas»). También pueden producirse recaídas de los síntomas psicóticos, y se han notificado casos de aparición de movimientos involuntarios (como acatisia, distonía y discinesia).

Cambio desde el tratamiento con otros antipsicóticos.

Si clínicamente está justificado, se recomienda suspender gradualmente el tratamiento previo con otros medicamentos durante la terapia con risperidona. En caso de cambio desde un antipsicótico en forma de depósito, se recomienda iniciar el tratamiento con risperidona en lugar de la siguiente inyección programada. Debe evaluarse periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento con medicamentos antiparkinsonianos.

Niños.

Relpitid® se utiliza para el tratamiento de la agresión marcada en trastornos del comportamiento en niños a partir de 5 años de edad.

Sobredosis. Síntomas.
Los signos y síntomas observados en casos de sobredosis son reacciones adversas conocidas del medicamento, manifestadas en forma acentuada: somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión arterial, así como síntomas extrapiramidales. En casos de sobredosis se ha notificado prolongación del intervalo QT y convulsiones. Se ha notificado fibrilación auricular asociada a sobredosis de risperidona en combinación con paroxetina.

En caso de sobredosis aguda, debe considerarse la posibilidad de interacciones medicamentosas múltiples.

Tratamiento.

Debe asegurarse y mantener la permeabilidad de las vías respiratorias para garantizar una ventilación y oxigenación adecuadas. Debe considerarse el lavado gástrico (tras intubación si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado junto con un purgante no más tarde de 1 hora tras la ingestión del medicamento. Está indicado el monitoreo cardiovascular, que incluye la monitorización continua del ECG para detectar posibles arritmias.

Relpitid® no tiene un antídoto específico. Por lo tanto, deben aplicarse medidas de soporte adecuadas. La hipotensión arterial y el colapso vascular deben tratarse con medidas como infusiones intravenosas y/o fármacos simpaticomiméticos. En caso de aparición de síntomas extrapiramidales agudos, deben administrarse fármacos anticolinérgicos. Debe continuarse la observación médica constante y el monitoreo hasta que el paciente se recupere.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (frecuencia ≥ 10 %) son parkinsonismo, sedación/somnolencia, cefalea e insomnio. El parkinsonismo y la acatisia son reacciones adversas dependientes de la dosis.

Las reacciones adversas que se indican a continuación incluyen aquellas notificadas durante los ensayos clínicos y en el período poscomercialización. La frecuencia de aparición de las reacciones adversas es: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 hasta <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 hasta <1/100), raras (≥1/10000 hasta <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente según su gravedad.

a La hiperprolactinemia en algunos casos puede provocar ginecomastia, trastornos del ciclo menstrual, amenorrea, anovulación, galactorrea, alteraciones de la fertilidad, disminución de la libido y disfunción eréctil.

b Durante estudios controlados con placebo, se notificó diabetes mellitus en el 0,18 % de los pacientes que recibieron risperidona, en comparación con el 0,11 % en el grupo placebo. La frecuencia general en todos los ensayos clínicos fue del 0,43 % en pacientes que tomaron risperidona.

c No se observó en los estudios clínicos de Relpitidum®, sin embargo, se detectó durante la vigilancia poscomercialización.

d Los trastornos extrapiramidales incluyen: parkinsonismo (hipersalivación, rigidez muscular, parkinsonismo, sialorrea, fenómeno de la rueda dentada, bradicinesia, hipocinesia, facies enmascarada, tensión muscular, acinesia, rigidez de los músculos occipitales, rigidez muscular, marcha parkinsoniana, alteración del reflejo glabellar, temblor parkinsoniano), acatisia (acatisia, inquietud, hiperquinesia, síndrome de las piernas inquietas), temblor y disquinesia (disquinesia, espasmos musculares, coreoatetosis, atetosis, mioclonía).
La distonía incluye distonía, hipertonía, tortícolis, contracciones musculares involuntarias, contracturas miogénicas, blefaroespasmo, movimiento del globo ocular, parálisis lingual, tic (en la región facial), laringoespasmo, miotonía, opistótonos, espasmo orofaríngeo, pleurotonía, espasmo lingual, trismo. Se incluye una lista más amplia de síntomas que no necesariamente tienen origen extrapiramidal. El insomnio incluye dificultad para conciliar el sueño y trastorno intrasomníaco. Las convulsiones incluyen crisis epiléptica generalizada. Los trastornos menstruales incluyen menstruaciones irregulares y oligomenorrea. La hinchazón incluye edema generalizado, edema periférico y edema en "pitting".

Reacciones adversas de la paliperidona

La paliperidona es el metabolito activo de la risperidona; por lo tanto, los perfiles de reacciones adversas de estas sustancias (incluyendo formas orales e inyectables) son similares. Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente, con el uso de paliperidona se ha observado el síndrome de taquicardia ortostática posural, que probablemente también pueda presentarse con el uso de Relpitidum®.

Reacciones adversas características de los medicamentos antipsicóticos

Alargamiento del intervalo QT

Como con otros antipsicóticos, durante el período poscomercialización se han notificado casos de alargamiento del intervalo QT con el uso de risperidona. Asimismo, con el uso de medicamentos antipsicót游戏副本