Roxiper
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ROKSIPER (Roxiper®)
Composición:
Principios activos: rosuvastatina (en forma de calcio de rosuvastatina), perindopril terc-butilamina e indapamida;
1 tableta contiene 10 mg de rosuvastatina (en forma de calcio de rosuvastatina), 4 mg de perindopril terc-butilamina y 1,25 mg de indapamida, o
20 mg de rosuvastatina (en forma de calcio de rosuvastatina), 4 mg de perindopril terc-butilamina y 1,25 mg de indapamida, o
10 mg de rosuvastatina (en forma de calcio de rosuvastatina), 8 mg de perindopril terc-butilamina y 2,5 mg de indapamida, o
20 mg de rosuvastatina (en forma de calcio de rosuvastatina), 8 mg de perindopril terc-butilamina y 2,5 mg de indapamida;
Excipientes: celulosa microcristalina (tipo 112 y tipo 200, baja humedad), crospovidona (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;
Recubrimiento filmógeno: alcohol polivinílico, macrogol 3350, dióxido de titanio (E 171), talco, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172)*, óxido de hierro amarillo (E 172)*.
* No contenido en las tabletas de 10 mg/8 mg/2,5 mg.
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físicas y químicas principales:
10 mg/4 mg/1,25 mg
Tabletas rojizo-marrones, redondas, ligeramente biconvexas, recubiertas con película, con bordes biselados, con el grabado PIR1 en un lado.
20 mg/4 mg/1,25 mg
Tabletas casi rosadas, redondas, ligeramente biconvexas, recubiertas con película, con bordes biselados, con el grabado PIR2 en un lado.
10 mg/8 mg/2,5 mg
Tabletas ligeramente rosadas, redondas, ligeramente biconvexas, recubiertas con película, con bordes biselados, con el grabado PIR3 en un lado.
20 mg/8 mg/2,5 mg
Tabletas pálidamente rojizo-marrones, redondas, ligeramente biconvexas, recubiertas con película, con bordes biselados, con el grabado PIR4 en un lado.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Agentes hipolipemiantes en combinación con otros medicamentos. Código ATC C10BX13.
Propiedades farmacológicas
Roxiper es una combinación de la sal de tert-butilamina del perindopril, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), indapamida, un diurético sulfonamídico, y rosuvastatina, un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa. Las propiedades farmacológicas están determinadas por las propiedades individuales de cada componente cuando se administran por separado, además de las relacionadas con el efecto sinérgico aditivo de la combinación de perindopril e indapamida.
Farmacodinámica
Mecanismo de acción
Perindopril
El perindopril es un inhibidor de la ECA, que convierte la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora, y también provoca la degradación del agente vasodilatador bradiquinina en un heptapéptido inactivo.
La inhibición de la ECA por el perindopril conduce a:
- disminución de la secreción de aldosterona;
- aumento de la actividad de la renina en plasma, ya que la aldosterona ya no induce una retroalimentación negativa;
- disminución de la resistencia periférica total con un efecto predominante sobre la circulación vascular en los músculos y los riñones, sin retención concomitante de sal y agua ni taquicardia refleja durante el tratamiento crónico.
El perindopril ejerce un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con concentración baja o normal de renina.
El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos son inactivos.
El perindopril alivia la carga sobre el corazón:
- mediante un efecto venodilatador, probablemente debido a cambios en el metabolismo de las prostaglandinas: disminución de la precarga;
- reduciendo la resistencia vascular periférica total: disminución de la poscarga.
Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca mostraron:
- disminución de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho;
- disminución de la resistencia vascular periférica total;
- aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco;
- aumento del flujo sanguíneo regional en los músculos.
Además, se mejoran significativamente los resultados de las pruebas de esfuerzo físico.
Indapamida
La indapamida es una sustancia derivada de la sulfonamida con un anillo indólico, farmacológicamente relacionada con los diuréticos tiazídicos. La indapamida inhibe la reabsorción de sodio en el segmento cortical del riñón. Esto aumenta la excreción de sodio y cloruros en la orina y, en menor medida, la excreción de potasio y magnesio, aumentando así la diuresis. Este mecanismo proporciona el efecto antihipertensivo.
Rosuvastatina
La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El sitio principal de acción de la rosuvastatina es el hígado, el órgano diana para la reducción de la concentración de colesterol.
La rosuvastatina aumenta el número de receptores hepáticos para lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, aumentando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así el número total de partículas de VLDL y LDL.
Efectos farmacodinámicos
Relacionados con perindopril/indapamida
La combinación de perindopril/indapamida reduce la presión arterial sistólica y diastólica en pacientes con hipertensión arterial de cualquier edad, tanto en posición supina como de pie.
Este efecto antihipertensivo dura 24 horas. La reducción de la presión arterial se logra en menos de un mes sin taquifilaxia. La interrupción del tratamiento no se asocia con efecto rebote. En estudios clínicos se ha demostrado que la administración conjunta de perindopril e indapamida produce un efecto antihipertensivo sinérgico, resultado de los efectos individuales de los componentes del medicamento.
En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (PICXEL), se evaluó el efecto de la combinación perindopril/indapamida sobre la hipertrofia del ventrículo izquierdo en comparación con la monoterapia con enalapril mediante ECG.
Durante el estudio, se trató a pacientes con hipertensión e hipertrofia del ventrículo izquierdo (con un índice de masa del ventrículo izquierdo (IMVI) definido > 120 g/m² en hombres y > 100 g/m² en mujeres) con la combinación perindopril/indapamida 2 mg/0,625 mg o enalapril 10 mg una vez al día durante 1 año. La dosis de la combinación perindopril/indapamida 8 mg/2,5 mg o enalapril 40 mg una vez al día se ajustó según la presión arterial. El 34 % de los pacientes fueron tratados con la combinación perindopril/indapamida 2 mg/0,625 mg en comparación con el 20 % de los pacientes que recibieron 10 mg de enalapril.
Al final del tratamiento, el IMVI disminuyó más en el grupo que recibió perindopril/indapamida (-10,1 g/m²) en comparación con el grupo que recibió enalapril (-1,1 g/m²) en todos los subgrupos aleatorizados. La diferencia en el IMVI entre los grupos fue de -8,3 (intervalo de confianza (IC) del 95 % (-11,5, -5,0), p < 0,0001). El mejor efecto sobre el IMVI se logró con la combinación perindopril 8 mg/indapamida 2,5 mg.
Se ha demostrado que la combinación perindopril/indapamida reduce la presión arterial sistólica y diastólica en pacientes con hipertensión arterial: -5,8 mm Hg (IC del 95 % (-7,9, -3,7), p < 0,0001) para la presión arterial sistólica y -2,3 mm Hg (IC del 95 % (-3,6, -0,9), p = 0,0004) para la presión arterial diastólica.
Relacionados con perindopril
El perindopril reduce eficazmente la presión arterial en la hipertensión arterial de cualquier grado: leve, moderada y grave. La reducción de la presión arterial sistólica y diastólica se observa tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla entre 4 y 6 horas después de la administración de una dosis única y se mantiene por más de 24 horas. El perindopril tiene un alto nivel de inhibición residual de la ECA (aproximadamente el 80 %) a las 24 horas después de la administración.
En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial ocurre dentro de un mes y se mantiene sin taquifilaxia.
La interrupción del tratamiento no se asocia con efecto rebote.
El perindopril tiene propiedades vasodilatadoras, restaura la elasticidad de las arterias grandes, corrige los cambios histomorfométricos en las arterias de resistencia y reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Cuando se añade un diurético tiazídico si es necesario, se desarrolla un sinergismo adicional.
La combinación de un inhibidor de la ECA y un diurético tiazídico reduce el riesgo de hipokalemia que puede ocurrir con el diurético como monoterapia.
Datos de estudios clínicos sobre el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
La administración conjunta de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II se ha estudiado en dos ensayos clínicos amplios y aleatorizados [ONTARGET (Ensayo global en curso de telmisartán solo y ramipril) y VA NEPHRON-D (Nefropatía en diabetes del Departamento de Asuntos de Veteranos)].
ONTARGET fue un estudio en pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular en la historia clínica o diabetes mellitus tipo II con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo II y nefropatía diabética.
Los estudios no mostraron beneficios significativos para los pacientes con enfermedades renales y/o cardiovasculares ni en la mortalidad por estas enfermedades, mientras que en comparación con la monoterapia se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión arterial. Debido a la similitud de las propiedades farmacodinámicas, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.
La administración conjunta de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Estudio de aliskireno en diabetes mellitus tipo II con puntos finales cardiovasculares y renales) fue un estudio sobre las ventajas del tratamiento con la adición de aliskireno a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo II y/o enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular. El estudio se interrumpió prematuramente debido al mayor riesgo de eventos adversos. La mortalidad cardiovascular, los casos de accidente cerebrovascular, así como los informes de eventos adversos y complicaciones graves (hiperkalemia, hipotensión arterial o alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskireno en comparación con el grupo placebo.
Relacionados con indapamida
El efecto antihipertensivo de la indapamida como monoterapia dura 24 horas. Este efecto se manifiesta en dosis en las que las propiedades diuréticas son mínimas.
El efecto antihipertensivo de la indapamida está relacionado con la mejora de la elasticidad arterial y la reducción de la resistencia de las arteriolas y de la resistencia periférica total.
La indapamida reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.
Cuando se excede la dosis recomendada, el efecto terapéutico de los diuréticos tiazídicos y tiazidoparecidos no aumenta, mientras que la cantidad de efectos adversos aumenta. Si el tratamiento no es suficientemente eficaz, no se recomienda aumentar la dosis.
Además, como se ha demostrado en estudios de diversas duraciones en pacientes con hipertensión arterial, la indapamida:
- no afecta el metabolismo de los lípidos: triglicéridos, LDL y lipoproteínas de alta densidad (HDL);
- no afecta el metabolismo de los carbohidratos, incluso en pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus.
Relacionados con rosuvastatina
La rosuvastatina reduce las concentraciones elevadas de colesterol (C) de LDL, colesterol total (CT) y triglicéridos, y aumenta las concentraciones de C de HDL. También reduce significativamente la concentración de apolipoproteína B, colesterol de lipoproteínas de densidad intermedia (C IDL), C de VLDL, triglicéridos de VLDL y aumenta la concentración de apolipoproteína A-I. La rosuvastatina también reduce la relación C LDL/C HDL, CT/C HDL y C IDL/C HDL, así como la relación apolipoproteína B/apolipoproteína A-I.
El efecto terapéutico se alcanza dentro de la primera semana después del inicio del tratamiento, y se alcanza el 90 % del efecto máximo en 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza en 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento.
La rosuvastatina es eficaz en adultos con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, y en grupos específicos de pacientes, como diabéticos o con hipercolesterolemia familiar.
Los datos combinados de la fase III mostraron la eficacia de la rosuvastatina en el tratamiento de la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C LDL superior a 4,8 mmol/l) según los objetivos reconocidos por la Sociedad Europea de Ateroesclerosis (EAS; 1998): más del 80 % de los pacientes tratados con una dosis de 10 mg alcanzaron los niveles objetivo de C LDL (< 3 mmol/l).
En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se administró rosuvastatina en dosis de 20 mg a 80 mg con titulación intensiva. Todas las dosis tuvieron un efecto beneficioso sobre los parámetros lipídicos y el tratamiento. Tras la titulación de la dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C LDL se redujo en un 53 %. El 33 % de los pacientes alcanzaron los objetivos de EAS para los niveles de C LDL (< 3 mmol/l).
En un estudio abierto con 42 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, se evaluó el efecto de la rosuvastatina en dosis de 20–40 mg con titulación intensiva. En el grupo general, la reducción media del C LDL fue del 22 %.
En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, la rosuvastatina tuvo un efecto aditivo sobre la reducción de triglicéridos cuando se usó en combinación con fenofibrato y sobre el aumento de los niveles de C HDL cuando se usó en combinación con niacina (ver sección «Instrucciones de uso»).
En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) (definido como riesgo según la escala de Framingham < 10 % a los 10 años) y nivel medio de C LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica [detectada por el grosor del complejo íntima-media (CIM)] recibieron 40 mg de rosuvastatina una vez al día durante 2 años. La rosuvastatina redujo significativamente la progresión del grosor máximo del CIM en 12 segmentos de las arterias carótidas, en comparación con placebo, en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 % -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. El cambio desde el valor inicial fue de -0,0014 mm/año [-0,12 %/año (insignificante)] para rosuvastatina, en comparación con la progresión de +0,0131 mm/año [1,12 %/año (p < 0,0001)] para placebo. No se estableció una correlación directa entre el grosor del CIM y la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. La población del estudio METEOR tenía un bajo riesgo de ECV y no representaba la población objetivo para rosuvastatina 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
En el estudio JUPITER se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la aparición de complicaciones cardiovasculares ateroscleróticas graves en 17802 hombres (≥ 50 años) y mujeres (≥ 60 años).
Los participantes del estudio fueron aleatorizados (asignados al azar) para recibir placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg al día (n = 8901) durante un promedio de 2 años.
La concentración de C LDL disminuyó en un 45 % (p < 0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.
En un análisis posterior de un subgrupo de pacientes con alto riesgo según la escala de Framingham > 20 % (1558 participantes), con el tratamiento con rosuvastatina en comparación con placebo se observó una reducción significativa del punto final combinado, que incluía muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio (p = 0,028). La reducción absoluta del riesgo de complicaciones fue de 8,8 por 1000 pacientes-año. En este grupo de alto riesgo (p = 0,193), la mortalidad total no cambió. En un análisis posterior de un subgrupo de pacientes (n = 9302) con alto riesgo según la escala SCORE ≥ 5 % (con extrapolación para incluir personas mayores de 65 años), se observó una reducción significativa del punto final combinado, que incluía muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,0003), con el tratamiento con rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del nivel de complicaciones fue de 5,1 por 1000 pacientes-año. La mortalidad total fue invariable en este grupo de pacientes de alto riesgo (p = 0,076).
En el estudio JUPITER, la proporción de personas que interrumpieron el medicamento investigado debido a una reacción adversa fue del 6,6 % en el grupo de rosuvastatina y del 6,2 % en el grupo placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron: mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en el grupo placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en el grupo placebo) y erupción (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en el grupo placebo). Las reacciones adversas más frecuentes que se observaron con mayor frecuencia o con la misma frecuencia que en el grupo placebo fueron: infección del tracto urinario (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en el grupo placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en el grupo placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en el grupo placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en el grupo placebo).
Farmacocinética
Perindopril
Absorción y biodisponibilidad
Después de la administración oral, la absorción del perindopril es rápida y la concentración máxima se alcanza dentro de la primera hora. El período de semivida del perindopril en plasma es de 1 hora.
Dado que la ingestión de alimentos reduce la conversión a perindoprilato y, por lo tanto, la biodisponibilidad, el perindopril tert-butilamina debe administrarse por vía oral en una dosis única diaria por la mañana antes de las comidas.
Distribución
El volumen de distribución del perindopril libre es aproximadamente 0,2 l/kg. La unión a proteínas plasmáticas del perindopril es del 20 %, especialmente a la ECA, pero depende de la concentración.
Metabolismo
El perindopril es un profármaco. El 27 % de la cantidad total de perindopril absorbido se convierte en el metabolito activo perindoprilato. Además, se forman cinco metabolitos inactivos más. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas.
Dado que la presencia de alimentos en el estómago reduce la conversión del perindopril a perindoprilato y, por lo tanto, reduce la biodisponibilidad, el perindopril debe administrarse por vía oral por la mañana antes de las comidas.
Eliminación
El perindoprilato se elimina por orina, y el período de semivida de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas, lo que permite alcanzar un estado estable en 4 días.
Linealidad/no linealidad
Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.
Pacientes de edad avanzada
En personas de edad avanzada y pacientes con insuficiencia cardíaca o renal, la eliminación del perindoprilato se reduce.
Alteración de la función renal
En caso de alteración de la función renal, se recomienda ajustar la dosis según el grado de alteración (clearance de creatinina).
El perindoprilato se elimina del torrente sanguíneo mediante diálisis, con un clearance de 70 ml/min.
Cirrosis
En la cirrosis hepática, la cinética del perindopril cambia, con una reducción a la mitad del clearance hepático de la molécula original, pero sin cambios en la cantidad de perindoprilato formado; por lo tanto, la dosis del medicamento no necesita ajustarse en esta enfermedad (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Instrucciones especiales»).
Indapamida
Absorción
La indapamida se libera rápidamente y se absorbe casi completamente en el tracto gastrointestinal.
La concentración máxima de indapamida en suero se alcanza aproximadamente 1 hora después de la ingestión del medicamento.
Distribución
La unión de la indapamida a proteínas plasmáticas es del 79 %.
Eliminación
El período de semivida en plasma oscila entre 14 y 24 horas (en promedio 18 horas). La administración regular del medicamento no conduce a acumulación de indapamida. El 70 % de la indapamida se elimina principalmente por los riñones y el 22 % se elimina en las heces como metabolitos inactivos.
Insuficiencia renal
Los parámetros farmacocinéticos del medicamento no cambian en pacientes con alteración de la función renal.
Rosuvastatina
Absorción
Las concentraciones máximas de rosuvastatina en plasma se alcanzan aproximadamente 5 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20 %.
Distribución
La rosuvastatina se metaboliza extensamente en el hígado, que es el sitio principal de síntesis de colesterol y de eliminación de LDL-C. El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.
Metabolismo
El metabolismo de la rosuvastatina es limitado (aproximadamente el 10 %). Los estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina sufre un metabolismo mínimo mediado por CYP450, sin relevancia clínica. CYP2C9 fue la isoforma principal implicada en el metabolismo, con participación menor de 2C19, 3A4 y 2D6. Los metabolitos identificados principales son los metabolitos N-desmetil y lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y la forma lactona se considera clínicamente inactiva. La rosuvastatina tiene más del 90 % de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa que circula en la circulación sistémica.
Eliminación
Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (compuesta por la sustancia activa absorbida y no absorbida), y el resto se elimina en orina. Aproximadamente el 5 % se elimina sin cambios en orina. El período de semivida en plasma es de aproximadamente 20 horas. El período de semivida no aumenta con dosis altas. El clearance plasmático geométrico medio es de aproximadamente 50 litros por hora (coeficiente de variación 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina implica el transportador de membrana OATP-C. Este transportador es importante para la eliminación de la rosuvastatina del hígado.
Linealidad/no linealidad
La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con el aumento de la dosis. No hay cambios en los parámetros farmacocinéticos tras la administración múltiple diaria.
Edad y sexo
La edad y el sexo del paciente no influyen significativamente en la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es similar o menor que la de adultos voluntarios (ver sección «Niños» más adelante).
Raza
Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de aproximadamente 2 veces en los valores de AUC y Cmax de rosuvastatina en pacientes de origen asiático (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) en comparación con pacientes de raza caucásica; en indios se observa un aumento de aproximadamente 1,3 veces en los valores medios de AUC y Cmax. El análisis farmacocinético de un grupo de pacientes no mostró diferencias clínicamente significativas entre caucásicos y afrodescendientes.
Alteración de la función renal
En un estudio con pacientes con diferentes grados de alteración de la función renal, la enfermedad renal leve o moderada no afectó la concentración de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en plasma. En pacientes con alteración grave de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min), la concentración en plasma aumentó 3 veces y la concentración del metabolito N-desmetil en comparación con voluntarios sanos aumentó 9 veces. Las concentraciones de rosuvastatina en plasma en estado estable en pacientes sometidos a sesiones de hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.
Alteración de la función hepática
En un estudio con pacientes con diferentes grados de alteración de la función hepática, no se encontraron pruebas de aumento de la exposición a rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos según la clasificación de Child-Pugh. Sin embargo, se observó un aumento de al menos 2 veces en la exposición sistémica en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 según la clasificación de Child-Pugh.
Polimorfismos genéticos
La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, incluye las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismos genéticos en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de aumento del efecto de la rosuvastatina. Polimorfismos específicos como SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocian con un alto efecto de rosuvastatina (AUC) en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Estos genotipos específicos no están establecidos en la práctica clínica, pero se recomienda una dosis diaria más baja de rosuvastatina para pacientes con estos tipos de polimorfismos.
Niños
Los parámetros farmacocinéticos de la rosuvastatina en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota no están completamente caracterizados. Un pequeño estudio farmacocinético con 18 niños mostró que el efecto de la rosuvastatina (en tabletas) en niños es comparable al de adultos. No se espera una desviación significativa de la proporcionalidad con la dosis.
Características clínicas.
Indicaciones.
Roxiper está indicado como terapia sustitutiva en la hipertensión arterial grave y en presencia de uno de los siguientes factores: hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota), dislipidemia mixta (tipo IIb) o hipercolesterolemia familiar heterocigota, en adultos cuyo estado está adecuadamente controlado con rosuvastatina, perindopril e indapamida cuando se administran simultáneamente en las mismas dosis que las contenidas en la combinación.
Contraindicaciones.
Relacionadas con rosuvastatina
- Hipersensibilidad a la rosuvastatina.
- Enfermedad hepática en fase activa, incluyendo de etiología desconocida, elevación persistente de los niveles de transaminasas en suero y aumento de cualquiera de las transaminasas en suero más de tres veces por encima del límite superior normal.
- Miotopatía.
- Administración concomitante de la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
- Administración concomitante de ciclosporina.
- Embarazo y período de lactancia. También está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.
Relacionadas con perindopril
- Hipersensibilidad al perindopril o a cualquier otro inhibidor de la ECA.
- Antecedentes de angioedema asociado con tratamiento previo con inhibidores de la ECA (ver sección «Precauciones y advertencias»).
- Angioedema hereditario o idiosincrásico.
- Segundo o tercer trimestre de embarazo (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
- Administración concomitante de medicamentos que contengan el principio activo aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o en pacientes con insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
- Uso concomitante con sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con el medicamento debe iniciarse no antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones y advertencias»).
- Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
- Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón funcional único (ver sección «Precauciones y advertencias»).
Relacionadas con indapamida
- Hipersensibilidad a la indapamida o a cualquier otro sulfonamida.
- Encefalopatía hepática.
- Insuficiencia hepática grave.
- Hipokalemia.
Contraindicaciones para el uso del medicamento Roxiper
Todas las contraindicaciones mencionadas anteriormente relacionadas con cada uno de los componentes se aplican a Roxiper. - Hipersensibilidad a cualquier excipiente del medicamento.
- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
- Insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min) para las presentaciones de 10 mg/8 mg/2,5 mg y 20 mg/8 mg/2,5 mg.
- Embarazo o mujeres que planean quedar embarazadas.
Debido a la insuficiencia de datos terapéuticos adecuados, Roxiper no debe utilizarse:
- En pacientes en diálisis.
- En pacientes con insuficiencia cardíaca no controlada.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Relacionadas con perindopril e indapamida
Uso concomitante no recomendado
Litio
Cuando se administra litio junto con inhibidores de la ECA se ha observado un aumento reversible de la concentración de litio en suero y signos de toxicidad. No se recomienda el uso combinado con indapamida y litio, pero si la terapia combinada es necesaria, debe realizarse un control cuidadoso del nivel de litio en suero (ver sección «Precauciones y advertencias»).
Uso concomitante que requiere especial precaución
Baclofeno
Potenciación del efecto antihipertensivo. Se debe realizar un monitoreo de la presión arterial y de la función renal, y si es necesario, ajustar la dosis.
Antiinflamatorios no esteroides (AINE), incluyendo salicilatos en dosis ≥ 3 g/día
La administración de AINE (incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 e inhibidores no selectivos de AINE) puede provocar una disminución del efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA. Además, los AINE y los inhibidores de la ECA aumentan adicionalmente el nivel de potasio en suero, lo que puede provocar un deterioro de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal alterada. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben recibir una adecuada hidratación y se debe considerar el monitoreo de la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante, así como controles periódicos posteriores.
Uso concomitante que requiere observación
Antidepresivos tipo imipramina (tricíclicos), neurolépticos: potenciación del efecto hipotensivo y aumento del riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).
Relacionadas con perindopril
Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración simultánea de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que afecte al SRAA (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»).
Medicamentos que provocan hiperkalemia
Aunque el nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, en algunos pacientes que reciben Roxiper puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden aumentar la frecuencia de hiperkalemia: aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, AINE, heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim y cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio similar al amilorida. La combinación de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia.
Por lo tanto, la combinación de Roxiper con los medicamentos mencionados no se recomienda. Si se prescribe tal combinación, debe administrarse con precaución y con controles frecuentes del nivel de potasio en suero.
Uso concomitante contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»)
Aliskiren
En pacientes con diabetes mellitus o con función renal alterada, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad.
Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, tales como membranas de alto flujo para diálisis o hemofiltración (por ejemplo, membranas de poliacrilo) y para aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, aumentan el riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si se requiere tal tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar una membrana de diálisis de otro tipo o un fármaco antihipertensivo de otra clase.
Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»). El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse solo 36 horas después de la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril debe iniciarse solo 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»).
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones y advertencias»).
Uso concomitante no recomendado
Aliskiren
En cualquier otro paciente, al igual que en pacientes con diabetes o con función renal alterada, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad (ver sección «Precauciones y advertencias»).
Uso concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina
Se han publicado datos que indican que en pacientes con aterosclerosis, insuficiencia cardíaca o diabetes con órganos diana afectados, el uso concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina se asocia con un aumento en la frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el tratamiento con un solo fármaco que afecte al SRAA. La doble bloqueo (es decir, la combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) puede utilizarse en casos individuales con un control cuidadoso de la función renal, el nivel de potasio y la presión arterial (ver sección «Precauciones y advertencias»).
Estramustina
Aumenta el riesgo de reacciones adversas, tales como angioedema.
Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, amilorida y sus combinaciones), sales que contienen potasio
Hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en pacientes con alteración de la función renal (efecto aditivo hiperkalemizante).
No se recomienda la combinación de perindopril con los medicamentos mencionados anteriormente. Sin embargo, si se prescribe la administración concomitante de estas sustancias, deben usarse con precaución y con controles frecuentes del nivel de potasio en suero. Para información sobre el uso de espironolactona en insuficiencia cardíaca, ver el subapartado «Uso concomitante que requiere especial precaución».
Uso concomitante que requiere especial precaución
Agentes antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales (se ha notificado con captopril y enalapril))
Estudios epidemiológicos han demostrado que el uso concomitante de inhibidores de la ECA y agentes antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto de reducción de glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal.
Diuréticos
En pacientes que toman diuréticos, especialmente aquellos con alteración del equilibrio hidroelectrolítico, puede ocurrir una disminución excesiva de la presión arterial tras el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efecto hipotensivo se reduce mediante la suspensión del diurético, el aumento del volumen sanguíneo circulante o la ingesta de sal antes del inicio del tratamiento con perindopril. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas y aumentarse gradualmente.
En hipertensión arterial, cuando el diurético previamente prescrito pudo haber causado déficit de agua/electrolitos, debe suspenderse antes del inicio del tratamiento con el inhibidor de la ECA (en tales casos, el uso del diurético puede reanudarse posteriormente) o debe administrarse el inhibidor de la ECA en dosis baja con aumento progresivo.
En insuficiencia cardíaca congestiva con diuréticos, el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA debe hacerse con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético.
En cualquier caso, debe controlarse la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas del tratamiento con el inhibidor de la ECA.
Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona)
Cuando se usa eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg por día junto con dosis bajas de inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA) y fracción de eyección < 40 %, que previamente han recibido inhibidores de la ECA y diuréticos de asa, existe riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente si no se siguen las recomendaciones para la prescripción de esta combinación. Antes de iniciar esta combinación, se debe confirmar la ausencia de hiperkalemia y alteración de la función renal. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la kaliemia y creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.
Uso concomitante que requiere precaución
Diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno)
Aunque combinaciones racionales pueden ser útiles para algunos pacientes, aún puede ocurrir hipokalemia o hiperkalemia (especialmente en pacientes con insuficiencia renal o diabetes). Se debe controlar el nivel de potasio en plasma y el ECG, y si es necesario, revisar el tratamiento.
Agentes antihipertensivos y vasodilatadores
El uso concomitante de agentes antihipertensivos puede potenciar el efecto hipotensor del perindopril. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede favorecer una disminución adicional de la presión arterial.
Allopurinol, citostáticos o inmunosupresores, corticosteroides (uso sistémico) o procainamida
El uso concomitante de estos medicamentos con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de leucopenia (ver sección «Precauciones y advertencias»).
Anestésicos
Los inhibidores de la ECA pueden potenciar los efectos hipotensores de algunos anestésicos (ver sección «Precauciones y advertencias»).
Preparaciones de oro
Se han notificado reacciones nitroides raras (síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes durante la terapia con preparaciones de oro (tiomalato sódico de oro) y tratamiento simultáneo con inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril.
Simpatomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.
Relacionadas con indapamida
Uso concomitante que requiere especial precaución
Medicamentos que provocan taquicardia ventricular tipo torsades de pointes
Debido al riesgo de hipokalemia, la indapamida debe administrarse con precaución cuando se combina con medicamentos que inducen taquicardia ventricular tipo torsades de pointes, tales como: antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida); antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol); algunos neurolépticos: fenotiazinas (por ejemplo, clorpromacina, tiacemicidina, levomepromazina, tioridaquina, trifluoperazina), benzamidas (por ejemplo, amisulprida, sulpirida, sulpirida, tiaprida), butirofenonas (por ejemplo, droperidol, haloperidol), otros neurolépticos (pimozida); y otras sustancias (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina intravenosa, halofantrina, mezilastina, moxifloxacino, pentamidina, sparfloxacino, vincaína intravenosa, metadona, astemizol, terfenadina). Prevención del nivel bajo de potasio y corrección si es necesario: monitoreo del intervalo QT.
Medicamentos que disminuyen el nivel de potasio, anfotericina B (administración intravenosa), glucocorticoides sistémicos y mineralcorticoides (administración sistémica), tetracosactido, laxantes estimulantes
Aumenta el riesgo de hipokalemia (efecto aditivo). Se debe verificar el nivel de potasio en plasma y, si es necesario, corregirlo; se requiere especial precaución durante el uso de glucósidos digitálicos. No se deben usar laxantes que estimulen la peristalsis.
Glucósidos digitálicos
La hipokalemia y/o hipomagnesemia favorecen el efecto tóxico de los digitálicos. Se recomienda monitorear el nivel de potasio, magnesio en plasma y ECG, y si es necesario, corregir el tratamiento.
Allopurinol
El tratamiento simultáneo con indapamida puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.
Uso concomitante que requiere observación
Metformina
Con insuficiencia renal funcional relacionada con el uso de diuréticos, especialmente de asa, aumenta el riesgo de acidosis láctica con el uso de metformina. No se debe usar metformina si el nivel de creatinina en plasma es superior a 15 mg/l (135 µmol/l) en hombres y 12 mg/l (110 µmol/l) en mujeres.
Agentes de contraste yodados
En caso de deshidratación relacionada con el uso de diuréticos, con el uso de agentes de contraste yodados, especialmente en dosis altas, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda. Es necesario restablecer el equilibrio hídrico antes de la administración de agentes de contraste yodados.
Sales de calcio
Riesgo de hipercalcemia debido a la disminución de la excreción de calcio por los riñones.
Ciclosporina
Riesgo de aumento de la concentración de creatinina en plasma sin cambios en los niveles de ciclosporina en circulación, incluso sin disminución del volumen de líquido/sal.
Corticosteroides, tetracosactido (administración sistémica)
Disminución del efecto antihipertensivo (retención de sal y agua provocada por los corticosteroides).
Relacionadas con rosuvastatina
Efecto sobre rosuvastatina de medicamentos administrados simultáneamente
Inhibidores de proteínas transportadoras
La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo OATP1B1, que facilita el transporte hepático, y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que son inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de la concentración de rosuvastatina en plasma y un mayor riesgo de miopatía.
Ciclosporina
Cuando se administra rosuvastatina concomitantemente con ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina superan en promedio 7 veces los valores en voluntarios sanos (ver tabla 1). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes que toman ciclosporina (ver sección «Contraindicaciones»).
La administración concomitante no afectó las concentraciones de ciclosporina en plasma.
Inhibidores de proteasas
Aunque el mecanismo exacto de interacción es desconocido, la administración simultánea de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 1). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración simultánea de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración simultánea de rosuvastatina y ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de rosuvastatina en consideración al aumento esperado de su exposición (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones y advertencias» y tabla 1).
Gemfibrozil y otros medicamentos hipolipemiantes
La administración simultánea de rosuvastatina y gemfibrozil provocó un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones y advertencias»).
Debido a los datos de estudios especiales de interacción, no se espera una interacción farmacocinética significativa con fenofibrato, sin embargo, puede ocurrir una interacción farmacodinámica. El gemfibrozil, fenofibrato, otros fármacos fibratos y niacina (ácido nicotínico) en dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía con la administración concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, posiblemente porque pueden provocar miopatía incluso cuando se usan por separado. Las dosis de 30 mg y 40 mg están contraindicadas con la administración concomitante de fibratos (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones y advertencias»). En tal caso, también se debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.
Ezetimiba
La administración simultánea de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (tabla 1). Sin embargo, no pueden descartarse reacciones adversas por interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba (ver sección «Precauciones y advertencias»).
Antácidos
La administración simultánea de rosuvastatina con una suspensión de antácido que contiene hidróxido de aluminio y magnesio reduce la concentración de rosuvastatina en plasma en aproximadamente un 50 %. Este efecto disminuye cuando el antácido se toma 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.
Eritromicina
La administración simultánea de rosuvastatina y eritromicina reduce el AUC(0-t) de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.
Enzimas del citocromo P450
Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoformas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoformas. Por lo tanto, no se espera interacción con medicamentos por metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente relevantes entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).
Ticagrelor
El ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. Aunque el mecanismo exacto es desconocido, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento del nivel de CPK y rabdomiólisis.
Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver tabla 1)
Si es necesario administrar rosuvastatina junto con otros medicamentos que aumenten su exposición, la dosis de rosuvastatina debe ajustarse. Cuando se espera un aumento del impacto (AUC) de aproximadamente 2 veces, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de manera que la concentración esperada de rosuvastatina no supere la concentración observada con una dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina en ausencia de interacción con otros medicamentos. Por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con administración concomitante de gemfibrozil (aumento de exposición en 1,9 veces) o una dosis de 10 mg de rosuvastatina con la combinación atazanavir/ritonavir (aumento de exposición en 3,1 veces).
Si se observa un aumento del AUC de rosuvastatina inferior a 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero se debe tener precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.
Tabla 1
Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina
(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos
| Régimen de dosificación del medicamento que interactúa |
Régimen de dosificación de rosuvastatina |
Cambios en el AUC de rosuvastatina* |
| Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más de 2 veces |
||
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días |
10 mg, dosis única |
↑ 7,4 veces |
| Ciclosporina de 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, 6 meses |
10 mg una vez al día, 10 días |
↑ 7,1 veces |
| Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días |
5 mg, dosis única |
↑ 5,2 veces |
| Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días |
5 mg, dosis única |
↑ 3,8 veces |
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días |
10 mg, dosis única |
↑ 3,1 veces |
| Simeprevir 150 mg una vez al día, 7 días |
10 mg, dosis única |
↑ 2,8 veces |
| Roxadustat 200 mg cada dos días |
10 mg, dosis única |
↑ 2,9 veces |
| Velpatasvir 100 mg una vez al día |
10 mg, dosis única |
↑ 2,7 veces |
| Paritaprevir 25 mg/ombitasvir 150 mg/ ritonavir 100 mg una vez al día / dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días |
5 mg, dosis única |
↑ 2,6 veces |
| Teriflunomida |
desconocido |
↑ 2,5 veces |
| Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días |
10 mg, dosis única |
↑ 2,3 veces |
| Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días |
5 mg una vez al día, 7 días |
↑ 2,2 veces |
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días |
20 mg una vez al día, 7 días |
↑ 2,1 veces |
| Capmatinib 400 mg 2 veces al día |
10 mg, dosis única |
↑ 2,1 veces |
| Clopidogrel 300 mg, luego 75 mg tras 24 horas |
20 mg, dosis única |
↑ 2 veces |
| Tafamidis 61 mg dos veces al día el primer y segundo día, una vez al día del tercer al noveno día |
10 mg, dosis única |
↑ 2,0 veces |
| Fostamatinib 100 mg 2 veces al día |
20 mg, dosis única |
↑ 2,0 veces |
| Febuxostat 120 mg 1 vez al día |
10 mg, dosis única |
↑ 1,9 veces |
| Genfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días |
80 mg, dosis única |
↑ 1,9 veces |
| Aumento del AUC de rosuvastatina menor de 2 veces |
||
| Eltrombopag 75 mg una vez al día, 5 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,6 veces |
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días |
10 mg una vez al día, 7 días |
↑ 1,5 veces |
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,4 veces |
| Dronedarona 400 mg dos veces al día |
Desconocido |
↑ 1,4 veces |
| Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días |
10 mg, dosis única |
↑ 1,4 veces** |
| Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días |
10 mg una vez al día, 14 días |
↑ 1,2 veces** |
| Aleglitazar 0,3 mg, 7 días |
40 mg, 7 días |
↔ |
| Disminución del AUC de rosuvastatina |
||
| Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días |
80 mg, dosis única |
↓ 20 % |
| Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días |
20 mg, dosis única |
↓ 47 % |
* Los datos expresados como cambio en x veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos expresados como % de cambio representan el porcentaje de diferencia respecto a los valores obtenidos con rosuvastatina administrada por separado.
El aumento se indica con el símbolo ↑, la ausencia de cambios con ↔ y la disminución con ↓.
** Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.
Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la relación AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días tres veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días una vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días dos veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días dos veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días una vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días tres veces al día.
Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos administrados concomitantemente
Antagonistas de la vitamina K
Al iniciar el tratamiento o durante el ajuste de la dosis de rosuvastatina en pacientes que toman antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos), puede aumentar la relación internacional normalizada (INR). Tras la interrupción de la rosuvastatina o la reducción de su dosis, la INR puede disminuir. En tales casos, se recomienda un control adecuado de la INR.
Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)
La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y un 34 %, respectivamente. Este incremento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que toman rosuvastatina y THS simultáneamente, por lo que no puede descartarse una posible interacción. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y ha sido bien tolerada.
Otros medicamentos
Digoxina
Según los datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente significativa con la digoxina.
Ácido fusídico
No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta cuando se administra concomitantemente ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo resultados fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. Si el tratamiento sistémico con ácido fusídico es necesario, el uso de rosuvastatina debe suspenderse durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).
Niños
Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.
Características de uso.
Litio
La administración conjunta de litio y la combinación de perindopril e indapamida generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia
Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia en pacientes que recibieron inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y en ausencia de otros factores de riesgo, la neutropenia es rara durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. El perindopril debe administrarse con especial precaución en el tratamiento de pacientes con colagenosis, durante la terapia con inmunosupresores, alopurinol, procainamida o en combinación de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se desarrollaron infecciones graves, que en algunos casos no respondieron a la terapia antibiótica intensiva. Si se administra perindopril a tales pacientes, se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre. Los pacientes también deben saber que deben informar sobre cualquier signo de infección (dolor de garganta, fiebre) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas»).
Hipertensión renovascular
El riesgo de hipotensión y disfunción renal aumenta cuando se administran inhibidores de la ECA a pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o con estenosis de la arteria de un único riñón funcional (ver sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con diuréticos puede ser un factor favorecedor. La pérdida de función renal puede manifestarse solo por cambios leves en los niveles de creatinina en plasma, incluso en pacientes con estenosis de la arteria de un riñón.
Sensibilidad aumentada/angioedema
Se han notificado casos raros de angioedema facial, de extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, el uso de perindopril debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar un seguimiento y tratamiento cuidadosos hasta la desaparición completa de los síntomas. En caso de edema facial y de labios, el estado puede mejorar sin tratamiento, pero la administración de antihistamínicos alivia los síntomas.
El angioedema de la laringe puede ser fatal. En caso de edema de lengua, glotis o laringe, existe riesgo de obstrucción de las vías respiratorias; en estos casos, se requiere tratamiento de emergencia, que puede incluir la administración subcutánea de solución de epinefrina 1:1000 (0,3–0,5 ml) y/o medidas para desobstruir las vías respiratorias.
En pacientes de raza negra que reciben inhibidores de la ECA, el angioedema ocurre con mayor frecuencia que en pacientes de otras razas.
El riesgo más alto de angioedema con inhibidores de la ECA se observa en pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).
Se han notificado casos raros de angioedema intestinal en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. En tales pacientes se observó dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no se había presentado previamente angioedema facial y los niveles de C-1 esterasa estaban dentro de lo normal. El diagnóstico de angioedema intestinal se estableció mediante tomografía computarizada abdominal o ecografía, o durante intervención quirúrgica. Los síntomas de angioedema desaparecieron tras la suspensión del inhibidor de la ECA. La posibilidad de angioedema intestinal debe considerarse en el diagnóstico diferencial en pacientes con dolor abdominal que reciben inhibidores de la ECA.
La administración simultánea de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas después de la última dosis de perindopril. Si se suspende el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
La administración simultánea de inhibidores de la ECA con otros inhibidores de la enzima neutral endopeptidasa (NEP) (por ejemplo, racecadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) también aumenta el riesgo de angioedema (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, antes de iniciar tal tratamiento en pacientes que ya reciben un inhibidor de la ECA, se debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.
Reacciones anafilactoides durante desensibilización
Se han observado reacciones anafilactoides en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante procedimientos de desensibilización (por ejemplo, a veneno de avispa o abeja). Los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución a pacientes alérgicos sometidos a desensibilización y deben evitarse en pacientes que reciben inmunoterapia con veneno. Sin embargo, estas reacciones pueden prevenirse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA al menos 24 horas antes del tratamiento en pacientes que requieren inhibidores de la ECA y desensibilización.
Reacciones anafilactoides durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad
Rara vez, en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante aféresis de LDL con dextrano sulfato, ocurren reacciones anafilactoides que amenazan la vida. Estas reacciones se resolvieron suspendiendo temporalmente el uso de inhibidores de la ECA antes de cada plasmaféresis.
Pacientes sometidos a hemodiálisis
Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante hemodiálisis con membranas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®). A tales pacientes se les debe administrar otro tipo de membranas de diálisis o un fármaco antihipertensivo de otro grupo.
Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con fármacos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.
Hipokalemia
El principal riesgo del tratamiento con tiazidas y diuréticos tiazídicos es la reducción de la concentración de potasio y la hipokalemia. La hipokalemia puede causar trastornos musculares. Se han notificado casos de rabdomiólisis, principalmente en el contexto de hipokalemia grave. En pacientes malnutridos y/o que toman múltiples medicamentos, pacientes ancianos, pacientes con cirrosis hepática y ascitis, y pacientes con enfermedad cardíaca isquémica e insuficiencia cardíaca, se debe prevenir la aparición de hipokalemia (< 3,4 mmol/l). En tales pacientes, la hipokalemia aumenta la cardiotoxicidad de los glucósidos cardíacos y el riesgo de arritmias.
La combinación de perindopril e indapamida no previene el inicio de hipokalemia, especialmente en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal. Durante la terapia con un antihipertensivo combinado con un diurético, se debe realizar un control regular de los niveles de potasio en plasma.
La hipokalemia detectada junto con una baja concentración de magnesio en suero puede ser resistente al tratamiento si no se corrige el nivel de magnesio en suero.
Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio
No se recomienda la combinación de perindopril con medicamentos ahorradores de potasio, suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Hiperkalemia
Los inhibidores de la ECA pueden causar hiperkalemia porque inhiben la liberación de aldosterona. El efecto es generalmente leve en pacientes con función renal normal. Los factores de riesgo de hiperkalemia incluyen: insuficiencia renal o disminución de la función renal, edad superior a 70 años, diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, insuficiencia cardíaca aguda, acidosis metabólica y la administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos dietéticos que contienen potasio, sustitutos de la sal con potasio o de otros medicamentos que aumentan la concentración sérica de potasio (como heparina, trimetoprim o cotrimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina, ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día, inhibidores de COX-2 y AINE no selectivos, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus. La administración de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel sérico de potasio. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. Si se considera adecuada la administración concomitante de perindopril y cualquiera de las sustancias mencionadas anteriormente, debe hacerse con precaución, controlando cuidadosamente el nivel de potasio en plasma. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA deben usar con precaución diuréticos ahorradores de potasio e inhibidores de la ECA, y se debe controlar el nivel de potasio en suero y la función renal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Niveles de magnesio
Se ha demostrado que las tiazidas y diuréticos afines, incluyendo indapamida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Embarazo
No se deben administrar inhibidores de la ECA durante el embarazo. Si los pacientes que reciben inhibidores de la ECA planean quedar embarazadas, deben sustituirse por antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Fotosensibilidad
Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad en pacientes que toman diuréticos tiazídicos y tiazidiformes. Si ocurren tales reacciones, se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos. Si es necesario reanudar el tratamiento con diuréticos, se recomienda proteger las áreas sensibles del sol o de fuentes artificiales de luz ultravioleta.
Insuficiencia renal
En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la administración de este medicamento está contraindicada. Roksyper no es adecuado para pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min. Para tales pacientes, se recomienda la titulación de la dosis de los componentes individuales (ver sección «Vía de administración y dosis»).
En algunos pacientes con hipertensión sin lesión renal evidente, en los que los análisis muestran insuficiencia renal funcional, el tratamiento debe suspenderse. El tratamiento debe reanudarse comenzando con la dosis más baja o solo con uno de los componentes.
El seguimiento médico habitual para tales pacientes incluye controles frecuentes de potasio y creatinina en plasma después de 2 semanas de tratamiento, y luego cada 2 meses durante el período de estabilidad terapéutica. Se han notificado casos de insuficiencia renal, principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o con insuficiencia renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal.
El medicamento generalmente no se recomienda en caso de estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón.
En pacientes que toman dosis altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, se han notificado casos de proteinuria (detectada mediante tira reactiva), principalmente de origen tubular y en su mayoría temporal o intermitente. La proteinuria no indicó enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»).
Función renal y diuréticos
Los diuréticos tiazídicos y tiazidiformes son más eficaces con función renal normal o con alteración leve (nivel de creatinina en plasma en adultos < 25 mg/l o 220 µmol/l).
En pacientes ancianos, el nivel de creatinina en plasma debe ajustarse según la edad, peso corporal y sexo, mediante la fórmula de Cockcroft:
aclaramiento = (140 – edad) × peso corporal / 0,814 × nivel de creatinina en plasma,
donde la edad se expresa en años, el peso corporal en kilogramos y el nivel de creatinina en plasma en micromoles por litro. Esta fórmula es adecuada para hombres ancianos. Para mujeres, el resultado debe multiplicarse por 0,85.
La hipovolemia que surge al comienzo del tratamiento debido a la pérdida de agua y sodio por el diurético puede provocar una disminución del filtrado glomerular. Esto puede provocar un aumento de los niveles de urea y creatinina en plasma. En pacientes con función renal normal, esta insuficiencia renal funcional transitoria desaparece sin consecuencias, pero puede empeorar el estado de pacientes con insuficiencia renal preexistente.
Hipotensión arterial y déficit de agua y electrolitos
Existe riesgo de disminución repentina de la presión arterial en pacientes con déficit de sodio (especialmente en pacientes con estenosis de las arterias renales). Por lo tanto, es necesario verificar sistemáticamente la presencia de síntomas de déficit de agua y electrolitos, que pueden surgir con vómitos o diarrea.
En tales pacientes, se debe controlar regularmente el nivel de electrolitos en plasma.
En caso de hipotensión arterial significativa, puede ser necesario administrar solución salina isotónica por vía intravenosa. La hipotensión arterial temporal no es una contraindicación para continuar el tratamiento con el medicamento. Tras la recuperación del volumen circulante y la normalización de la presión arterial, el tratamiento puede reanudarse con una dosis más baja o con uno de los componentes del medicamento.
Riesgo de hipotensión arterial y/o insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardíaca, desequilibrio hídrico y electrolítico)
Una estimulación significativa del SRAA, especialmente con un desequilibrio hídrico y electrolítico significativo (dieta estricta con restricción de sodio o tratamiento prolongado con diuréticos), se observó en pacientes cuya presión arterial inicialmente era baja, en caso de estenosis de las arterias renales, insuficiencia cardíaca con congestión o cirrosis con edema y ascitis.
Por lo tanto, la inhibición de este sistema mediante un inhibidor de la ECA puede provocar, especialmente en la primera administración y durante las primeras 2 semanas de tratamiento, una disminución inesperada de la presión arterial y/o un aumento de los niveles de creatinina en plasma, indicando insuficiencia renal funcional. A veces puede presentarse como un episodio agudo, aunque raramente, y con un período variable.
En tales casos, el tratamiento con perindopril debe iniciarse con una dosis baja y aumentarse gradualmente.
Hipertensión renovascular
El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. Sin embargo, los inhibidores de la ECA pueden ser adecuados para pacientes con hipertensión renovascular que esperan corrección quirúrgica o cuando dicha cirugía no es posible.
La administración de perindopril/indapamida a pacientes con estenosis de las arterias renales o sospecha de estenosis debe iniciarse en un centro médico.
Estenosis de la válvula aórtica o mitral/ miocardiopatía hipertrófica
Los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución en el tratamiento de pacientes con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo.
Tos
Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, a veces aparece una tos seca, no productiva y persistente. Desaparece tras la suspensión del tratamiento. La tos causada por inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos. Si se considera necesario continuar con el inhibidor de la ECA, puede considerarse continuar el tratamiento.
Enfermedad pulmonar intersticial
Se conocen casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de algunas estatinas, especialmente con terapia prolongada (ver sección «Reacciones adversas»). Los síntomas incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.
Insuficiencia hepática
El tratamiento con inhibidores de la ECA a veces se ha asociado con el desarrollo de un síndrome que comienza como ictericia colestásica, que progresa a necrosis hepática espontánea y (a veces) muerte. El mecanismo de este síndrome no está claro. A los pacientes que reciben inhibidores de la ECA y desarrollan ictericia o aumento de enzimas hepáticas, se les debe suspender el inhibidor (ver sección «Reacciones adversas»).
Encefalopatía hepática
Con el deterioro de la función hepática, los diuréticos tiazídicos y tiazidiformes, especialmente con desequilibrio electrolítico, pueden provocar encefalopatía hepática, que puede progresar a coma hepático. El uso del diurético debe suspenderse inmediatamente tras su aparición.
Niveles de sodio
La concentración de sodio en plasma debe determinarse antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares durante el tratamiento. Cualquier diurético puede provocar hiponatremia, a veces con consecuencias muy graves. Dado que la disminución de la concentración de sodio en plasma puede ser asintomática al principio, se requiere un control regular. En pacientes ancianos y pacientes con cirrosis hepática, la concentración de sodio en plasma debe determinarse con mayor frecuencia (ver secciones «Sobredosis» y «Reacciones adversas»).
La hiponatremia con hipovolemia puede ser causa de deshidratación e hipotensión ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede provocar alcalosis metabólica compensatoria secundaria, cuya frecuencia e intensidad son insignificantes.
Prolongación del intervalo QT
Los pacientes con prolongación del intervalo QT también tienen cierto riesgo, independientemente de la causa de la prolongación (congénita o iatrogénica). La hipokalemia, al igual que la bradicardia, es un factor que favorece el desarrollo de arritmias peligrosas, incluyendo taquicardia ventricular polimórfica tipo torsade de pointes, a veces con resultado fatal.
En todos los casos, en tales pacientes se debe controlar con mayor frecuencia el nivel de potasio en plasma. La primera medición de la concentración de potasio en plasma debe realizarse durante la primera semana tras el inicio del tratamiento.
Si se detectan niveles bajos de potasio, debe corregirse la dosificación.
Niveles de calcio
Los diuréticos tiazídicos y tiazidiformes pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un ligero aumento transitorio de la concentración de calcio en plasma. La hipercalcemia persistente puede deberse a hiperparatiroidismo. Por lo tanto, el tratamiento con diuréticos debe suspenderse hasta verificar la función de la glándula paratiroidea.
Ácido úrico
En pacientes con hiperuricemia, pueden observarse brotes de gota.
Pacientes ancianos
Antes de iniciar el tratamiento, se debe verificar la función renal y el nivel de potasio. La dosis inicial se ajusta según los valores de presión arterial, especialmente en caso de déficit de agua y electrolitos, para evitar hipotensión.
Pacientes con aterosclerosis
El riesgo de hipotensión arterial existe en todos los pacientes, pero debe prestarse especial atención a pacientes con enfermedad cardíaca isquémica o insuficiencia de la circulación cerebral, iniciando el tratamiento con una dosis baja.
Pacientes con diabetes mellitus
En pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina (tendencia espontánea al aumento de potasio), el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida.
A los pacientes con diabetes mellitus que toman medicamentos antidiabéticos orales o insulina, se les debe controlar cuidadosamente los niveles de glucemia durante los primeros meses de tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Algunos datos indican que los medicamentos del grupo de las estatinas aumentan el nivel de glucosa en sangre y, en algunos pacientes con alto riesgo de desarrollar diabetes, pueden provocar hiperglucemia, lo que requerirá tratamiento estándar para la diabetes. Sin embargo, este riesgo se ve superado por la reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento con estatinas. En pacientes con riesgo de diabetes (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m², aumento de triglicéridos, hipertensión), se deben verificar los parámetros químicos y bioquímicos según las directrices nacionales.
En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo de rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l.
Glucosa en sangre
En pacientes con diabetes mellitus, es importante controlar el nivel de glucosa en sangre, especialmente en caso de hipokalemia.
Insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca grave
A los pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase IV) o pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina (tendencia espontánea al aumento de niveles de potasio), el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. A los pacientes con hipertensión e insuficiencia cardíaca no se les debe suspender el tratamiento con betabloqueadores: el inhibidor de la ECA debe añadirse al betabloqueador.
Características étnicas
Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril probablemente es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de piel oscura, posiblemente debido al bajo nivel de renina en sangre de estos pacientes.
Los estudios farmacocinéticos demuestran un aumento del efecto de la rosuvastatina en pacientes de origen asiático en comparación con pacientes de raza europea (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Vía de administración y dosis» y «Contraindicaciones»).
Cirugía/anestesia
Los inhibidores de la ECA pueden provocar hipotensión arterial durante la anestesia, especialmente cuando el anestésico administrado tiene potencial hipotensor.
Por lo tanto, se recomienda suspender el tratamiento con inhibidores de la ECA de acción prolongada, como el perindopril, si es posible, un día antes de la intervención quirúrgica.
Deportistas
Los deportistas deben tener en cuenta que este medicamento contiene la sustancia activa indapamida, que puede provocar una reacción positiva en controles antidopaje.
Efusión coroidal, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario
Los medicamentos con sulfanilamida o sus derivados pueden provocar una reacción idiosincrásica que conduce a efusión coroidal con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, ocurren en cuestión de horas o semanas tras el inicio del medicamento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario es suspender el medicamento tan pronto como sea posible. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesaria una intervención médica o quirúrgica rápida. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.
Efecto sobre la musculatura esquelética
Se han observado lesiones de la musculatura esquelética, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, en pacientes que reciben rosuvastatina en todas las dosis, especialmente con dosis superiores a 20 mg. Con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado muy raramente casos de rabdomiólisis. No puede descartarse la posibilidad de interacción farmacodinámica, por lo tanto, tal combinación debe usarse con precaución (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los casos de rabdomiólisis asociados con el uso de rosuvastatina durante el período poscomercialización han sido más frecuentes con la dosis de 40 mg. En varios casos se ha notificado que las estatinas provocan o agravan miastenia gravis preexistente u ojo de miastenia (ver «Reacciones adversas»). El tratamiento con el medicamento Roksyper debe suspenderse si empeoran los síntomas. Se han notificado recurrencias cuando se reintrodujo la misma o una estatina diferente.
Determinación del nivel de creatina quinasa (CK)
Los niveles de CK no deben medirse tras esfuerzos físicos intensos o en presencia de posibles causas alternativas de aumento de CK que puedan interferir con la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN [límite superior normal]), se debe realizar un análisis de confirmación adicional en 5–7 días. Si el resultado del análisis repetido confirma un nivel inicial de CK > 5 × LSN, no se debe iniciar el tratamiento.
Antes del tratamiento
La rosuvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución a pacientes con factores que favorecen el desarrollo de miopatía/rabdomiólisis. Estos factores incluyen:
- alteración de la función renal;
- hipotiroidismo;
- antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
- antecedentes de miotoxicidad causada por otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
- abuso de alcohol;
- edad > 70 años;
- situaciones que pueden provocar un aumento de los niveles del fármaco en plasma;
- administración concomitante de fibratos.
En tales pacientes, se debe comparar el riesgo y el beneficio potencial del uso del medicamento; también se recomienda monitoreo clínico. No se debe iniciar el tratamiento si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN).
Durante el tratamiento
Los pacientes deben advertirse sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre dolor muscular inexplicable, debilidad muscular o calambres, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se debe determinar el nivel de CK. El tratamiento debe suspenderse si los niveles de CK están significativamente elevados (> 5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan incomodidad en la vida diaria (incluso si los niveles de CK ≤ 5 × LSN). Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK vuelve a la normalidad, puede intentarse nuevamente la rosuvastatina o un inhibidor alternativo de la HMG-CoA, pero en dosis mínimas y bajo supervisión cuidadosa. No es necesario un control regular del nivel de CK en pacientes sin los síntomas mencionados anteriormente. Muy raramente se han observado casos de miopatía necrótica inmunomediada (IMNM) durante y tras el uso de estatinas, incluyendo rosuvastatina. La IMNM se caracteriza por debilidad muscular proximal y aumento de la creatina quinasa en suero, que no desaparecen incluso tras la suspensión de la estatina. En estudios clínicos, en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina y medicamentos concomitantes, no se observó un efecto potenciado sobre la musculatura esquelética. Sin embargo, se observó una mayor frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa con derivados del ácido fibroico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía con el uso concomitante de algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por lo tanto, no se recomienda el uso de rosuvastatina en combinación con gemfibrozilo. El efecto beneficioso adicional sobre los niveles de lípidos con el uso concomitante de rosuvastatina con fibratos o niacina debe compararse con los riesgos potenciales del uso de esta combinación. La administración concomitante de rosuvastatina en dosis de 30 o 40 mg con fibratos está contraindicada (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Sobredosis»).
No se debe administrar rosuvastatina a pacientes con estados agudos graves que favorezcan el desarrollo de miopatía o aumenten el riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves; convulsiones no controladas).
Roksyper no debe administrarse simultáneamente con fusidato sistémico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con fusidato. Para pacientes en los que se considere necesario el uso sistémico de fusidato, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el período de tratamiento con fusidato. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo resultados fatales) en pacientes que recibieron fusidato y estatinas en combinación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El paciente debe acudir inmediatamente al médico si experimenta síntomas como debilidad muscular, dolor o flacidez.
El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de fusidato.
En casos excepcionales, cuando se requiere el uso sistémico prolongado de fusidato, por ejemplo, para tratar infecciones graves, la administración concomitante de rosuvastatina y fusidato solo es posible bajo supervisión médica cuidadosa.
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)
Se han notificado que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskireno aumenta el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, el bloqueo dual del RAAS mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskireno no se recomienda (ver secciones «Propiedades farmacológicas» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Si se considera absolutamente necesario el tratamiento con dos bloqueadores del RAAS, debe realizarse solo bajo supervisión de un especialista y con monitoreo cuidadoso de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial. No deben administrarse inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.
Inhibidores de proteasa
Se observó un aumento de la exposición sistémica a rosuvastatina en personas que recibieron rosuvastatina junto con varios inhibidores de proteasa en combinación con ritonavir. Debe evaluarse tanto el beneficio de la reducción de lípides con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasa como la posibilidad de aumento de concentraciones de rosuvastatina en plasma al inicio del tratamiento y al aumentar la dosis de rosuvastatina en pacientes que reciben inhibidores de proteasa. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con inhibidores de proteasa si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (ver secciones «Vía de administración y dosis» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Reacciones adversas cutáneas graves
Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones cutáneas adversas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden poner en peligro la vida o ser fatales. Al prescribir rosuvastatina, los pacientes deben advertirse sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y deben estar bajo supervisión cuidadosa. Si aparecen signos y síntomas que indiquen una reacción cutánea, debe suspenderse inmediatamente el uso del medicamento Roksyper y considerarse un tratamiento alternativo.
Si un paciente desarrolla una reacción grave, como SSJ o DRESS durante el uso del medicamento Roksyper, el tratamiento con este medicamento no debe reanudarse nunca.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Roksyper está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. El medicamento no debe administrarse a mujeres embarazadas ni a mujeres que planeen quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento permitido durante el embarazo.
Embarazo
El uso de inhibidores de la ECA no se recomienda durante el primer trimestre de embarazo (ver sección «Características de uso»). El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).
Los datos epidemiológicos sobre el riesgo teratogénico con el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no son concluyentes, aunque no se excluye un ligero aumento del riesgo. Excepto cuando se considere necesario continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, a las pacientes que planeen quedar embarazadas se les debe prescribir un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo.
Si se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo.
El efecto del tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre provoca toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia). Si se usaron inhibidores de la ECA desde el segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar una ecografía para verificar la función renal y el estado de los huesos del cráneo. Los recién nacidos cuyas madres usaron inhibidores de la ECA deben examinarse cuidadosamente en busca de hipotensión (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).
La cantidad de datos (menos de 300 casos de embarazo) sobre el uso de indapamida durante el embarazo es limitada. El efecto prolongado de la tiazida durante el tercer trimestre de embarazo puede reducir el volumen plasmático materno y el flujo sanguíneo uteroplacentario, lo que puede provocar isquemia fetoplacentaria y retraso del crecimiento.
Los estudios en animales no indican toxicidad reproductiva.
Como medida preventiva, es deseable evitar el uso de indapamida durante el embarazo.
Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.
Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son importantes para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del tratamiento durante el embarazo. Los estudios en animales proporcionan datos limitados sobre toxicidad reproductiva. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con el medicamento, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.
Período de lactancia
Roksyper está contraindicado durante la lactancia.
Debido a la falta de información disponible sobre el uso de perindopril, no se recomienda durante la lactancia. Durante la lactancia, especialmente de un recién nacido o un bebé prematuro, es preferible usar un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad mejor establecido.
No hay suficiente información sobre la excreción de indapamida/metabolitos en la leche materna. Puede ocurrir hipersensibilidad a medicamentos derivados de sulfonamidas y hipokalemia. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes. La indapamida pertenece a los diuréticos tiazídicos, que durante la lactancia suprimen la secreción de leche. No se recomienda la indapamida durante la lactancia.
La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No hay datos sobre la excreción del medicamento en la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).
Fertilidad
Perindopril e indapamida
Los estudios de toxicidad reproductiva no mostraron efecto sobre la fertilidad en ratas macho y hembra. No hay efecto sobre la fertilidad humana.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Roksyper no afecta la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, pero pueden ocurrir reacciones individuales relacionadas con baja presión arterial, especialmente al comienzo del tratamiento o con la combinación con otros antihipertensivos. No se han realizado estudios para determinar el efecto de la rosuvastatina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas sus propiedades farmacodinámicas, es poco probable que la rosuvastatina afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento puede ocurrir mareo.
Vía de administración y dosis.
Vía oral.
La dosis recomendada es de 1 comprimido al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas.
No se recomienda la combinación de dosis fijas como tratamiento inicial.
Antes de pasar al uso del medicamento Roxiper, se debe controlar el estado de los pacientes que estén tomando simultáneamente las mismas dosis estables de los componentes individuales. La dosis de Roxiper debe determinarse en función de las dosis de cada componente individual antes del cambio a la combinación.
Si por cualquier motivo (por ejemplo, enfermedad concomitante diagnosticada, cambio en el estado del paciente o interacción de medicamentos) se requiere un ajuste de la dosis de cualquiera de los principios activos de la combinación fija, se deben volver a utilizar los componentes individuales para determinar la dosis adecuada.
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada, la creatinina plasmática debe ajustarse según la edad, el peso corporal y el sexo. El tratamiento puede administrarse a pacientes mayores únicamente tras verificar la función renal y la presión arterial.
Alteraciones de la función renal
El tratamiento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min). Roxiper en las dosis de 10 mg/8 mg/2,5 mg y 20 mg/8 mg/2,5 mg está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 30–60 ml/min). Roxiper no es adecuado para pacientes con clearance de creatinina < 60 ml/min. Para estos pacientes se recomienda la titulación de las dosis individuales de los componentes monovalentes (véase la sección «Precauciones de uso»).
El examen médico habitual incluye un control riguroso de los niveles de creatinina y potasio.
Alteraciones de la función hepática
El tratamiento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Roxiper está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática en fase activa (véase la sección «Contraindicaciones»).
En pacientes con insuficiencia hepática moderada no se requiere ajuste de la dosis.
En pacientes con alteración de la función hepática con puntuaciones de 7 o menos según la clasificación de Child-Pugh, no se ha observado un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina. Sin embargo, se ha observado un aumento en la exposición sistémica en pacientes con puntuaciones de 8 y 9 según la clasificación de Child-Pugh (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). A estos pacientes se les debe realizar un control de la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»). No existen datos disponibles sobre pacientes con puntuaciones superiores a 9 según la clasificación de Child-Pugh.
Características étnicas
Se ha observado una mayor exposición sistémica en pacientes de origen asiático (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Polimorfismos genéticos
Existen ciertos tipos de polimorfismos genéticos conocidos que pueden provocar un aumento en la exposición a rosuvastatina (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Se recomienda administrar una dosis diaria más baja de rosuvastatina a los pacientes que presenten cualquiera de estos tipos específicos de polimorfismos.
Tratamiento concomitante
La rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de rosuvastatina junto con ciertos medicamentos que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina mediante interacciones con proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). Siempre que sea posible, se debe considerar un tratamiento alternativo y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con rosuvastatina. En situaciones en las que no sea posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos junto con rosuvastatina, se deben evaluar cuidadosamente todos los beneficios y riesgos del tratamiento concomitante y seleccionar minuciosamente la dosis de rosuvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Niños
Roxiper no debe administrarse a niños ni adolescentes, ya que la eficacia y tolerabilidad del medicamento en esta población no han sido establecidas.
Sobredosis.
Síntomas
La reacción adversa más probable en caso de sobredosis es la hipotensión, a veces asociada con náuseas, vómitos, convulsiones, mareo, somnolencia, confusión mental, oliguria, que puede progresar hasta anuria (debido a hipovolemia). Pueden presentarse alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (bajos niveles de sodio y potasio).
Tratamiento
No existe un tratamiento específico para la sobredosis. Se debe realizar un tratamiento sintomático y las medidas de soporte necesarias. Se recomienda el lavado gástrico y/o la administración de carbón activado, así como la restauración del equilibrio de líquidos y electrolitos en un centro médico. Si se desarrolla una hipotensión marcada, el paciente debe colocarse en posición supina con la cabeza baja. Si fuera necesario, se puede administrar suero salino por vía intravenosa o aplicar cualquier otro método para aumentar el volumen sanguíneo circulante. Es necesario controlar la función hepática y el nivel de creatincinasa.
El perindoprilato, la forma activa del perindopril, puede eliminarse mediante diálisis (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), pero probablemente la hemodiálisis no será eficaz para eliminar la rosuvastatina.
Reacciones adversas.
El perfil de seguridad de la perindoprina corresponde al perfil de seguridad de los inhibidores de la ECA.
Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el tratamiento con:
- perindopril: mareo, cefalea, parestesia, alteración del gusto (disgeusia), alteraciones visuales, vértigo, tinnitus, hipotensión arterial, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, prurito, erupciones cutáneas, calambres musculares y astenia.
- indapamida: hipokalemia, reacciones de hipersensibilidad, principalmente dermatológicas, en pacientes predispuestos a reacciones alérgicas y asmáticas, y erupciones maculopapulares.
Las reacciones adversas se han clasificado según su frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100), raras (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
| Sistema de órganos |
Reacciones adversas |
Frecuencia |
||
| Perindoprilo |
Indapamida |
Rosuvastatina |
||
| Infecciones e invasiones |
Rinitis |
Muy raro |
- |
- |
| Del sistema hematopoyético y linfático |
Eosinofilia |
Desconocida1) |
- |
- |
| Agranulocitosis2) |
Muy raro |
Muy raro |
- |
|
| Anemia aplásica |
- |
Muy raro |
- |
|
| Pancitopenia |
Muy raro |
- |
- |
|
| Leucopenia |
Muy raro |
Muy raro |
- |
|
| Neutropenia2) |
Muy raro |
- |
- |
|
| Anemia hemolítica |
Muy raro |
Muy raro |
- |
|
| Trombocitopenia2) |
Muy raro |
Muy raro |
Raro |
|
| Del sistema inmunitario |
Reacciones de hipersensibilidad (principalmente dermatológicas, en pacientes predispuestos a reacciones alérgicas y asmáticas y erupciones máculo-papulares) |
- |
Frecuente |
Raro |
| Del sistema endocrino |
Diabetes mellitus3) |
- |
- |
Frecuente |
| Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) |
Raro |
- |
- |
|
| Alteraciones del metabolismo y nutricionales |
Hipoglucemia4) |
Infrecuente1) |
- |
- |
| Hiperkalemia, reversible al suspender el medicamento2) |
Infrecuente1) |
- |
- |
|
| Hiponatremia2) |
Infrecuente1) |
Infrecuente |
- |
|
| Hipercalcemia |
- |
Muy raro |
- |
|
| Hipokalemia2) |
- |
Frecuente |
- |
|
| Hipocloremia |
- |
Raro |
- |
|
| Hipomagnesemia |
- |
Raro |
- |
|
| Trastornos psiquiátricos |
Alteraciones del estado de ánimo y del sueño |
Infrecuente |
- |
|
| Alteraciones del sueño |
Infrecuente |
Desconocida |
||
| Confusión |
Muy raro |
- |
- |
|
| Depresión |
Infrecuente |
- |
Desconocida |
|
| Del sistema nervioso |
Vertigo |
Frecuente |
- |
Frecuente |
| Cefalea |
Frecuente |
Raro |
Frecuente |
|
| Parastesia |
Frecuente |
Raro |
- |
|
| Alteración del gusto |
Frecuente |
- |
- |
|
| Somnolencia |
Infrecuente1) |
- |
- |
|
| Desmayo |
Infrecuente1) |
Desconocida |
- |
|
| Neuropatía periférica |
- |
- |
Desconocida |
|
| Polineuritis |
- |
- |
Muy raro |
|
| Pérdida de memoria |
- |
- |
Muy raro |
|
| Accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a hipotensión excesiva en pacientes con alto riesgo2) |
Muy raro |
- |
- |
|
| Aparición de encefalopatía hepática en caso de insuficiencia hepática2) |
- |
Desconocida |
- |
|
| Miastenia gravis |
- |
- |
Desconocida |
|
| Del órgano de la visión |
Empeoramiento de la visión |
Frecuente |
Desconocida |
- |
| Miopía2) |
- |
Desconocida |
- |
|
| Visión borrosa |
- |
Desconocida |
- |
|
| Glaucoma de ángulo cerrado agudo |
- |
Desconocida |
- |
|
| Exudado coroideo |
- |
Desconocida |
- |
|
| Miastenia ocular |
- |
- |
Desconocida |
|
| Del oído y del laberinto |
Vértigo |
Frecuente |
Raro |
- |
| Zumbidos en los oídos |
Frecuente |
- |
|
|
| Del corazón |
Palpitaciones |
Infrecuente1) |
- |
- |
| Taquicardia |
Infrecuente1) |
- |
- |
|
| Angina de pecho2) |
Muy raro |
- |
- |
|
| Arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular) |
Muy raro |
Muy raro |
- |
|
| Infarto de miocardio, posiblemente tras hipotensión excesiva en pacientes con alto riesgo4) |
Muy raro |
- |
- |
|
| De los vasos sanguíneos |
Hipotensión (y efectos relacionados con la hipotensión)2) |
Frecuente |
Muy raro |
- |
| Vasculitis |
Infrecuente1) |
- |
- |
|
| Fenómeno de Raynaud |
Desconocida |
- |
- |
|
| Enrojecimiento |
Raro |
- |
- |
|
| De la respiración, del tórax y de los órganos mediastínicos |
Tos2) |
Frecuente |
- |
Desconocida |
| Disnea |
Frecuente |
- |
Desconocida |
|
| Broncoespasmo |
Infrecuente |
- |
- |
|
| Neumonía eosinofílica |
Muy raro |
- |
- |
|
| Del tracto gastrointestinal |
Dolor abdominal |
Frecuente |
- |
Frecuente |
| Estreñimiento |
Frecuente |
Raro |
Frecuente |
|
| Diarréa |
Muy raro |
- |
Raro |
|
| Dispepsia |
Frecuente |
- |
- |
|
| Náuseas |
Frecuente |
Raro |
Frecuente |
|
| Vómitos |
Frecuente |
Infrecuente |
- |
|
| Sequedad de boca |
Infrecuente |
Raro |
- |
|
| Pancreatitis |
Muy raro |
Muy raro |
Raro |
|
| Del sistema hepatobiliar |
Hepatitis2) |
Muy raro |
Desconocida |
Muy raro |
| Alteración de la función hepática |
- |
Muy raro |
- |
|
| Ictericia |
- |
- |
Muy raro |
|
| De la piel y del tejido subcutáneo |
Prurito |
Frecuente |
- |
Infrecuente |
| Erupción cutánea |
Frecuente |
- |
Infrecuente |
|
| Erupción máculo-papular |
- |
Frecuente |
- |
|
| Urticaria2) |
Infrecuente |
Muy raro |
Infrecuente |
|
| Angioedema2) |
Infrecuente |
Muy raro |
- |
|
| Púrpura |
- |
Infrecuente |
- |
|
| Hiperhidrosis |
Infrecuente1) |
- |
- |
|
| Reacción de fotosensibilidad |
Infrecuente1) |
Desconocida |
- |
|
| Pénfigoide |
Infrecuente |
- |
- |
|
| Empeoramiento de la psoriasis |
Raro1) |
- |
- |
|
| Eritema multiforme |
Muy raro |
- |
- |
|
| Necrólisis epidérmica tóxica |
- |
Muy raro |
- |
|
| Síndrome de Stevens-Johnson |
- |
Muy raro |
- |
|
| Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) |
- |
- |
Desconocida |
|
| Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo |
Calambres musculares |
Frecuente |
Desconocida |
- |
| Complicación del lupus eritematoso sistémico ya existente |
- |
Desconocida |
- |
|
| Artralgia |
Infrecuente1) |
- |
Muy raro |
|
| Mialgia |
Infrecuente1) |
- |
Frecuente |
|
| Debilidad muscular |
- |
Desconocida |
- |
|
| Miopatía (incluyendo miositis) |
- |
- |
Raro |
|
| Rabdomiólisis |
- |
Desconocida |
Raro |
|
| Lesión de tendones, a veces complicada con rotura |
- |
- |
Desconocida |
|
| Miopatía necrotizante inmunitaria mediada |
- |
- |
Desconocida |
|
| Síndrome lúpico |
- |
- |
Raro |
|
| Rotura muscular |
- |
- |
Raro |
|
| Del sistema urinario |
Insuficiencia renal |
Infrecuente |
- |
- |
| Insuficiencia renal aguda |
Raro |
Muy raro |
- |
|
| Hematuria |
- |
- |
Muy raro |
|
| Anuria/Oliguria |
Raro |
- |
- |
|
| Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
Disfunción eréctil |
Infrecuente |
Infrecuente |
- |
| Ginecomastia |
- |
- |
Muy raro |
|
| Reacciones generales y alteraciones en el lugar de administración |
Astenia |
Frecuente |
- |
Desconocida |
| Dolor en el pecho |
Infrecuente1) |
- |
Frecuente |
|
| Malestar general |
Infrecuente1) |
- |
- |
|
| Edemas periféricos |
Infrecuente1) |
- |
- |
|
| Pirexia |
Infrecuente1) |
- |
Desconocida |
|
| Cansancio |
- |
Raro |
- |
|
| Pruebas analíticas |
Aumento de los niveles de urea en plasma |
Infrecuente1) |
- |
- |
| Aumento de los niveles de creatinina en plasma |
Infrecuente1) |
- |
- |
|
| Aumento de los niveles de bilirrubina en plasma |
Raro |
- |
- |
|
| Aumento de los niveles de enzimas hepáticas |
Raro |
Desconocida |
Raro |
|
| Disminución de los niveles de hemoglobina y recuento de eritrocitos2) |
Muy raro |
- |
- |
|
| Aumento de los niveles de glucosa en plasma |
- |
Desconocida |
Frecuente |
|
| Aumento de los niveles de ácido úrico en plasma |
- |
Desconocida |
- |
|
| Prolongación del intervalo QT en el ECG4) |
- |
Desconocida |
- |
|
| Lesiones, intoxicaciones y complicaciones tras procedimientos |
Debilidad |
Infrecuente1) |
- |
- |
- La frecuencia de reacciones adversas se calculó a partir de informes espontáneos durante estudios clínicos.
- Véase la sección «Instrucciones de uso».
- La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucosa en sangre en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², aumento de los niveles de triglicéridos, antecedentes de hipertensión).
- Véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones de uso».
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de aparición de reacciones adversas tiende a ser dependiente de la dosis.
Información adicional sobre rosuvastatina
Descripción de reacciones adversas individuales
En pacientes que recibieron rosuvastatina se han observado casos de proteinuria, principalmente de origen tubular (determinado mediante tira reactiva). Cambios en el contenido de proteína en orina, desde ausencia o rastros hasta «++» o más, se registraron en < 1 % de los pacientes que recibieron dosis de 10 mg y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % de los pacientes que recibieron la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de casos de aumento de proteína en orina, de ausencia o rastros a «+», se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente al continuar el tratamiento. Una revisión de los datos de estudios clínicos y del uso poscomercialización no ha detectado hasta la fecha una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.
En pacientes tratados con rosuvastatina se ha observado hematuria; los datos de estudios clínicos indican que la frecuencia de aparición es baja.
Efectos sobre el músculo esquelético
Alteraciones en el músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg. Se han notificado casos raros de rabdomiólisis, a veces asociados con insuficiencia renal, tanto con rosuvastatina como con otras estatinas.
En pacientes que toman rosuvastatina se ha observado un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CPK; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y transitorio. Si los niveles de CPK están elevados (> 5 × LSN), el tratamiento debe suspenderse (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Efectos sobre el hígado
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y transitorio.
Con el uso de ciertas estatinas se han observado las siguientes reacciones adversas:
- disfunción sexual;
- casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con terapia prolongada (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Población pediátrica
Un aumento de CPK > 10 × LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física excesiva se observaron con mayor frecuencia en niños y adolescentes en comparación con adultos durante un ensayo clínico de 52 semanas (véase la sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños, adolescentes y adultos es similar.
Información adicional sobre indapamida
Descripción de reacciones adversas individuales
Durante los estudios clínicos de Fase II y III, en los que se comparó indapamida en dosis de 1,5 mg y 2,5 mg, el análisis de los niveles plasmáticos de potasio mostró un efecto dependiente de la dosis de indapamida:
Indapamida, 1,5 mg: nivel plasmático de potasio < 3,4 mmol/l se observó en el 10 % de los pacientes y < 3,2 mmol/l en el 4 % de los pacientes tras 4-6 semanas de tratamiento. Tras 12 semanas de tratamiento, la disminución media del nivel plasmático de potasio fue de 0,23 mmol/l.
Indapamida, 2,5 mg: nivel plasmático de potasio < 3,4 mmol/l se observó en el 25 % de los pacientes y < 3,2 mmol/l en el 10 % de los pacientes tras 4-6 semanas de tratamiento. Tras 12 semanas de tratamiento, la disminución media del nivel plasmático de potasio fue de 0,41 mmol/l.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua
Período de validez. 3 años.
Condiciones de conservación. Conservar en el envase original para proteger del contacto con la luz. El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su conservación. Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 comprimidos en blíster; 3 ó 9 blísteres en caja de cartón.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.