Roxiper

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Roxiper (Roxiper®)

Composizione:

Principi attivi: rosuvastatina (come rosuvastatina calcica), perindopril tert-butilammina e indapamide;

Ogni compressa contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica), 4 mg di perindopril tert-butilammina e 1,25 mg di indapamide oppure

20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica), 4 mg di perindopril tert-butilammina e 1,25 mg di indapamide oppure

10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica), 8 mg di perindopril tert-butilammina e 2,5 mg di indapamide oppure

20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica), 8 mg di perindopril tert-butilammina e 2,5 mg di indapamide;

Eccipienti: cellulosa microcristallina (tipo 112 e tipo 200, a basso contenuto di umidità), crospovidone (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Film coating: alcool polivinilico, macrogol 3350, biossido di titanio (E 171), talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172)*, ossido di ferro giallo (E 172)*.

* Non contenuto nelle compresse da 10 mg/8 mg/2,5 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

10 mg/4 mg/1,25 mg

Compresse rossastro-brune, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati, con incisione PIR1 su un lato.

20 mg/4 mg/1,25 mg

Compresse quasi rosa, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati, con incisione PIR2 su un lato.

10 mg/8 mg/2,5 mg

Compresse di colore rosa chiaro, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati, con incisione PIR3 su un lato.

20 mg/8 mg/2,5 mg

Compresse pallido-rossastro-brune, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati, con incisione PIR4 su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipemizzanti. Agenti ipolipemizzanti in combinazione con altri medicinali. Codice ATC C10BX13.

Proprietà farmacologiche.

Roxiper è una combinazione del perindopril t-butylammina sale — un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) —, dell'indapamide — un diuretico sulfonamidico — e della rosuvastatina — un inibitore selettivo e competitivo dell'HMG-CoA reduttasi. Le proprietà farmacologiche sono determinate dalle proprietà di ciascun componente somministrato singolarmente, oltre a quelle associate all'effetto additivo sinergico della combinazione di perindopril e indapamide.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell'ACE, l'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II — una sostanza vasocostrittiva — e che inoltre degrada il vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo.

L'inibizione dell'ACE da parte del perindopril determina:

• riduzione della secrezione di aldosterone;
• aumento dell'attività renina nel plasma, poiché l'aldosterone non esercita più un feedback negativo;
• riduzione della resistenza periferica totale con un'azione predominante sui vasi muscolari e renali, senza ritenzione di acqua e sodio né tachicardia riflessa durante il trattamento cronico.

Il perindopril esercita un'azione antipertensiva anche nei pazienti con concentrazione di renina bassa o normale.

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore:

• tramite un'azione venodilatatrice, probabilmente legata a modifiche nel metabolismo dei prostaglandini: riduzione del precarico;
• riducendo la resistenza vascolare periferica totale: riduzione del postcarico.

Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno mostrato:

• riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro;
• riduzione della resistenza vascolare periferica totale;
• aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco;
• aumento della circolazione regionale nei muscoli.

Inoltre, i risultati dei test con sforzo fisico migliorano significativamente.

Indapamide

L'indapamide è un derivato sulfonamidico con un anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando così il diuresi. Questo meccanismo assicura l'effetto antipertensivo.

Rosuvastatina

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell'HMG-CoA reduttasi, l'enzima che converte l'acido 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d'azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione della concentrazione di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, aumentando l'assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle VLDL e LDL.

Effetti farmacodinamici

Relativi alla combinazione perindopril/indapamide

La combinazione perindopril/indapamide riduce la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei pazienti con ipertensione arteriosa di qualsiasi età, sia in posizione supina che eretta.

Questo effetto antipertensivo dura 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa si ottiene in meno di un mese senza tachifilassi. L'interruzione del trattamento non è associata a effetto di rimbalzo. Negli studi clinici è stato dimostrato che l'associazione di perindopril e indapamide determina un effetto antipertensivo sinergico, risultante dagli effetti individuali dei singoli componenti.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato aperto (PICXEL), è stato valutato l'effetto della combinazione perindopril/indapamide sull'ipertrofia del ventricolo sinistro in confronto alla monoterapia con enalapril mediante ECG.

Durante lo studio, i pazienti con ipertensione e ipertrofia del ventricolo sinistro (con indice di massa del ventricolo sinistro (IMVS) > 120 g/m² negli uomini e > 100 g/m² nelle donne) sono stati trattati con perindopril/indapamide 2 mg/0,625 mg o enalapril 10 mg una volta al giorno per un anno. La dose è stata aggiustata a perindopril/indapamide 8 mg/2,5 mg o enalapril 40 mg una volta al giorno in base alla pressione arteriosa. Il 34 % dei pazienti è stato trattato con perindopril/indapamide 2 mg/0,625 mg rispetto al 20 % trattato con enalapril 10 mg.

Alla fine del trattamento, l'IMVS si è ridotto maggiormente nel gruppo perindopril/indapamide (-10,1 g/m²) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m²) in tutte le sottogruppi randomizzati. La differenza nell'IMVS tra i gruppi è stata di -8,3 (intervallo di confidenza (IC) 95 % (-11,5, -5,0), p < 0,0001). Il miglior effetto sull'IMVS è stato ottenuto con la combinazione perindopril 8 mg/indapamide 2,5 mg.

È stato dimostrato che la combinazione perindopril/indapamide riduce la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei pazienti con ipertensione arteriosa: -5,8 mmHg (IC 95 % (-7,9, -3,7), p < 0,0001) per la pressione sistolica e -2,3 mmHg (IC 95 % (-3,6, -0,9), p = 0,0004) per la pressione diastolica.

Relativi al perindopril

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa nell'ipertensione arteriosa di qualsiasi grado: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril ha un elevato livello di inibizione residua dell'ACE (circa l'80 %) dopo 24 ore dall'assunzione.

Nei pazienti responsivi al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa avviene entro un mese e si mantiene senza tachifilassi.

L'interruzione della terapia non è associata a effetto di rimbalzo.

Il perindopril ha proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle arterie di grosso calibro, corregge le alterazioni istomorfometriche nelle arterie di resistenza e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. L'aggiunta, se necessaria, di un diuretico tiazidico determina un'ulteriore sinergia.

La combinazione di un inibitore dell'ACE e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico come monoterapia.

Dati degli studi clinici sulla doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

L'associazione di inibitori dell'ACE e di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II è stata studiata in due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con patologia cardiovascolare o cerebrovascolare in anamnesi o diabete mellito di tipo II con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Gli studi non hanno evidenziato un beneficio significativo per i pazienti con malattia renale e/o cardiovascolare né sulla mortalità, mentre rispetto alla monoterapia è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa. Considerate le simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II.

L'associazione di inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Endpoints) è uno studio sulle potenzialità del trattamento con aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e/o malattia renale cronica, malattia cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La mortalità per malattia cardiovascolare, gli eventi di ictus e le segnalazioni di effetti avversi e complicanze gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa o alterazione della funzione renale) sono stati più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Relativi all'indapamide

L'effetto antipertensivo dell'indapamide come monoterapia dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime.

L'effetto antipertensivo dell'indapamide è legato al miglioramento dell'elasticità arteriosa e alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza vascolare periferica totale.

L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Superando la dose raccomandata, l'effetto terapeutico dei diuretici tiazidici e tiazidici-simili non aumenta, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è sufficientemente efficace, non si raccomanda di aumentare la dose.

Inoltre, studi di varia durata su pazienti con ipertensione arteriosa hanno dimostrato che l'indapamide:

• non influenza il metabolismo lipidico: trigliceridi, LDL e lipoproteine ad alta densità (HDL);
• non influenza il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Relativi alla rosuvastatina

La rosuvastatina riduce le concentrazioni elevate di colesterolo (C) LDL, colesterolo totale (CT) e trigliceridi e aumenta le concentrazioni di C HDL. Riduce inoltre significativamente l'apolipoproteina B, il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C VLDL), il colesterolo delle lipoproteine a densità molto bassa (C VLDL), i trigliceridi delle VLDL e aumenta l'apolipoproteina A-I. La rosuvastatina riduce anche il rapporto C LDL/C HDL, CT/C HDL e C VLDL/C HDL, nonché il rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I.

L'effetto terapeutico si ottiene entro 1 settimana dall'inizio del trattamento e il 90 % dell'effetto massimo si raggiunge entro 2 settimane. L'effetto massimo si ottiene generalmente entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento.

La rosuvastatina è efficace negli adulti con ipercolesterolemia, con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età e in specifici gruppi di pazienti, come quelli con diabete o ipercolesterolemia familiare.

I dati combinati della fase III hanno mostrato l'efficacia della rosuvastatina nel trattamento della maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di C LDL > 4,8 mmol/l) in base agli obiettivi definiti dalla European Atherosclerosis Society (EAS; 1998): oltre l'80 % dei pazienti trattati con 10 mg hanno raggiunto gli obiettivi di C LDL (< 3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la rosuvastatina è stata somministrata in dosi da 20 mg a 80 mg con titolazione intensiva. Tutte le dosi hanno avuto un effetto benefico sui parametri lipidici e sul trattamento. Dopo la titolazione della dose giornaliera a 40 mg (12 settimane di trattamento), il C LDL è stato ridotto del 53 %. Il 33 % dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi EAS per i livelli di C LDL (< 3 mmol/l).

In uno studio aperto su 42 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è stato valutato l'effetto della rosuvastatina in dosi da 20-40 mg con titolazione intensiva. Nel gruppo complessivo, la riduzione media del C LDL è stata del 22 %.

Negli studi clinici con un numero limitato di pazienti, la rosuvastatina ha mostrato un effetto additivo sulla riduzione dei trigliceridi quando somministrata in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di C HDL quando somministrata con niacina (vedere sezione «Particolari di impiego»).

In uno studio clinico multicentrico in doppio cieco controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia cardiovascolare (MCV) (definito come rischio secondo la scala Framingham < 10 % a 10 anni) e livello medio di C LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica [rilevata mediante lo spessore della membrana intima-media (IMT)] hanno assunto 40 mg di rosuvastatina una volta al giorno per 2 anni. La rosuvastatina ha ridotto significativamente la progressione dello spessore massimo dell'IMT per 12 segmenti delle arterie carotidi rispetto al placebo di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza 95 % -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. La variazione dal valore iniziale è stata di -0,0014 mm/anno [-0,12 %/anno (non significativo)] per la rosuvastatina, rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno [1,12 %/anno (p < 0,0001)] per il placebo. Non è stata stabilita una correlazione diretta tra lo spessore dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. La popolazione dello studio METEOR aveva un basso rischio di sviluppare MCV e non rappresenta la popolazione bersaglio per la rosuvastatina 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta ai pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nello studio JUPITER è stato valutato l'effetto della rosuvastatina sull'insorgenza di complicanze cardiovascolari aterosclerotiche maggiori in 17802 uomini (≥ 50 anni) e donne (≥ 60 anni).

I partecipanti sono stati randomizzati (divisi casualmente) per assumere placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg al giorno (n = 8901) per una media di 2 anni.

La concentrazione di C LDL è diminuita del 45 % (p < 0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi successiva di un sottogruppo di pazienti con alto rischio secondo la scala Framingham > 20 % (1558 partecipanti), il trattamento con rosuvastatina ha determinato una riduzione significativa dell'endpoint combinato, comprendente morte cardiovascolare, ictus o infarto miocardico (p = 0,028). La riduzione assoluta del rischio di complicanze è stata di 8,8 per 1000 pazienti-anno. In questo gruppo ad alto rischio (p = 0,193) la mortalità totale non è cambiata. In un'analisi successiva di un sottogruppo di pazienti (n = 9302) con alto rischio secondo la scala SCORE ≥ 5 % (con estrapolazione per includere persone di età superiore a 65 anni) è stata osservata una riduzione significativa dell'endpoint combinato, comprendente morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico (p = 0,0003), con il trattamento con rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del tasso di complicanze è stata di 5,1 per 1000 pazienti-anno. La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p = 0,076).

Nello studio JUPITER, la percentuale di persone che hanno interrotto il farmaco sperimentale a causa di una reazione avversa è stata del 6,6 % nel gruppo rosuvastatina e del 6,2 % nel gruppo placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state: mialgia (0,3 % nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % nel gruppo placebo) ed eruzione cutanea (0,02 % nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % nel gruppo placebo). Le reazioni avverse più comuni osservate con frequenza uguale o maggiore rispetto al gruppo placebo sono state: infezione delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % nel gruppo placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % nel gruppo placebo).

Farmacocinetica.

Perindopril

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento del perindopril avviene rapidamente e la concentrazione massima si raggiunge entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Poiché l'assunzione di cibo riduce la conversione in perindoprilato e quindi la biodisponibilità, il perindopril t-butylammina deve essere somministrato per via orale in dose unica giornaliera al mattino a digiuno.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del perindopril libero è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindopril alle proteine plasmatiche è del 20 %, in particolare all'ACE, ma dipende dalla concentrazione.

Metabolismo

Il perindopril è un profarmaco. Il 27 % della quantità totale di perindopril assorbita viene convertito nel metabolita attivo perindoprilato. Inoltre, si formano altri cinque metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore.

Poiché la presenza di cibo nello stomaco riduce la conversione del perindopril in perindoprilato e quindi la biodisponibilità, il perindopril deve essere somministrato per via orale al mattino a digiuno.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato con le urine e il tempo di dimezzamento della frazione non legata è di circa 17 ore, determinando uno stato stazionario entro 4 giorni.

Linearità/non linearità

È stato dimostrato un rapporto lineare tra dose di perindopril e concentrazione plasmatica.

Pazienti anziani

Negli anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale, l'eliminazione del perindoprilato è ridotta.

Disfunzione renale

Nella disfunzione renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione (clearance della creatinina).

Il perindoprilato viene eliminato dal circolo ematico mediante emodialisi, con un clearance di 70 ml/min.

Cirrosi

Nella cirrosi epatica, la cinetica del perindopril è alterata: il clearance epatico della molecola iniziale è ridotto della metà, ma la quantità di perindoprilato formato non cambia; pertanto, la dose del farmaco non deve essere modificata in questa malattia (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari di impiego»).

Indapamide

Assorbimento

L'indapamide viene rapidamente e quasi completamente assorbita nel tratto gastrointestinale.

La concentrazione massima di indapamide nel siero si raggiunge circa 1 ora dopo l'assunzione del farmaco.

Distribuzione

Il legame dell'indapamide alle proteine plasmatiche è del 79 %.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento nel plasma è compreso tra 14 e 24 ore (in media 18 ore). L'assunzione regolare del farmaco non determina accumulo di indapamide. Il 70 % dell'indapamide viene eliminato principalmente attraverso i reni e il 22 % attraverso le feci sotto forma di metaboliti inattivi.

Insufficienza renale

I parametri farmacocinetici del farmaco non sono modificati nei pazienti con disfunzione renale.

Rosuvastatina

Assorbimento

Le concentrazioni massime di rosuvastatina nel plasma si raggiungono circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

La rosuvastatina è ampiamente metabolizzata nel fegato, sede primaria della sintesi del colesterolo e del clearance del C LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

Il metabolismo della rosuvastatina è limitato (circa il 10 %). Gli studi in vitro con epatociti umani indicano che la rosuvastatina subisce un metabolismo minimo mediato dal CYP450, privo di significato clinico. Il CYP2C9 è l'isoenzima principale coinvolto nel metabolismo, con minor coinvolgimento di 2C19, 3A4 e 2D6. I principali metaboliti identificati sono quelli della N-desmetilazione e della forma lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50 % meno attivo della rosuvastatina; la forma lattone è considerata clinicamente inattiva. La rosuvastatina esercita oltre il 90 % dell'attività inibitoria sull'HMG-CoA reduttasi circolante.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata con le feci (comprendente la frazione assorbita e non assorbita), il resto con le urine. Circa il 5 % viene eliminato in forma invariata con le urine. Il tempo di dimezzamento nel plasma è di circa 20 ore. Il tempo di dimezzamento non aumenta con dosi elevate. Il clearance plasmatico geometrico medio è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7 %). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l'eliminazione della rosuvastatina dal fegato.

Linearità/non linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente all'aumento della dose. Non si osservano variazioni nei parametri farmacocinetici dopo somministrazione ripetuta giornaliera.

Età e sesso

Età e sesso non influenzano significativamente la farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è simile o inferiore a quella negli adulti volontari (vedere sezione «Bambini» più avanti).

Razza

Gli studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina nei pazienti di origine asiatica (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai pazienti di razza caucasica; negli indiani si osserva un aumento di circa 1,3 volte dei valori medi di AUC e Cmax. L'analisi farmacocinetica di un gruppo di pazienti non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra caucasici e afrodiscendenti.

Disfunzione renale

In uno studio su pazienti con diversi gradi di disfunzione renale, una malattia renale lieve o moderata non ha influenzato la concentrazione di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil nel plasma. Nei pazienti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), la concentrazione nel plasma è aumentata di 3 volte e quella del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni di rosuvastatina nel plasma a stato stazionario nei pazienti sottoposti a emodialisi erano circa il 50 % superiori rispetto ai volontari sani.

Disfunzione epatica

In uno studio su pazienti con diversi gradi di disfunzione epatica, non è stato osservato alcun aumento dell'esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh ≤ 7. Tuttavia, un'esposizione sistemica aumentata di almeno 2 volte è stata osservata in due pazienti con punteggio di Child-Pugh di 8 e 9.

Polimorfismi genetici

Il trasporto degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di aumento dell'effetto della rosuvastatina. I singoli polimorfismi SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a un alto effetto della rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questi genotipi specifici non sono stabiliti nella pratica clinica, ma nei pazienti con questi tipi di polimorfismi è raccomandata una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.

Bambini

I parametri farmacocinetici della rosuvastatina nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote non sono completamente caratterizzati. Un piccolo studio farmacocinetico su 18 bambini ha mostrato che l'effetto della rosuvastatina (in compresse) nei bambini è paragonabile a quello negli adulti. Non ci si aspetta una significativa deviazione dalla proporzionalità alla dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Roxiper è indicato per la terapia sostitutiva nell'ipertensione arteriosa grave e in presenza di uno dei seguenti fattori: ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote), dislipidemia mista (tipo IIb) o ipercolesterolemia familiare eterozigote, negli adulti il cui stato è adeguatamente controllato con rosuvastatina, perindopril e indapamide quando somministrati contemporaneamente nelle stesse dosi previste nella combinazione.

Controindicazioni.

Associate alla rosuvastatina

• Ipersensibilità alla rosuvastatina.
• Malattia epatica in fase attiva, compresa di eziologia sconosciuta, aumento persistente dei livelli delle transaminasi nel siero e aumento di qualsiasi transaminasi sierica superiore a 3 volte il limite superiore della norma.
• Miotopia.
• Assunzione concomitante della combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Assunzione concomitante di ciclosporina.
• Gravidanza e allattamento. È anche controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati.

Associate al perindopril

• Ipersensibilità al perindopril o ad un qualsiasi altro inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).
• Anamnesi di angioedema associato a precedenti trattamenti con inibitori dell'ACE (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• II e III trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Uso durante la gravidanza e l'allattamento»).
• Somministrazione concomitante di medicinali contenenti il principio attivo aliskiren in pazienti con diabete mellito o in pazienti con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Uso concomitante con sacubitril/valsartan. Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).
• Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene funzionante unico (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Associate all'indapamide

• Ipersensibilità all'indapamide o a qualsiasi altro sulfonamide.
• Encefalopatia epatica.
• Insufficienza epatica grave.
• Ipotassiemia.

Controindicazioni per l'uso del medicinale Roxiper

Tutte le controindicazioni sopra elencate associate a ciascun componente si applicano a Roxiper. - Ipersensibilità a qualsiasi eccipiente del medicinale.

• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) per i dosaggi da 10 mg/8 mg/2,5 mg e 20 mg/8 mg/2,5 mg.
• Gravidanza o donne che intendono diventare incinte.

A causa dell'insufficienza di dati terapeutici adeguati, Roxiper non deve essere utilizzato:

• In pazienti in dialisi.
• In pazienti con insufficienza cardiaca non controllata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Associate al perindopril e all'indapamide

Uso concomitante non raccomandato

Litio

L'uso concomitante di litio con inibitori dell'ACE è stato associato ad un aumento reversibile della concentrazione di litio nel siero e a segni di tossicità. L'associazione con indapamide e litio non è raccomandata, ma se la terapia combinata è necessaria, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio del livello di litio nel siero (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Uso concomitante che richiede particolare cautela

Baclofene

Potenziamento dell'effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e la funzionalità renale e, se necessario, correggere la dose.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi salicilati in dosi ≥ 3 g/giorno

L'assunzione di FANS (in particolare acido acetilsalicilico in dosi antinfiammatorie, inibitori della cicloossigenasi-2 e FANS non selettivi) può ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE. Inoltre, FANS e inibitori dell'ACE aumentano ulteriormente il livello di potassio nel siero, il che può portare a un peggioramento della funzionalità renale, compresa l'insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa. La combinazione deve essere assunta con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e successivamente a intervalli regolari.

Uso concomitante che richiede monitoraggio

Antidepressivi triciclici (tipo imipramina), neurolettici: potenziamento dell'effetto ipotensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Associate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Farmaci che causano iperkaliemia

Sebbene il livello di potassio nel siero di solito rimanga entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con Roxiper può verificarsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare la frequenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, FANS, eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché si sa che il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all'amiloride. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia.

Pertanto, la combinazione di Roxiper con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata. Se tale combinazione è prescritta, deve essere utilizzata con cautela e con un frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Uso concomitante controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»)

Aliskiren

Nei pazienti con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità.

Trattamenti extracorporei, che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltri (ad esempio membrane poliacriliche) e per l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità con dextran solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare la possibilità di utilizzare una membrana dialitica di tipo diverso o un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). La terapia con sacubitril/valsartan deve essere iniziata solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril deve essere iniziata solo 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Uso concomitante non raccomandato

Aliskiren

In qualsiasi altro paziente, come nei pazienti con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Uso concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina

Sono stati pubblicati dati che indicano che nei pazienti con aterosclerosi, insufficienza cardiaca o diabete mellito con organi bersaglio danneggiati, l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina è associato a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul RAAS. Il blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell'ACE con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II) può essere utilizzato in singoli casi con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Estramustina

Aumenta il rischio di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene, amiloride e loro combinazioni), sali contenenti potassio

Iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa (effetto additivo iperkaliemico).

La combinazione di perindopril con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata. Tuttavia, se l'uso concomitante di queste sostanze è prescritto, deve essere utilizzato con cautela e con un frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero. Per informazioni sull'uso dello spironolattone nell'insufficienza cardiaca, vedere il sottoparagrafo «Uso concomitante che richiede particolare cautela».

Uso concomitante che richiede particolare cautela

Farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali (segnalati con captopril ed enalapril))

Studi epidemiologici hanno mostrato che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può aumentare l'effetto di riduzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è risultato più probabile durante le prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Diuretici

Nei pazienti che assumono diuretici, e specialmente in quelli con alterato equilibrio idro-elettrolitico, può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l'inizio del trattamento con un inibitore dell'ACE. La probabilità di sviluppare un effetto ipotensivo è ridotta interrompendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o assumendo sale prima dell'inizio della terapia con perindopril. Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse e aumentato gradualmente.

In ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento con un inibitore dell'ACE (in tali casi, l'assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) o deve essere prescritto un inibitore dell'ACE in bassa dose con un graduale aumento della dose.

In insufficienza cardiaca congestizia in corso di assunzione di diuretico, l'assunzione di un inibitore dell'ACE deve essere iniziata con la dose minima, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico.

In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con un inibitore dell'ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone)

Nell'uso concomitante di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitori dell'ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II–IV secondo la scala NYHA e frazione di eiezione < 40%, che hanno precedentemente assunto inibitori dell'ACE e diuretici dell'ansa, esiste un rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l'assenza di iperkaliemia e alterazione della funzionalità renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Uso concomitante che richiede cautela

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene)

Sebbene le combinazioni razionali possano essere utili per alcuni pazienti, può comunque verificarsi ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente nei pazienti con insufficienza renale o diabete mellito). È necessario monitorare il livello di potassio nel plasma e l'ECG e, se necessario, rivedere il trattamento.

Farmaci antipertensivi e vasodilatatori

L'uso concomitante di farmaci antipertensivi può aumentare l'effetto ipotensivo del perindopril. L'uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, farmaci citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi (somministrazione sistemica) o procainamide

L'uso concomitante di questi farmaci con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di leucopenia (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Farmaci anestetici

Gli inibitori dell'ACE possono aumentare gli effetti ipotensivi di alcuni farmaci anestetici (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Farmaci a base di oro

Sono stati segnalati rari casi di reazioni nitroidi (i sintomi includono arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti durante la terapia con farmaci a base di oro (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente con inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril.

Simpatomimetici possono attenuare l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Associate all'indapamide

Uso concomitante che richiede particolare cautela

Farmaci che causano tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta

A causa del rischio di ipokaliemia, l'indapamide deve essere prescritto con cautela quando combinato con farmaci che inducono tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta, come ad esempio: farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide); farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni neurolettici: fenotiazine (ad esempio clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tiordazina, trifluoperazina), benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo), altri neurolettici (pimozide); altre sostanze (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincaamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina). Prevenzione dei bassi livelli di potassio e correzione se necessario: monitoraggio dell'intervallo QT.

Farmaci che riducono il livello di potassio, anfotericina B (somministrazione endovenosa), glucocorticoidi sistemici e mineralcorticoidi (somministrazione sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti

Aumenta il rischio di ipokaliemia (effetto additivo). Si deve verificare il livello di potassio nel plasma e, se necessario, correggerlo; particolare cautela è necessaria durante l'uso di glicosidi digitalici. Non si devono usare lassativi stimolanti.

Farmaci digitalici

L'ipokaliemia e/o l'ipomagnesiemia favoriscono l'effetto tossico dei farmaci digitalici. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio, magnesio nel plasma e dell'ECG e, se necessario, la correzione del trattamento.

Allopurinolo

Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Uso concomitante che richiede monitoraggio

Metformina

In caso di insufficienza renale funzionale associata all'uso di diuretici, specialmente diuretici dell'ansa, aumenta il rischio di acidosi lattica con l'uso di metformina. Non si deve usare metformina con livelli di creatinina nel plasma superiori a 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati

In caso di disidratazione associata all'uso di diuretici, con l'uso di mezzi di contrasto iodati, specialmente in alte dosi, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta. È necessario ripristinare l'equilibrio idrico prima della somministrazione di mezzi di contrasto iodati.

Sali di calcio

Rischio di ipercalcemia dovuto alla ridotta escrezione renale del calcio.

Ciclosporina

Rischio di aumento della concentrazione di creatinina nel plasma senza alcun cambiamento nei livelli di ciclosporina nel circolo ematico, anche in assenza di riduzione del volume di sale/acqua.

Corticosteroidi, tetracosactide (somministrazione sistemica)

Riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione di sale e acqua causata dai corticosteroidi).

Associate alla rosuvastatina

Effetto sui farmaci somministrati contemporaneamente sulla rosuvastatina

Inibitori del trasporto proteico

La rosuvastatina è un substrato di alcuni trasportatori proteici, inclusi OATP1B1, che media il trasporto epatico, e il trasportatore di efflusso BCRP. L'assunzione concomitante di rosuvastatina con farmaci che inibiscono questi trasportatori proteici può causare un aumento della concentrazione di rosuvastatina nel plasma e un aumento del rischio di miopatia.

Ciclosporina

Con l'uso concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC della rosuvastatina sono in media 7 volte superiori a quelli nei volontari sani (vedere la tabella 1). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che assumono ciclosporina (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

L'uso concomitante non ha influenzato le concentrazioni di ciclosporina nel plasma.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto di interazione non sia noto, l'assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l'esposizione alla rosuvastatina (vedere la tabella 1). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha comportato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina di circa 3 e 7 volte rispettivamente. L'assunzione concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori della proteasi è possibile dopo una valutazione accurata della correzione della dose di rosuvastatina in considerazione dell'aumento previsto della sua esposizione (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia», «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e tabella 1).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L'assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha portato a un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina di 2 volte (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

In considerazione dei dati di studi speciali di interazione, non si prevede una significativa interazione farmacocinetica con fenofibrato, tuttavia è possibile un'interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e la niacina (acido nicotinico) in dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/giorno) aumentano il rischio di miopatia con l'uso concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, forse perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. Le dosi di 30 mg e 40 mg sono controindicate con l'assunzione concomitante di fibrati (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). In tal caso, si deve iniziare la terapia con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia ha portato a un aumento dell'AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 1). Tuttavia, non si possono escludere reazioni avverse dovute a interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Antiacidi

L'assunzione contemporanea di rosuvastatina con una sospensione di antiacidi contenente idrossidi di alluminio e magnesio porta a una riduzione della concentrazione di rosuvastatina nel plasma di circa il 50%. Questo effetto diminuisce quando l'antiacido viene assunto 2 ore dopo la rosuvastatina. L'importanza clinica dell'interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L'assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina riduce l'AUC(0-t) della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Tale interazione può essere causata dall'aumento della peristalsi intestinale indotta dall'eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non si prevedono interazioni con farmaci dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Ticagrelor

Il ticagrelor può influenzare l'escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo della rosuvastatina. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l'assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a un deterioramento della funzionalità renale, aumento del livello di CPK e rabdomiolisi.

Interazioni che richiedono la correzione della dose di rosuvastatina (vedere tabella 1)

Se è necessario assumere rosuvastatina insieme ad altri farmaci che aumentano la sua esposizione, la dose di rosuvastatina deve essere corretta. Quando si prevede un aumento dell'effetto (AUC) di circa 2 volte, l'assunzione di rosuvastatina deve essere iniziata con una dose di 5 mg al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere corretta in modo che la concentrazione prevista di rosuvastatina non superi mai la concentrazione osservata con una dose giornaliera di 40 mg di rosuvastatina in assenza di interazione con altri farmaci. Ad esempio, una dose di 20 mg di rosuvastatina con l'uso concomitante di gemfibrozil (aumento dell'esposizione di 1,9 volte) o una dose di 10 mg di rosuvastatina con la combinazione atazanavir/ritonavir (aumento dell'esposizione di 3,1 volte).

Se si osserva un aumento dell'AUC della rosuvastatina inferiore a 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell'aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 1

Effetto dei farmaci concomitanti sull'esposizione alla rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

Regime di dosaggio del medicinale interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazioni dell'AUC di rosuvastatina*
Aumento dell'AUC di rosuvastatina di 2 volte o più di 2 volte
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Simeprevir 150 mg una volta al giorno, per 7 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,8 volte
Roxiper 200 mg ogni due giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,9 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Omberasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	sconosciuto	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Tafamidisi 61 mg due volte al giorno nei primi due giorni, una volta al giorno dal terzo al nono giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Genfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell'AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Eltrombopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Sconosciuto	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte**
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte**
Aleglitazar 0,3 mg, per 7 giorni	40 mg, per 7 giorni	↔
Diminuzione dell'AUC di rosuvastatina
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

* I dati espressi come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati espressi in percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della sola rosuvastatina.

L'aumento è indicato dal simbolo ↑, l'assenza di variazione con ↔, la diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a dosi diverse di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/associazioni che non hanno mostrato un effetto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, tre volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, una volta al giorno; fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni, due volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, due volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, una volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, tre volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su farmaci assunti contemporaneamente

Antagonisti della vitamina K

All'inizio della terapia o durante la titolazione della dose di rosuvastatina in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), il rapporto normalizzato internazionale (INR) può aumentare. Dopo l'interruzione della rosuvastatina o la riduzione della sua dose, l'INR può diminuire. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione contemporanea di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT; pertanto, un'interazione non può essere esclusa. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne negli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Alla luce dei dati degli studi specifici, non ci si attende un'interazione clinicamente significativa con digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, aumenta con la somministrazione contemporanea sistemica di acido fusidico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi esiti letali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se il trattamento sistemico con acido fusidico è necessario, l'uso di rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Litio

L’associazione di litio con la combinazione di perindopril e indapamide generalmente non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia in pazienti trattati con inibitori dell’ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Il perindopril deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con collaginopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o in caso di associazione di questi fattori di rischio, specialmente se presente un’alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, in alcuni casi non rispondenti a terapia antibiotica intensiva. In caso di trattamento con perindopril in questi pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero dei leucociti nel sangue. I pazienti devono inoltre essere informati della necessità di segnalare qualsiasi sintomo di infezione (dolore alla gola, febbre) (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renino-vascolare

L’uso di inibitori dell’ACE in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante aumenta il rischio di ipotensione e insufficienza renale (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Un fattore favorente può essere il trattamento con diuretici. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi solo con lievi variazioni dei livelli plasmatici di creatinina, anche nei pazienti con stenosi di un’arteria renale.

Sensibilità aumentata/angioedema

Sono stati riportati casi rari di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell’ACE, incluso il perindopril (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il perindopril deve essere immediatamente sospeso e deve essere avviata un’osservazione e un trattamento attenti fino alla completa scomparsa dei sintomi. In caso di edema del viso e delle labbra, il quadro clinico può migliorare spontaneamente, ma l’uso di antistaminici può alleviare i sintomi.

L’angioedema della laringe può essere letale. In caso di edema della lingua, della glottide o della laringe, è possibile un’ostruzione delle vie respiratorie; in questi casi è necessario un trattamento d’urgenza, che può includere l’iniezione sottocutanea di soluzione di adrenalina 1 : 1000 (0,3–0,5 ml) e/o misure per liberare le vie respiratorie.

Negli individui di razza nera, l’angioedema si verifica più frequentemente durante il trattamento con inibitori dell’ACE rispetto ai pazienti di altre razze.

Il rischio più elevato di angioedema con inibitori dell’ACE si verifica nei pazienti con anamnesi di angioedema non legato al trattamento con inibitori dell’ACE (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Sono stati riportati casi rari di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. In questi pazienti si osservava dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non era presente un precedente angioedema del viso e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata addominale, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi dell’angioedema scomparivano dopo la sospensione dell’inibitore dell’ACE. L’angioedema intestinale deve essere considerato nel processo diagnostico differenziale nei pazienti con dolore addominale in trattamento con inibitori dell’ACE.

L’associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumentato rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. In caso di interruzione del trattamento con sacubitril/valsartan, il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con altri inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta anche il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, prima di iniziare un tale trattamento in pazienti già in terapia con un inibitore dell’ACE, deve essere effettuata una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione

In pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante procedure di desensibilizzazione (ad esempio verso il veleno di vespa o di ape), sono state osservate reazioni anafilattoidi. Gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela nei pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e devono essere evitati nei pazienti in trattamento con immunoterapia con veleno. Tuttavia, queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente l’inibitore dell’ACE almeno 24 ore prima del trattamento in pazienti che richiedono sia inibitori dell’ACE che desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante l’aferesi delle LDL con destano solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione di inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Pazienti sottoposti a emodialisi

Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante emodialisi con membrane ad alto flusso (ad esempio AN 69®). A tali pazienti deve essere somministrato un altro tipo di membrana dialitica o un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Aldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l’uso di questo medicinale in questi pazienti.

Ipotassiemia

Il principale rischio del trattamento con tiazidi e diuretici tiazidici è la riduzione della concentrazione di potassio e l’ipotassiemia. L’ipotassiemia può causare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, principalmente in contesti di grave ipotassiemia. Nei pazienti con alimentazione inadeguata e/o in politerapia, nei pazienti anziani, nei pazienti con cirrosi epatica e ascite, nei pazienti con cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca, si deve prevenire l’insorgenza di ipotassiemia (< 3,4 mmol/l). In questi pazienti, l’ipotassiemia aumenta la cardiotossicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie.

La combinazione di perindopril e indapamide non previene l’insorgenza di ipotassiemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale. Durante il trattamento con un antipertensivo in combinazione con un diuretico, è necessario effettuare un controllo regolare dei livelli plasmatici di potassio.

L’ipotassiemia associata a bassi livelli sierici di magnesio può essere resistente al trattamento se il livello di magnesio nel siero non viene corretto.

Farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale a base di potassio

L’associazione di perindopril con farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale a base di potassio non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Iperkaliemia

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. L’effetto è generalmente lieve nei pazienti con normale funzionalità renale. I fattori di rischio per l’iperkaliemia includono: insufficienza renale o ridotta funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, insufficienza cardiaca acuta, acidosi metabolica e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale a base di potassio o altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (come eparina, trimetoprim o cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina, acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus. L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con alterata funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante di perindopril e di una delle sostanze sopra elencate, questi devono essere usati con cautela, con un attento monitoraggio del livello di potassio nel plasma. Nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio e inibitori dell’ACE, nonché il monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Livelli di magnesio

È stato dimostrato che tiazidi e diuretici affini, inclusa l’indapamide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Gravidanza

Gli inibitori dell’ACE non devono essere somministrati durante la gravidanza. Se i pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE pianificano una gravidanza, devono essere sostituiti con un’alternativa antipertensiva con un profilo di sicurezza stabilito per l’uso in gravidanza. Se si conferma una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente sospeso e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità in pazienti in trattamento con diuretici tiazidici e analoghi. In caso di tali reazioni, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici. Se necessario un ulteriore uso del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dal sole o da fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Insufficienza renale

L’uso di questo medicinale è controindicato in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Roxiper non è adatto per pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. Per questi pazienti si raccomanda la titolazione della dose dei singoli componenti (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»).

In alcuni pazienti con ipertensione senza evidenti danni renali, nei quali gli esami mostrano una funzionalità renale compromessa, il trattamento deve essere interrotto. Il trattamento deve essere ripreso iniziando con la dose più bassa o con uno solo dei componenti.

Per questi pazienti, il monitoraggio medico abituale include un controllo frequente dei livelli di potassio e creatinina dopo 2 settimane di trattamento e poi ogni 2 mesi durante il periodo di stabilità terapeutica. Sono stati riportati casi di insufficienza renale, prevalentemente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o con insufficienza renale preesistente, inclusa la stenosi dell’arteria renale.

Il medicinale non è generalmente raccomandato in caso di stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico.

In pazienti in trattamento con alte dosi di rosuvastatina, specialmente 40 mg, sono stati osservati casi di proteinuria (rilevata con strisce reattive), prevalentemente di origine tubulare e nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non indicava una malattia renale acuta o progressiva (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Funzionalità renale e diuretici

I diuretici tiazidici e analoghi sono più efficaci con funzionalità renale normale o lievemente compromessa (livello plasmatico di creatinina negli adulti < 25 mg/l o 220 µmol/l).

Nei pazienti anziani, il livello plasmatico di creatinina deve essere corretto in base all’età, al peso corporeo e al sesso, utilizzando la formula di Cockcroft:

clcr = (140 – età) × peso corporeo / 0,814 × livello plasmatico di creatinina,

dove l’età è espressa in anni, il peso corporeo in chilogrammi e il livello plasmatico di creatinina in micromoli per litro. Questa formula è adatta per uomini anziani. Per le donne, il risultato deve essere moltiplicato per 0,85.

L’ipovolemia che si verifica all’inizio del trattamento a causa della perdita di acqua e sodio indotta dal diuretico può causare una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di urea e creatinina. In pazienti con normale funzionalità renale, questa insufficienza renale funzionale transitoria scompare senza conseguenze, ma può aggravare la condizione di pazienti con insufficienza renale preesistente.

Ipotensione arteriosa e deficit di acqua ed elettroliti

Esiste un rischio di marcata riduzione della pressione arteriosa in pazienti con deficit di sodio (specialmente in pazienti con stenosi delle arterie renali). Pertanto, è necessario verificare sistematicamente la presenza di sintomi di deficit di acqua ed elettroliti, che possono verificarsi in caso di vomito o diarrea.

In questi pazienti, è necessario controllare regolarmente i livelli plasmatici di elettroliti.

In caso di marcata ipotensione arteriosa, può essere necessaria la somministrazione endovenosa di soluzione salina isotonica. Un’ipotensione arteriosa transitoria non è una controindicazione per il proseguimento del trattamento con il medicinale. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso con una dose più bassa o con un singolo componente del medicinale.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, squilibrio idrico ed elettrolitico)

Una marcata stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), specialmente in caso di marcato squilibrio idrico ed elettrolitico (dieta rigorosa con limitazione di sodio o trattamento prolungato con diuretici), è stata osservata in pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, in caso di stenosi delle arterie renali, in caso di insufficienza cardiaca con ristagno o cirrosi con edema e ascite.

Pertanto, il blocco di questo sistema con un inibitore dell’ACE può causare, specialmente alla prima somministrazione e durante le prime 2 settimane di trattamento, una riduzione imprevista della pressione arteriosa e/o un aumento dei livelli plasmatici di creatinina, indicando un’insufficienza renale funzionale. A volte ciò può manifestarsi come un episodio acuto, sebbene raramente, e con periodi variabili.

In questi casi, il trattamento con perindopril deve essere iniziato con una dose bassa e aumentato gradualmente.

Ipertensione renino-vascolare

Il trattamento dell’ipertensione renino-vascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell’ACE possono essere accettabili per pazienti con ipertensione renino-vascolare in attesa di correzione chirurgica o quando tale intervento non è possibile.

L’assunzione di perindopril/indapamide in pazienti con stenosi delle arterie renali o sospetta stenosi deve essere iniziata in un ambiente medico.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica

Gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela nel trattamento di pazienti con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro.

Tosse

Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, può comparire occasionalmente una tosse secca, non produttiva e persistente. Questa scompare dopo l’interruzione del trattamento. La tosse indotta dagli inibitori dell’ACE deve essere considerata come parte del processo diagnostico differenziale della tosse. Se si ritiene ancora necessaria la somministrazione di un inibitore dell’ACE, si può considerare la prosecuzione del trattamento.

Malattia interstiziale polmonare

Sono stati riportati casi isolati di malattia interstiziale polmonare con l’uso di alcune statine, specialmente in caso di terapia prolungata (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I sintomi includono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e aumento della temperatura). In caso di sospetto di malattia interstiziale polmonare, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Insufficienza epatica

Il trattamento con inibitori dell’ACE è stato occasionalmente associato allo sviluppo di una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica spontanea e (talvolta) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome non è chiaro. Nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE che sviluppano ittero o aumento degli enzimi epatici, si deve interrompere l’assunzione dell’inibitore (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Encefalopatia epatica

In caso di peggioramento della funzionalità epatica, i diuretici tiazidici e analoghi, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, possono causare encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma epatico. L’uso del diuretico deve essere immediatamente interrotto in caso di comparsa di encefalopatia epatica.

Livelli di sodio

La concentrazione di sodio nel plasma deve essere determinata prima dell’inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. Tutti i diuretici possono causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. Poiché la riduzione della concentrazione di sodio nel plasma può essere inizialmente asintomatica, è necessario un controllo regolare. Nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica, la concentrazione di sodio nel plasma deve essere determinata più frequentemente (vedere i paragrafi «Sovradosaggio» e «Effetti indesiderati»).

L’iponatriemia con ipovolemia può essere causa di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a un alcalosi metabolica compensatoria secondaria, di frequenza e gravità lievi.

Prolungamento dell’intervallo QT

I pazienti con prolungamento dell’intervallo QT hanno un certo rischio, indipendentemente dalla causa del prolungamento (congenito o iatrogeno). L’ipotassiemia, come pure la bradicardia, è un fattore che favorisce lo sviluppo di aritmie pericolose, in particolare tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta, talvolta con esito letale.

In tutti i casi, in questi pazienti è necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel plasma. La prima misurazione della concentrazione di potassio nel plasma deve essere effettuata entro la prima settimana dall’inizio del trattamento.

In caso di livelli bassi di potassio, è necessario correggere la dose.

Livelli di calcio

I diuretici tiazidici e analoghi possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento transitorio della concentrazione plasmatica di calcio. L’ipercalcemia persistente può essere dovuta a iperparatiroidismo. Pertanto, il trattamento con diuretici deve essere interrotto fino a quando non viene verificata la funzionalità delle paratiroidi.

Acido urico

In pazienti con iperuricemia possono verificarsi attacchi di gotta.

Pazienti anziani

Prima dell’inizio del trattamento, si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio. La dose iniziale deve essere adattata in base ai valori della pressione arteriosa, specialmente in caso di deficit di acqua ed elettroliti, per evitare l’ipotensione.

Pazienti con aterosclerosi

Il rischio di ipotensione arteriosa esiste in tutti i pazienti, ma particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale, iniziando il trattamento con una dose bassa.

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (tendenza spontanea all’aumento del livello di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta.

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario un attento monitoraggio dei livelli glicemici durante i primi mesi di trattamento con inibitori dell’ACE (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare il livello di glucosio nel sangue e, in alcuni pazienti con alto rischio di sviluppare diabete, possono causare iperglicemia, richiedendo un trattamento standard per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di malattie cardiovascolari con l’uso delle statine, pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. Nei pazienti a rischio di diabete (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, indice di massa corporea (IMC) > 30 kg/m², aumento dei trigliceridi, ipertensione) si devono verificare sia i parametri chimici che biochimici secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, l’incidenza generale di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l.

Glucosio nel sangue

Nei pazienti con diabete mellito è importante monitorare il livello di glucosio nel sangue, specialmente in caso di ipotassiemia.

Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV) o nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (tendenza spontanea all’aumento dei livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti con ipertensione e insufficienza cardiaca non si deve interrompere il trattamento con beta-bloccanti: l’inibitore dell’ACE deve essere aggiunto al beta-bloccante.

Caratteristiche etniche

Come altri inibitori dell’ACE, il perindopril probabilmente riduce meno la pressione arteriosa nei pazienti di pelle scura, probabilmente a causa dei bassi livelli ematici di renina in questi pazienti.

Studi farmacocinetici dimostrano un aumento dell’effetto della rosuvastatina nei pazienti di origine asiatica rispetto ai pazienti di razza caucasica (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche», «Modalità e posologia» e «Controindicazioni»).

Chirurgia/anestesia

Gli inibitori dell’ACE possono causare ipotensione arteriosa durante l’anestesia, specialmente quando l’anestetico somministrato ha un potenziale ipotensivo.

Pertanto, si raccomanda di interrompere, se possibile, il trattamento con inibitori dell’ACE a lunga durata d’azione, come il perindopril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Atleti

Gli atleti devono considerare che questo medicinale contiene la sostanza attiva indapamide, che può causare un risultato positivo nei controlli antidoping.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I farmaci contenenti sulfonamide o derivati possono causare una reazione idiosincrasica che porta a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono un esordio acuto di riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e, di solito, si verificano entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Un glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interruzione del farmaco il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento medico o chirurgico rapido. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere anamnesi di allergia alla sulfonamide o alla penicillina.

Effetto sulla muscolatura scheletrica

Disturbi della muscolatura scheletrica, come mialgia, miopatia, raramente rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti in trattamento con rosuvastatina a tutte le dosi, specialmente a dosi superiori a 20 mg. In combinazione con ezetimibe e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, sono stati riportati molto raramente casi di rabdomiolisi. Non si può escludere la possibilità di un’interazione farmacodinamica, pertanto tale combinazione deve essere usata con cautela (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, durante il periodo post-marketing, casi di rabdomiolisi associati a rosuvastatina si sono verificati più frequentemente alla dose di 40 mg. In alcuni casi sono stati riportati casi in cui le statine hanno causato o aggravato una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedere «Effetti indesiderati»). Il trattamento con Roxiper deve essere interrotto in caso di peggioramento dei sintomi. Sono stati riportati casi di recidiva quando è stata ripetuta la stessa o un’altra statina.

Determinazione della creatinchinasi (CK)

I livelli di CK non devono essere misurati dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK che potrebbero interferire con l’interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (> 5 × LSN [limite superiore normale]), entro 5–7 giorni è necessario un ulteriore esame di conferma. Se il risultato del test di conferma conferma un livello iniziale di CK > 5 × LSN, non si deve iniziare il trattamento.

Prima del trattamento

La rosuvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

• alterata funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del farmaco;
• uso concomitante di fibrati.

In questi pazienti, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio dell’uso del medicinale; si raccomanda anche un monitoraggio clinico. Non si deve iniziare il trattamento in caso di livelli iniziali significativamente elevati di CK (> 5 × LSN).

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare inspiegabile, debolezza muscolare o crampi, specialmente se accompagnati da malessere o aumento della temperatura. In tali pazienti, si deve determinare il livello di CK. Si deve interrompere il trattamento se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio nella vita quotidiana (anche se i livelli di CK ≤ 5 × LSN). Se i sintomi scompaiono e il livello di CK ritorna alla normalità, la rosuvastatina o un inibitore alternativo dell’HMG-CoA può essere riprovato, ma a dosi minime e sotto stretto monitoraggio. Il controllo regolare del livello di CK in pazienti senza i sintomi sopra indicati non è necessario. Molto raramente sono stati osservati casi di miopatia necrotizzante immunomediata (IMNM) durante e dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM si caratterizza per debolezza muscolare prossimale e aumento della creatinchinasi nel siero, che non scompaiono anche dopo l’interruzione della statina. Negli studi clinici, in un piccolo numero di pazienti in trattamento con rosuvastatina e farmaci concomitanti, non è stato osservato un effetto potenziato sulla muscolatura scheletrica. Tuttavia, un’incidenza aumentata di miosite e miopatia è stata osservata in pazienti in trattamento con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia con l’uso concomitante di alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi; pertanto, la rosuvastatina non è raccomandata in combinazione con gemfibrozil. Il beneficio aggiuntivo sulla riduzione dei lividi con l’uso concomitante di rosuvastatina e fibrati o niacina deve essere confrontato con i potenziali rischi di tale combinazione. L’uso concomitante di rosuvastatina a dosi di 30 o 40 mg e fibrati è controindicato (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Sovradosaggio»).

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che predispongono alla miopatia o aumentano il rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, intervento chirurgico maggiore, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; convulsioni non controllate).

Roxiper non deve essere somministrato contemporaneamente o entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con acido fusidico per via sistemica. Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi esiti letali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico se avverte sintomi come debolezza muscolare, dolore o affaticamento.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico.

In casi eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, l’uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico è possibile solo sotto stretto controllo medico.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Sono stati riportati casi in cui l’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS con l’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se si ritiene assolutamente necessario un trattamento con due bloccanti del RAAS, questo può avvenire solo sotto supervisione specialistica e con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Inibitori della proteasi

È stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina in combinazione con vari inibitori della proteasi in associazione con ritonavir. Si deve valutare sia il beneficio della riduzione dei lividi con rosuvastatina in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all’inizio del trattamento e all’aumento della dose di rosuvastatina per pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. L’uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente corretta (vedere i paragrafi «Modalità e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni cutanee gravi

Durante il trattamento con rosuvastatina sono state riportate reazioni cutanee gravi, incluso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali. In caso di somministrazione di rosuvastatina, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio. In caso di comparsa di segni e sintomi che indicano una reazione cutanea, si deve interrompere immediatamente l’uso del medicinale Roxiper e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave, come SSJ o DRESS durante il trattamento con Roxiper, il trattamento con questo farmaco non deve mai essere ripreso.

Uso in gravidanza o allattamento.

Roxiper è controindicato durante la gravidanza e durante l’allattamento. Il medicinale non deve essere somministrato a donne in gravidanza o donne che pianificano una gravidanza. Se si conferma una gravidanza durante il trattamento con questo medicinale, il suo uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Gravidanza

L’uso di inibitori dell’ACE non è raccomandato durante il I trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»). L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante il II e III trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

I dati epidemiologici sul rischio teratogeno con l’uso di inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono convincenti, ma un certo aumento del rischio non può essere escluso. A meno che non si ritenga necessario continuare il trattamento con inibitori dell’ACE, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve prescrivere un’alternativa antipertensiva con un profilo di sicurezza stabilito per l’uso in gravidanza.

Se si conferma una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo.

L’effetto del trattamento con inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre causa tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Se gli inibitori dell’ACE sono stati usati a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per verificare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell’ACE devono essere attentamente controllati per la presenza di ipotensione (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

I dati disponibili (meno di 300 casi di gravidanza) sull’uso di indapamide durante la gravidanza sono limitati. L’effetto prolungato di un tiazide durante il III trimestre di gravidanza può ridurre il volume plasmatico materno e il flusso ematico utero-placentare, portando a ischemia feto-placentare e ritardo della crescita.

Studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva.

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono importanti per lo sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera il beneficio del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sugli animali forniscono dati limitati sulla tossicità riproduttiva. Se una paziente diventa incinta durante il trattamento con il farmaco, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Allattamento

Roxiper è controindicato durante l’allattamento.

A causa della mancanza di informazioni disponibili sull’uso di perindopril, non è raccomandato durante l’allattamento. Durante l’allattamento, specialmente di un neonato o di un neonato prematuro, si raccomanda di usare un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio stabilito.

Non ci sono informazioni sufficienti sulla secrezione di indapamide/metaboliti nel latte materno. Può verificarsi un’aumentata sensibilità ai farmaci derivati dalla sulfonamide e ipotassiemia. Non si può escludere il rischio per neonati/neonati. L’indapamide appartiene ai diuretici tiazidici, che durante l’allattamento inibiscono la secrezione del latte. L’indapamide non è raccomandato durante l’allattamento.

La rosuvastatina viene escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati sull’escrezione del farmaco nel latte umano (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Fertilità

Perindopril e indapamide

Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno mostrato effetti sulla fertilità in maschi e femmine di ratto. Non ci sono dati sugli effetti sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Roxiper non influenza la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari, ma singole reazioni legate a bassa pressione arteriosa possono verificarsi in alcuni pazienti, specialmente all’inizio del trattamento o in caso di associazione con altri farmaci antipertensivi. Non sono stati condotti studi per determinare l’effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che la rosuvastatina influenzi questa capacità. Quando si guida un veicolo a motore o si lavora con macchinari, si deve considerare che durante il trattamento può verificarsi vertigine.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Da assumere per via orale.

La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

La combinazione a dosi fisse non è adatta per la terapia iniziale.

Prima di passare all’assunzione del medicinale Roxiper, è necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente le stesse dosi stabili dei singoli componenti. La dose del medicinale Roxiper deve essere determinata in base alle dosi dei singoli componenti assunti prima del passaggio alla combinazione.

Se è necessario modificare la dose di uno qualsiasi dei principi attivi della combinazione a dosi fisse per qualsiasi motivo (ad esempio, malattia concomitante diagnosticata, cambiamento delle condizioni del paziente o interazioni tra farmaci), si deve ricorrere nuovamente ai singoli componenti per determinare la dose appropriata.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, la creatinina plasmatica deve essere corretta in base all’età, al peso corporeo e al sesso. La terapia può essere prescritta ai pazienti anziani solo dopo aver verificato la funzionalità renale e la pressione arteriosa.

Alterazioni della funzionalità renale

Il trattamento è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Roxiper è controindicato nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min) alle dosi di 10 mg/8 mg/2,5 mg e 20 mg/8 mg/2,5 mg. Roxiper non è adatto per pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. Per questi pazienti si raccomanda un titolazione delle dosi dei singoli componenti (vedi sezione «Particolari avvertenze d’uso»).

Il controllo medico abituale comprende un attento monitoraggio dei livelli di creatinina e potassio.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il trattamento è controindicato in caso di grave insufficienza epatica. Roxiper è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedi sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata non è necessaria alcuna correzione della dose.

Nei pazienti con disfunzione epatica con punteggi pari o inferiore a 7 secondo la classificazione di Child-Pugh, non è stata osservata un’aumentata esposizione a rosuvastatina. Tuttavia, un’esposizione sistemica aumentata è stata osservata nei pazienti con punteggi 8 e 9 secondo la classificazione di Child-Pugh (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). A questi pazienti deve essere effettuato un esame della funzionalità renale (vedi sezione «Particolari avvertenze d’uso»). Non sono disponibili dati per pazienti con punteggi superiori a 9 secondo la classificazione di Child-Pugh.

Caratteristiche etniche

È stata osservata un’esposizione sistemica aumentata nei pazienti di origine asiatica (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze d’uso»).

Polimorfismi genetici

Sono noti alcuni tipi di polimorfismi genetici che possono causare un’aumentata esposizione a rosuvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Ai pazienti che presentano uno di questi specifici tipi di polimorfismi genetici si raccomanda di prescrivere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Terapia concomitante

La rosuvastatina è un substrato per diversi trasportatori proteici (ad esempio, OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’assunzione contemporanea di rosuvastatina insieme ad alcuni medicinali in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina attraverso interazioni con i trasportatori proteici (ad esempio, ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni» e «Particolari avvertenze d’uso»). Si dovrebbe valutare, se possibile, un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente il trattamento con rosuvastatina. Nei casi in cui non sia possibile evitare l’assunzione contemporanea di questi medicinali con rosuvastatina, si dovranno attentamente valutare tutti i benefici e i rischi della terapia concomitante e scegliere con attenzione la dose di rosuvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni»).

Pediatria

Roxiper non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti, poiché l’efficacia e la tollerabilità del medicinale nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi

La reazione avversa più probabile in caso di sovradosaggio è l’ipotensione, talvolta associata a nausea, vomito, convulsioni, capogiri, sonnolenza, confusione mentale, oliguria, che può evolvere in anuria (a causa di ipovolemia). Possono verificarsi alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico (bassi livelli di sodio e potassio).

Trattamento

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. Si deve effettuare un trattamento sintomatico e adottare le misure di supporto necessarie. Si raccomanda lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, nonché il ripristino dell’equilibrio idrico ed elettrolitico in ambiente ospedaliero. In caso di ipotensione marcata, il paziente deve essere posto in posizione supina con la testa abbassata. Se necessario, si può somministrare per via endovenosa una soluzione salina o utilizzare qualsiasi altro metodo per aumentare il volume ematico circolante. È necessario monitorare la funzionalità epatica e il livello di creatinfosfocinasi.

Il perindoprilato, la forma attiva del perindopril, può essere eliminato mediante dialisi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), mentre l’emodialisi probabilmente non sarà efficace per l’eliminazione della rosuvastatina.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del perindopril corrisponde al profilo di sicurezza degli inibitori dell'ACE.

Le reazioni avverse più frequenti osservate durante l'uso:

• del perindopril: capogiri, cefalea, pararestesia, alterazione del gusto (disgeusia), disturbi visivi, vertigini, tinnito, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia.
• dell'indapamide: ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche e rash maculopapulare.

Le reazioni avverse sono classificate per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 – < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 – < 1/100), rare (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto rare (< 1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Sistema degli organi	Reazioni avverse	Frequenza
		Perindopril	Indapamide	Rosuvastatina
Infezioni e infestazioni	Rinite	Molto raro	-	-
Apparato ematopoietico e sistema linfatico	Eosinofilia	Sconosciuta1)	-	-
	Agranulocitosi2)	Molto raro	Molto raro	-
	Anemia aplastica	-	Molto raro	-
	Pancitopenia	Molto raro	-	-
	Leucopenia	Molto raro	Molto raro	-
	Neutropenia2)	Molto raro	-	-
	Anemia emolitica	Molto raro	Molto raro	-
	Trombocitopenia2)	Molto raro	Molto raro	Raro
Sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità (prevalentemente dermatologiche, in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche e a eruzioni maculopapulari)	-	Comune	Raro
Sistema endocrino	Diabete mellito3)	-	-	Comune
	Sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH)	Raro	-	-
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipo-glicemia4)	Non comune1)	-	-
	Iperkaliemia, reversibile alla sospensione del farmaco2)	Non comune1)	-	-
	Iponatriemia2)	Non comune1)	Non comune	-
	Ipercalcemia	-	Molto raro	-
	Ipokaliemia2)	-	Comune	-
	Ipocloremia	-	Raro	-
	Ipomagnesiemia	-	Raro	-
Disturbi psichiatrici	Disturbi dell'umore e del sonno	Non comune		-
	Disturbi del sonno	Non comune		Sconosciuta
	Confusione mentale	Molto raro	-	-
	Depressione	Non comune	-	Sconosciuta
Sistema nervoso	Vertigini	Comune	-	Comune
	Cefalea	Comune	Raro	Comune
	Parestesia	Comune	Raro	-
	Alterazione del gusto	Comune	-	-
	Sonnolenza	Non comune1)	-	-
	Svenimento	Non comune1)	Sconosciuta	-
	Neuropatia periferica	-	-	Sconosciuta
	Polinevrite	-	-	Molto raro
	Perdita della memoria	-	-	Molto raro
	Ictus, possibilmente secondario a ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio2)	Molto raro	-	-
	Insorgenza di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica2)	-	Sconosciuta	-
	Miastenia gravis	-	-	Sconosciuta
Organi della vista	Peggioramento della vista	Comune	Sconosciuta	-
	Miopia2)	-	Sconosciuta	-
	Offuscamento della vista	-	Sconosciuta	-
	Glaucoma ad angolo chiuso acuto	-	Sconosciuta	-
	Effusione coroideale	-	Sconosciuta	-
	Miastenia oculare	-	-	Sconosciuta
Sistema dell'udito e vestibolare	Vertigini	Comune	Raro	-
	Acufene	Comune	-
Apparato cardiaco	Palpitazioni	Non comune1)	-	-
	Tachicardia	Non comune1)	-	-
	Angina pectoris2)	Molto raro	-	-
	Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale)	Molto raro	Molto raro	-
	Infarto del miocardio, possibilmente dopo ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio4)	Molto raro	-	-
Vasi sanguigni	Ipotensione (e effetti correlati all'ipotensione)2)	Comune	Molto raro	-
	Vasculite	Non comune1)	-	-
	Fenomeno di Raynaud	Sconosciuta	-	-
	Arrossamento	Raro	-	-
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse2)	Comune	-	Sconosciuta
	Dispnea	Comune	-	Sconosciuta
	Broncospasmo	Non comune	-	-
	Pneumonia eosinofila	Molto raro	-	-
Apparato gastrointestinale	Dolore addominale	Comune	-	Comune
	Costipazione	Comune	Raro	Comune
	Diarrea	Molto raro	-	Raro
	Dispepsia	Comune	-	-
	Nausea	Comune	Raro	Comune
	Vomito	Comune	Non comune	-
	Secchezza della bocca	Non comune	Raro	-
	Pancreatite	Molto raro	Molto raro	Raro
Sistema epatobiliare	Epatite2)	Molto raro	Sconosciuta	Molto raro
	Alterazione della funzionalità epatica	-	Molto raro	-
	Ictericia	-	-	Molto raro
Pelle e tessuto sottocutaneo	Prurito	Comune	-	Non comune
	Eruzione cutanea	Comune	-	Non comune
	Eruzione maculopapulare	-	Comune	-
	Orticaria2)	Non comune	Molto raro	Non comune
	Edema angioneurotico2)	Non comune	Molto raro	-
	Porpora	-	Non comune	-
	Iperidrosi	Non comune1)	-	-
	Reazione da fotosensibilità	Non comune1)	Sconosciuta	-
	Pemfigoide	Non comune	-	-
	Peggioramento del psoriasi	Raro1)	-	-
	Eritema multiforme	Molto raro	-	-
	Necrolisi epidermica tossica	-	Molto raro	-
	Sindrome di Stevens-Johnson	-	Molto raro	-
	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)	-	-	Sconosciuta
Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Crampi muscolari	Comune	Sconosciuta	-
	Complicazioni di un lupus eritematoso sistemico già presente	-	Sconosciuta	-
	Artralgia	Non comune1)	-	Molto raro
	Mialgia	Non comune1)	-	Comune
	Debolezza muscolare	-	Sconosciuta	-
	Miopatia (incluso miosite)	-	-	Raro
	Rabdomiolisi	-	Sconosciuta	Raro
	Lesioni dei tendini, talvolta complicate da rottura	-	-	Sconosciuta
	Miopatia necrotizzante immune-mediata	-	-	Sconosciuta
	Sindrome lupus-simile	-	-	Raro
	Rottura muscolare	-	-	Raro
Apparato urinario	Insufficienza renale	Non comune	-	-
	Insufficienza renale acuta	Raro	Molto raro	-
	Ematuria	-	-	Molto raro
	Anuria/Oliguria	Raro	-	-
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie	Disfunzione erettile	Non comune	Non comune	-
	Ginecomastia	-	-	Molto raro
Reazioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione	Astenia	Comune	-	Sconosciuta
	Dolore toracico	Non comune1)	-	Comune
	Malessere	Non comune1)	-	-
	Edema periferico	Non comune1)	-	-
	Piressia	Non comune1)	-	Sconosciuta
	Stanchezza	-	Raro	-
Esami diagnostici	Aumento dei livelli di urea nel plasma	Non comune1)	-	-
	Aumento dei livelli di creatinina nel plasma	Non comune1)	-	-
	Aumento dei livelli di bilirubina nel plasma	Raro	-	-
	Aumento dei livelli degli enzimi epatici	Raro	Sconosciuta	Raro
	Diminuzione dei livelli di emoglobina e del numero di eritrociti2)	Molto raro	-	-
	Aumento dei livelli di glucosio nel plasma	-	Sconosciuta	Comune
	Aumento dei livelli di acido urico nel plasma	-	Sconosciuta	-
	Prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG4)	-	Sconosciuta	-
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Debolezza	Non comune1)	-	-

1. La frequenza delle reazioni avverse è calcolata sulla base di segnalazioni spontanee durante studi clinici.
2. Vedere sezione «Particolari di impiego».
3. La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², aumento dei livelli di trigliceridi, anamnesi di ipertensione).
4. Vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari di impiego».

Come per l’uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza dello sviluppo di reazioni avverse tende ad essere dose-dipendente.

Informazioni aggiuntive riguardo al rosuvastatina

Descrizione di singole reazioni avverse

In pazienti trattati con rosuvastatina sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (determinata mediante strisce reattive). Variazioni del contenuto proteico nell’urina, da assenza o tracce a «++» o superiore, sono state registrate in un tempo successivo in < 1% dei pazienti trattati con dosi da 10 mg e 20 mg e in circa il 3% dei pazienti trattati con la dose da 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di casi di aumento delle proteine urinarie da assenza o tracce a «+» è stato osservato con la dose da 20 mg. Nella maggior parte dei casi la proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente proseguendo il trattamento. Un’analisi dei dati degli studi clinici e dell’esperienza post-commercializzazione non ha attualmente evidenziato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

In pazienti trattati con rosuvastatina è stata osservata ematuria; i dati degli studi clinici indicano che la frequenza di tale evento è bassa.

Effetti sul muscolo scheletrico

Sono state osservate alterazioni del muscolo scheletrico come mialgia, miopatia (incluso miosite) e, raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg. Sono stati segnalati casi rari di rabdomiolisi, talvolta associati a insufficienza renale, con l’uso di rosuvastatina e di altre statine.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 × LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Particolari di impiego»).

Effetti sul fegato

Come per l’uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Con l’assunzione di alcune statine sono state osservate le seguenti reazioni avverse:

• disfunzione sessuale;
• singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapie prolungate (vedere sezione «Particolari di impiego»).

Pediatria

Negli studi clinici di 52 settimane, aumenti di CPK > 10 × LSN e sintomi muscolari dopo esercizio fisico o attività fisica eccessiva sono stati osservati più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (vedere sezione «Particolari di impiego»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini, adolescenti e adulti è simile.

Informazioni aggiuntive riguardo all’indapamide

Descrizione di singole reazioni avverse

Negli studi clinici di Fase II e III, in cui è stato confrontato l’indapamide alle dosi di 1,5 mg e 2,5 mg, l’analisi dei livelli plasmatici di potassio ha mostrato un effetto dose-dipendente dell’indapamide:

Indapamide, 1,5 mg: livello plasmatico di potassio < 3,4 mmol/l osservato nel 10% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del livello plasmatico di potassio è stata di 0,23 mmol/l.

Indapamide, 2,5 mg: livello plasmatico di potassio < 3,4 mmol/l osservato nel 25% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 10% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del livello plasmatico di potassio è stata di 0,41 mmol/l.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce. Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.