Reconvales

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO REKOVELLE (REKOVELLE)

Composición:

Principio activo: fólitropina delta;

1 ml de solución inyectable contiene 33,3 µg de fólitropina delta;

1 pluma precargada contiene:

12 µg de fólitropina delta en 0,36 ml de solución inyectable, o

36 µg de fólitropina delta en 1,08 ml de solución inyectable, o

72 µg de fólitropina delta en 2,16 ml de solución inyectable;

Excipientes: fenol; polisorbato 20; L-metionina; sulfato de sodio, decahidrato; fosfato de sodio, dodecahidrato; ácido fosfórico concentrado; hidróxido de sodio; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente y prácticamente libre de partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema urinario y las hormonas sexuales. Hormonas sexuales y medicamentos utilizados en patologías del sistema reproductivo. Gonadotropinas y otros estimulantes de la ovulación. Hormonas gonadotrópicas. Fólitropina delta. Código ATC G03G A10.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Folitropina delta es una hormona foliculoestimulante (FSH) humana recombinante producida en la línea celular humana PER.C6 mediante tecnología de ADN recombinante. Las secuencias de aminoácidos de las dos subunidades de la FSH en la folitropina delta son idénticas a las de la FSH endógena humana. Debido a que la folitropina delta se produce en la línea celular humana PER.C6, el perfil de glicosilación difiere del de la folitropina alfa y de la folitropina beta.

Mecanismo de acción

El efecto más importante logrado tras la administración parenteral de FSH es el desarrollo de múltiples folículos maduros.

Efectos farmacodinámicos

Tras la administración diaria de dosis equivalentes en UI del medicamento Rekovelle y de la folitropina alfa, según se determinó en un ensayo biológico in vivo en ratas (ensayo de Steelman-Pohley), se observó una respuesta ovárica más pronunciada (según los niveles de estradiol, inhibina B y volumen folicular) tras la administración de Rekovelle en comparación con la folitropina alfa. Dado que el ensayo biológico en ratas podría no reflejar completamente la potencia de la FSH presente en Rekovelle en humanos, el medicamento Rekovelle se dosifica en µg y no en UI. Los datos de estudios clínicos indican que una dosis diaria de Rekovelle de 10,0 µg (IC del 95 %: 9,2; 10,8) proporciona en la mayoría de las pacientes una respuesta ovárica similar a la obtenida con 150 UI/día de folitropina alfa.

La cantidad de ovocitos aptos para la recolección aumenta con la dosis de Rekovelle y con la concentración sérica del hormona antimülleriano (AMH). Por el contrario, el aumento del peso corporal provoca una reducción en la cantidad de ovocitos aptos para la recolección (clínicamente relevante solo con dosis de Rekovelle inferiores a 12 µg). El régimen de dosificación eficaz de Rekovelle se describe en la sección «Modo de administración y dosis».

Eficiencia y seguridad clínicas

El estudio ESTHER-1 fue un ensayo controlado, aleatorizado y enmascarado para el investigador, que incluyó a 1.326 pacientes sometidas a fertilización in vitro (fecundación in vitro [FIV]/inyección intracitoplasmática de espermatozoides [ICSI]). En este estudio, se comparó un régimen individualizado de dosificación de Rekovelle, con determinación de la dosis diaria para cada paciente y fijación de la dosis durante todo el período de estimulación sin ajustes (véase la sección «Modo de administración y dosis»), frente a la folitropina alfa con dosificación basada en el peso corporal, con dosis inicial de 11 µg (150 UI) durante los primeros cinco días, seguida de ajustes a partir del día 6 de estimulación según el desarrollo folicular, siguiendo el protocolo del antagonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Las pacientes tenían hasta 40 años de edad inclusive y ciclos menstruales regulares considerados ovulatorios. Se realizó la transferencia de una sola blastocisto el día 5, excepto en pacientes de 38 a 40 años, en quienes se transfirieron dos blastocistos si no había blastocisto de calidad adecuada. Los dos puntos finales co-primarios fueron la tasa de embarazo sostenido y la tasa de implantación sostenida en un nuevo ciclo, definidos como al menos un embrión viable intrauterino a las 10-11 semanas tras la transferencia, y el número de embriones viables intrauterinos a las 10-11 semanas tras la transferencia dividido por el número de blastocistos transferidos, respectivamente.

El estudio demostró que el medicamento Rekovelle tuvo una eficacia al menos similar a la de la folitropina alfa en cuanto a la tasa de embarazo sostenido y la tasa de implantación sostenida (véase la tabla 1).

Tabla 1. Tasa de embarazo sostenido y tasa de implantación sostenida en el estudio ESTHER-1

Indicador	Recovelle, régimen de dosificación individual (N = 665)	Follitropina alfa (N = 661)	Diferencia [95 % IC]
Frecuencia de embarazo clínico	30,7 %	31,6 %	-0,9 % [-5,9 %; 4,1 %]
Frecuencia de implantación clínica	35,2 %	35,8 %	-0,6 % [-6,1 %; 4,8 %]

Población: todas las pacientes aleatorizadas que recibieron tratamiento.

El impacto del régimen de dosificación del medicamento Rekovelle según el nivel de AMH también se evaluó en puntos finales secundarios, tales como la respuesta ovárica y el manejo del riesgo del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO).

En la población general del estudio, el número medio de ovocitos aptos para la recolección fue de 10,0 ± 5,6 con el medicamento Rekovelle (N = 636) con un régimen de dosificación individualizado y de 10,4 ± 6,5 con fólitropina alfa (N = 643) con una dosis inicial de 150 UI seguida de ajuste posológico.

En pacientes con nivel de AMH ≥ 15 pmol/l, la respuesta ovárica con el medicamento Rekovelle (N = 355) y con fólitropina alfa (N = 353) fue la siguiente: número medio de ovocitos aptos para la recolección de 11,6 ± 5,9 y 13,3 ± 6,9, respectivamente, y proporción de pacientes con ≥ 20 ovocitos del 10,1 % (36/355) y 15,6 % (55/353), respectivamente.

En pacientes ovulatorias con ovarios poliquísticos sometidas a ciclos de tratamiento con antagonistas de la GnRH, la frecuencia de aparición de SHO precoz de grado moderado o grave y/o intervenciones preventivas por desarrollo precoz de SHO fue del 7,7 % con el medicamento Rekovelle y del 26,7 % con fólitropina alfa.

En un estudio controlado que evaluó la respuesta ovárica con dosificación individualizada de Rekovelle en pacientes con AMH ≤ 35 pmol/l, el número medio de ovocitos fue de 11,1 ± 5,9 en ciclos con agonistas de la GnRH (N = 202) en comparación con 9,6 ± 5,5 en ciclos con antagonistas de la GnRH (N = 204), y la duración media de la estimulación con el medicamento Rekovelle fue de 10,4 ± 1,9 días en ciclos con agonistas de la GnRH en comparación con 8,8 ± 1,8 días en ciclos con antagonistas de la GnRH.

Seguridad/inmunogenicidad

Los anticuerpos frente a la FSH se determinaron antes y después del tratamiento en pacientes que recibieron hasta tres ciclos repetidos de terapia con el medicamento Rekovelle (665 pacientes en el ciclo 1 y 252 pacientes en el ciclo 2 en el estudio ESTHER-1 y 95 pacientes en el ciclo 3 en el estudio ESTHER-2). La frecuencia de aparición de anticuerpos frente a la FSH tras la terapia con el medicamento Rekovelle fue del 1,1 % en el ciclo 1, del 0,8 % en el ciclo 2 y del 1,1 % en el ciclo 3. Estas frecuencias fueron similares a la frecuencia de anticuerpos frente a la FSH detectada antes del inicio del tratamiento con Rekovelle en el ciclo 1, que fue del 1,4 %, y comparables con las frecuencias de anticuerpos frente a la FSH tras el tratamiento con fólitropina alfa. En todas las pacientes con anticuerpos frente a la FSH, los títulos fueron inferiores al umbral de sensibilidad o muy bajos y sin capacidad neutralizante. La terapia repetida con Rekovelle en pacientes con anticuerpos frente a la FSH preexistentes o inducidos por el tratamiento no aumentó el título de anticuerpos, no se asoció con una respuesta ovárica reducida ni provocó efectos adversos inmunomediados.

No existe experiencia con el uso del medicamento Rekovelle en estudios clínicos según el protocolo de agonista de la GnRH de administración prolongada.

Farmacocinética

El perfil farmacocinético de la fólitropina delta se estudió en mujeres sanas y en pacientes sometidas a estimulación ovárica controlada en el marco de FIV/ICSI. Tras inyecciones subcutáneas diarias repetidas del medicamento Rekovelle, se alcanza el estado de equilibrio en 6-7 días, con una concentración tres veces superior a la obtenida tras la primera dosis. Los niveles circulantes de fólitropina delta son inversamente proporcionales al peso corporal, lo que justifica la dosificación individualizada según el peso. La fólitropina delta se caracteriza por un efecto terapéutico más pronunciado que la fólitropina alfa.

Absorción

Tras la administración subcutánea diaria del medicamento Rekovelle, la concentración máxima en suero se alcanza a las 10 horas. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 64 %.

Distribución

El volumen aparente de distribución tras la administración subcutánea es de aproximadamente 25 l, y el volumen de distribución en estado de equilibrio tras la administración intravenosa es de 9 l. Dentro del rango de dosis terapéuticas, la exposición a la fólitropina delta aumenta proporcionalmente con la dosis.

Eliminación

Tras la administración subcutánea e intravenosa, el aclaramiento aparente de la fólitropina delta es de 0,6 l/h y 0,3 l/h, respectivamente. El período de semivida terminal tras una administración subcutánea única y múltiple es de 40 horas y 28 horas, respectivamente. El aclaramiento aparente de la fólitropina delta es bajo, 0,6 l/h tras administraciones subcutáneas múltiples, lo que proporciona un efecto terapéutico pronunciado. Se prevé que la fólitropina delta se elimine del organismo de forma similar a otros fólitropinas, es decir, principalmente por vía renal. Aproximadamente el 9 % de la fólitropina delta se excreta inalterada en la orina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Estimulación controlada del ovario para el desarrollo de folículos múltiples en mujeres dentro del marco de tecnologías de reproducción asistida (TRA), tales como la fertilización in vitro (FIV) o ciclos de inyección intracitoplasmásmica de espermatozoides (ICSI).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición»;
• tumores del hipotálamo o de la hipófisis;
• aumento del tamaño de los ovarios o quiste ovárico no relacionado con el síndrome de ovario poliquístico;
• hemorragias ginecológicas de etiología desconocida (ver sección «Precauciones de uso»);
• carcinoma de ovario, útero o mama (ver sección «Precauciones de uso»).

Situaciones que impiden alcanzar el objetivo del tratamiento con el medicamento Rekovelle:

• insuficiencia ovárica primaria;
• malformaciones congénitas de los órganos genitales incompatibles con el embarazo;
• tumores fibroides del útero incompatibles con el embarazo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción con el medicamento Rekovelle. En caso de desensibilización hipofisaria provocada por un agonista de la GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas), puede ser necesaria una estimulación más prolongada y, por lo tanto, una dosis total más elevada del medicamento Rekovelle para lograr una respuesta folicular adecuada. No se han notificado interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos durante el tratamiento con Rekovelle, y no se esperan tales interacciones.

Características de uso.

Seguimiento

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe indicar claramente el nombre y el número de lote del medicamento utilizado en la documentación médica del paciente.

El medicamento Recovelle contiene un principio activo con una potente acción gonadotrópica que puede provocar reacciones adversas de intensidad leve a grave; por lo tanto, este medicamento debe ser prescrito únicamente por médicos bien familiarizados con los problemas de infertilidad y sus métodos de tratamiento.

La terapia con gonadotropinas requiere una dedicación considerable de tiempo por parte del médico y otros profesionales sanitarios, así como la disponibilidad de medios adecuados de control. La seguridad y eficacia del uso del medicamento Recovelle implican un control regular de la respuesta ovárica mediante ecografía, sola o combinada con la determinación de los niveles séricos de estradiol. La dosis del medicamento Recovelle se ajusta individualmente a cada paciente para lograr una respuesta ovárica con un perfil favorable de seguridad/eficacia. Pueden existir variaciones interindividuales en la respuesta a la administración de FSH, desde una respuesta débil en algunas pacientes hasta una respuesta excesiva en otras.

Antes de iniciar el tratamiento, la pareja infértil debe ser evaluada para detectar contraindicaciones existentes o probables para el embarazo. En particular, los pacientes deben ser examinados para descartar hipotiroidismo e hiperprolactinemia, y se debe iniciar el tratamiento específico correspondiente si se detectan estas condiciones.

Para la selección de la dosis del medicamento Recovelle, se recomienda utilizar los resultados de la determinación de la AMH mediante los inmunoensayos ELECSYS AMH Plus de Roche, ACCESS AMH Advanced de Beckman Coulter y LUMIPULSE G AMH de Fujirebio, ya que actualmente no existen métodos estandarizados para la determinación de la AMH.

En pacientes sometidas a estimulación del crecimiento folicular, puede ocurrir un aumento del tamaño de los ovarios y existe riesgo de desarrollar el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). El estricto cumplimiento de la dosis y del régimen de administración del medicamento Recovelle, así como un control cuidadoso de la terapia, reducirán la frecuencia de aparición de estos eventos.

Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO)

Un cierto aumento del tamaño de los ovarios es un resultado esperado de la estimulación ovárica controlada. Este fenómeno es más común en pacientes con síndrome de ovario poliquístico y generalmente desaparece sin tratamiento específico. A diferencia del aumento ovárico no complicado, el SHO es un estado que puede manifestarse con un aumento progresivo de la gravedad. Incluye un aumento significativo del tamaño de los ovarios, altos niveles séricos de hormonas esteroides sexuales y un aumento de la permeabilidad vascular, lo que puede provocar acumulación de líquido en las cavidades peritoneal, pleural y, raramente, pericárdica.

Es fundamental realizar un control cuidadoso y frecuente del desarrollo folicular para reducir el riesgo de SHO. En casos graves de SHO pueden presentarse síntomas como dolor, molestias y sensación de distensión abdominal, aumento significativo del tamaño de los ovarios, aumento del peso corporal, disnea, oliguria y síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos y diarrea. En el examen clínico pueden detectarse hipovolemia, hemocoagulación, desequilibrio electrolítico, ascitis, hemoperitoneo, derrame pleural, hidrotórax o síndrome de distrés respiratorio agudo. Muy raramente, el SHO grave puede complicarse con torsión ovárica o eventos tromboembólicos, como embolia de la arteria pulmonar, accidente cerebrovascular isquémico e infarto de miocardio.

Si no se utiliza gonadotropina coriónica humana (hCG) para estimular la maduración final del folículo, la respuesta ovárica excesiva al tratamiento con gonadotropina rara vez progresa hasta convertirse en SHO. Además, el síndrome puede tener un curso más grave y prolongado si se produce el embarazo. Por lo tanto, ante signos de hiperestimulación ovárica, será conveniente posponer la administración de hCG y recomendar a la paciente abstenerse de relaciones sexuales o utilizar métodos anticonceptivos de barrera durante al menos 4 días. El SHO puede progresar rápidamente (en un período de 24 horas a varios días) y convertirse en un evento médico grave. El SHO temprano puede aparecer dentro de los 9 días posteriores a la estimulación de la maduración final del folículo. El SHO tardío puede desarrollarse como consecuencia de cambios hormonales durante el embarazo, 10 o más días después de la estimulación de la maduración final del folículo. Debido al riesgo de SHO, se debe observar a las pacientes durante al menos dos semanas después de la administración de hCG.

Eventos tromboembólicos

En mujeres con enfermedad tromboembólica reciente o existente, o en mujeres con factores de rieso aceptados para eventos tromboembólicos, como antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m²) o trombofilia, puede haber un riesgo aumentado de eventos tromboembólicos venosos y arteriales durante o después del tratamiento con gonadotropinas. El tratamiento con gonadotropinas puede incrementar aún más el riesgo de aparición o exacerbación de estos eventos. En tales mujeres, se debe evaluar el beneficio del uso de gonadotropinas frente a los riesgos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el embarazo en sí mismo, así como el SHO, también aumentan el riesgo de eventos tromboembólicos.

Torsión ovárica

Durante ciclos de reproducción asistida (ART) se han notificado casos de torsión ovárica. Esto puede estar relacionado con otros factores de riesgo, como el SHO, embarazo, cirugía previa en órganos abdominales, torsión ovárica en anamnesis, quistes ováricos previos o actuales, o ovarios poliquísticos. Los daños ováricos debidos a la alteración de la circulación sanguínea pueden minimizarse mediante un diagnóstico temprano y la corrección inmediata de la torsión.

Embarazo múltiple

El embarazo múltiple conlleva un riesgo aumentado de resultados adversos tanto para la madre como durante el período perinatal. En pacientes sometidas a procedimientos de ART, el riesgo de embarazo múltiple está principalmente relacionado con el número de embriones transferidos, su calidad y la edad de la paciente, aunque rara vez puede desarrollarse un embarazo gemelar tras la transferencia de un solo embrión. Antes de iniciar el tratamiento, las pacientes deben ser informadas sobre el riesgo potencial de embarazo múltiple.

Interrupción del embarazo

En pacientes sometidas a estimulación ovárica controlada en el marco de procedimientos de ART, la frecuencia de interrupciones del embarazo por aborto espontáneo o inducido es mayor que tras la fecundación natural.

Embarazo ectópico

En mujeres con antecedentes de enfermedad tubárica, existe riesgo de embarazo ectópico, independientemente de que el embarazo ocurra tras fecundación espontánea o tras tratamiento de la infertilidad. Se ha notificado que la prevalencia de embarazo ectópico tras procedimientos de ART es mayor que en la población general.

Neoplasias del sistema reproductivo

Se han notificado casos de neoplasias tanto benignas como malignas de los ovarios y otros órganos del sistema reproductivo en mujeres que han recibido varios ciclos de tratamiento para la infertilidad. Aún no se ha determinado si el tratamiento con gonadotropinas aumenta el riesgo de desarrollar tales tumores en mujeres infértiles.

Anomalías congénitas

La prevalencia de anomalías congénitas tras procedimientos de ART puede ser ligeramente mayor que tras la fecundación espontánea. Se considera que esto es consecuencia de diferencias en las características de los padres (por ejemplo, edad materna, calidad del esperma) y del embarazo múltiple.

Otras afecciones médicas

Las afecciones médicas que son contraindicaciones para el embarazo también deben evaluarse antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Recovelle.

Alteraciones de la función renal y hepática

No se ha estudiado el uso del medicamento Recovelle en pacientes con alteraciones moderadas o graves de la función renal o hepática.

Contenido de sodio

El medicamento Recovelle contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo tanto, es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Recovelle no está indicado durante el embarazo. Tras la administración clínica de gonadotropinas para la estimulación ovárica controlada, no se han notificado riesgos teratogénicos. No existen datos sobre el uso accidental del medicamento Recovelle en mujeres embarazadas. En estudios en animales, se ha demostrado toxicidad reproductiva del medicamento Recovelle en dosis que exceden la dosis máxima recomendada para humanos. La relevancia de estos datos para el uso clínico del medicamento Recovelle es limitada.

Lactancia

Recovelle no está indicado durante la lactancia.

Función reproductiva

Recovelle está indicado en casos de infertilidad (ver sección «Indicaciones»).

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Recovelle no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La administración del medicamento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos de la función reproductiva.

Dosificación

La dosificación del medicamento Recormon es individual para cada paciente y tiene como objetivo obtener una respuesta ovárica con un perfil favorable de seguridad/eficacia, es decir, lograr el desarrollo de un número suficiente de ovocitos aptos para la recolección y reducir al mínimo las intervenciones para prevenir el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). Recormon se dosifica en microgramos (mcg) (véase la sección «Farmacodinámica»). El régimen de dosificación es específico para el medicamento Recormon, y la dosis en microgramos (mcg) no puede aplicarse a otras gonadotropinas.

Para el primer ciclo de tratamiento, la dosis diaria individual debe determinarse según el nivel sérico de AMH y el peso corporal de la paciente. La dosis debe calcularse en base al nivel reciente de AMH (es decir, determinado durante los últimos 12 meses) mediante las siguientes pruebas diagnósticas: inmunoanálisis ELECSYS AMH Plus de Roche (prueba utilizada en los estudios clínicos de desarrollo) o, alternativamente, ACCESS AMH Advanced de Beckman Coulter, o LUMIPULSE G AMH de Fujirebio (véase la sección «Instrucciones de uso»). La dosis diaria individual debe administrarse durante todo el período de estimulación. En mujeres con nivel de AMH < 15 pmol/l, la dosis diaria es de 12 mcg independientemente del peso corporal. En mujeres con nivel de AMH ≥ 15 pmol/l, la dosis diaria disminuye de 0,19 a 0,10 mcg/kg a medida que aumenta la concentración de AMH (véase la tabla 2). La dosis debe redondearse al múltiplo más cercano de 0,33 mcg para ajustarse a la escala de dosificación de la pluma inyectable. La dosis diaria máxima para el primer ciclo de tratamiento es de 12 mcg.

Para el cálculo de la dosis del medicamento Recormon, el peso corporal debe medirse inmediatamente antes del inicio de la estimulación. Al medir el peso corporal, la paciente debe quitarse los zapatos y la ropa exterior.

Tabla 2. Régimen de dosificación

Nivel de AMH (pmol/l)	< 15	15–16	17	18	19–20	21–22	23–24	25–27	28–32	33–39	≥ 40
Dosis diaria fija del medicamento Recormon	12	0,19	0,18	0,17	0,16	0,15	0,14	0,13	0,12	0,11	0,10
	mcg	mcg/kg

Notas: mcg – microgramos.

La concentración de AMH se expresa en pmol/l y debe redondearse al número entero más cercano. Si la concentración de AMH se expresa en ng/ml, este valor debe convertirse a pmol/l multiplicándolo por 7,14 (ng/ml × 7,14 = pmol/l) antes de determinar la dosis.

El momento de inicio del tratamiento con el medicamento Recovelle depende del tipo de protocolo:

• En el protocolo que utiliza un antagonista del hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), el tratamiento debe comenzarse en el día 2 o 3 después del inicio del sangrado menstrual.
• En el protocolo que implica la supresión con un agonista de GnRH, el tratamiento debe comenzarse aproximadamente 2 semanas después del inicio del tratamiento con el agonista.

El tratamiento debe continuar hasta alcanzar un desarrollo folicular adecuado (≥ 3 folículos ≥ 17 mm), lo que generalmente ocurre en el día 9 o 10 del tratamiento (rango: 5–20 días). Se administra una dosis única de 250 mcg de hCG recombinante o 5 000 UI de hCG para estimular la maduración final de los folículos. Debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento Recovelle y no se debe realizar la estimulación de la maduración final de los folículos con hCG en pacientes con desarrollo folicular excesivo (≥ 25 folículos ≥ 12 mm).

Para ciclos posteriores de tratamiento, la dosis diaria del medicamento Recovelle debe mantenerse sin cambios o ajustarse según la respuesta ovárica de la paciente en el ciclo anterior. Si en el ciclo anterior se logró una respuesta ovárica adecuada sin desarrollo de OHSS, debe aplicarse la misma dosis diaria. En caso de respuesta ovárica insuficiente en el ciclo anterior, la dosis diaria del siguiente ciclo debe aumentarse en un 25 % o 50 %, dependiendo del grado de respuesta observada. En caso de respuesta ovárica excesiva en el ciclo anterior, la dosis diaria en el siguiente ciclo debe reducirse en un 20 % o 33 %, dependiendo del grado de respuesta observada. En pacientes que desarrollaron OHSS o tuvieron riesgo de OHSS en el ciclo anterior, la dosis diaria en el siguiente ciclo debe reducirse en un 33 % en comparación con la dosis que provocó el OHSS o el riesgo de su aparición. La dosis diaria máxima es de 24 mcg.

Pacientes con alteración de la función renal o hepática

La seguridad, eficacia y farmacocinética del medicamento Recovelle en pacientes con alteración de la función renal o hepática no se han estudiado específicamente en ensayos clínicos. Los datos limitados no indican la necesidad de un régimen de dosificación diferente para esta población de pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes con síndrome de ovario poliquístico con trastornos anovulatorios

No se ha investigado el uso del medicamento en mujeres con anovulación y síndrome de ovario poliquístico. Los estudios clínicos se realizaron con pacientes con ovulación y síndrome de ovario poliquístico (véase la sección «Farmacodinamia»).

Pacientes con AMH > 35 pmol/l

No se han estudiado pacientes con posible respuesta elevada (niveles de AMH > 35 pmol/l) en un protocolo que implique supresión con agonista de GnRH.

Pacientes de edad avanzada

No existen indicaciones adecuadas para el uso del medicamento Recovelle en pacientes de edad avanzada.

Vía de administración

Recovelle está indicado para administración subcutánea, preferiblemente en la zona de la pared abdominal. La primera inyección debe realizarse bajo supervisión directa de un profesional sanitario. Las pacientes deben ser instruidas adecuadamente sobre el uso correcto de la pluma precargada Recovelle y la administración de inyecciones. Solo pacientes bien motivadas y adecuadamente entrenadas pueden autoadministrarse el medicamento, y deben tener la posibilidad de consultar al médico si es necesario.

INSTRUCCIONES

para el uso de la pluma precargada Recovelle

Antes de que realice su primera inyección, un profesional sanitario debe mostrarle cómo preparar y administrar correctamente el medicamento Recovelle.

No intente inyectarse por sí mismo hasta que un profesional sanitario le haya mostrado cómo hacerlo correctamente.

Lea completamente estas instrucciones antes de usar la pluma precargada Recovelle y cada vez que comience a usar una nueva pluma. Pueden contener información nueva. Siga cuidadosamente estas instrucciones, incluso si anteriormente ya ha usado una pluma similar. Un uso incorrecto de esta pluma puede provocar la administración de una dosis inadecuada del medicamento.

Consulte a un profesional sanitario si tiene alguna pregunta sobre la administración de la inyección del medicamento Recovelle.

La pluma precargada Recovelle es una pluma desechable de dosis medida que puede usarse para administrar más de una dosis del medicamento Recovelle. Esta pluma está disponible con tres dosis diferentes:

• 12 mcg/0,36 ml;
• 36 mcg/1,08 ml;
• 72 mcg/2,16 ml.

Componentes de la pluma precargada Recovelle

Información importante

• La pluma precargada Recovelle y las agujas están destinadas para uso exclusivo de una sola persona; no deben compartirse con otras personas.
• Esta pluma debe usarse únicamente bajo indicación médica y siguiendo estrictamente las instrucciones proporcionadas por el profesional sanitario.
• Si tiene pérdida total o parcial de la vista y no puede leer la escala de dosis en la pluma, no use esta pluma sin ayuda externa. La inyección puede administrarse con la ayuda de una persona que vea bien y que esté entrenada en el uso de esta pluma.
• Si tiene alguna pregunta antes de inyectar Recovelle, consulte a un profesional sanitario.

Información sobre la pluma precargada Recovelle

En esta pluma puede medirse una dosis de Recovelle entre 0,33 mcg y 20 mcg, con marcas que aumentan en incrementos de 0,33 mcg. Véase «Ejemplos de medición de dosis».

• La escala de dosis de esta pluma está numerada del 0 al 20 mcg.
• Cada número está separado por dos marcas. Cada marca equivale a un incremento de 0,33 mcg en la dosis medida.
• Al girar el selector de dosis, se escuchará un clic y se sentirá resistencia con cada incremento de dosis, lo que permite medir la dosis correcta.

Limpieza

• Si es necesario, la superficie externa de la pluma puede limpiarse con un paño humedecido en agua.
• No sumerja esta pluma en agua ni en ningún otro líquido.

Almacenamiento

• Esta pluma debe guardarse siempre con la tapa colocada y sin la aguja acoplada.
• No use esta pluma después de la fecha de caducidad («Cad.») indicada en la etiqueta.
• No almacene la pluma en condiciones de temperaturas extremas, luz solar directa o temperaturas muy bajas, por ejemplo, en un automóvil o en el congelador.
• Guárdela en un lugar fuera del alcance de los niños y de cualquier persona no entrenada en su uso.

Antes de la primera utilización:

• Almacene la pluma en el refrigerador a una temperatura entre 2 y 8 °C. No la congele.
• Puede almacenarse fuera del refrigerador (entre 2 y 25 °C) durante un máximo de 3 meses, incluido el período de uso. Deseche la pluma (elimínela) si no se ha utilizado después de 3 meses.

Después del primer uso (período de uso):

• Esta pluma puede almacenarse durante un máximo de 28 días a una temperatura no superior a 25 °C. No la congele.

Materiales necesarios para la inyección del medicamento Recovelle

Antes de la administración (paso 1)

Paso 1:

• Lávese las manos.
• Inspeccione la pluma y asegúrese de que no esté dañada. No use la pluma si está dañada.
• Inspeccione la pluma (cartucho) y asegúrese de que el medicamento sea transparente y no contenga partículas. No use la pluma si el medicamento en el cartucho contiene partículas o no es transparente.
• Asegúrese de que tiene la pluma correcta con la dosificación adecuada.
• Compruebe la fecha de caducidad en la etiqueta de la pluma.

Colocación de la aguja (pasos del 2 al 6)

Importante:

• Use siempre una aguja nueva para cada inyección.
• Use únicamente agujas desechables proporcionadas con la pluma.

Paso 2:

• Retire la tapa de la pluma.

Paso 3:

• Retire la lámina protectora de la aguja.

Paso 4:

• Acople la aguja.
• Un clic indica que la aguja está firmemente acoplada.
• También puede enroscar la aguja. La sensación de ligera resistencia indica que la aguja está bien acoplada.

Paso 5:

• Retire la tapa exterior de la aguja.
• No deseche la tapa exterior. Se necesitará para desechar la aguja después de la inyección.

Paso 6:

• Retire la tapa interior de la aguja y desecharla.

Carga inicial (pasos del 7 al 9)

• Antes del primer uso de la pluma, es necesario eliminar las burbujas de aire del cartucho (realizar la carga inicial), para asegurar la dosis correcta del medicamento.
• La carga inicial solo se realiza antes del primer uso de la pluma.
• Realice los pasos del 7 al 9, incluso si no se observan burbujas de aire.
• Si la pluma ya ha sido usada, pase al paso 10.

Paso 7:

• Gire el selector de dosis en el sentido de las agujas del reloj hasta que el indicador de dosis apunte al símbolo de «gota».
• Si se ha seleccionado una dosis incorrecta para la carga inicial, puede corregirla sin perder medicamento girando el selector de dosis en cualquier dirección hasta que el indicador apunte al símbolo de «gota».

Paso 8:

• Sujete la pluma con la aguja hacia arriba.
• Toque ligeramente el soporte del cartucho con el dedo para que las burbujas de aire suban hacia la parte superior del cartucho.

Paso 9:

• Manteniendo la pluma con la aguja hacia arriba (no hacia la cara), presione completamente el botón de administración hasta que el indicador de dosis apunte al número «0».
• Asegúrese de que aparezca una gota de líquido en la punta de la aguja.
• Si no aparece la gota, repita los pasos del 7 al 9 (carga inicial) hasta que aparezca.
• Si tras 5 intentos no aparece la gota, retire la aguja (véase paso 13), acople una nueva aguja (véanse pasos del 3 al 6) y repita la carga inicial (véanse pasos del 7 al 9).
• Si aún no aparece la gota tras usar una nueva aguja, use una nueva pluma.

Medición de la dosis (paso 10)

Véase la tabla 3. Ejemplos de medición de dosis.

Paso 10:

• Gire el selector de dosis en el sentido de las agujas del reloj hasta que el indicador de dosis apunte a la dosis prescrita en la ventana de visualización.
• La dosis puede corregirse hacia arriba o hacia abajo sin perder medicamento, girando el selector en cualquier dirección hasta que el indicador apunte a la dosis correcta.
• No presione el botón de administración durante la medición de la dosis para evitar pérdidas del medicamento.

Administración de dosis fraccionada:

• Puede ser necesario más de una pluma para administrar la dosis prescrita.
• Si no puede medirse la dosis completa, significa que no queda suficiente medicamento en la pluma. Debe administrar una dosis fraccionada o desechar la pluma actual y usar una nueva para la inyección.

Véase más abajo la sección «Administración de dosis fraccionada del medicamento Recovelle» para ejemplos de cálculo y registro de dosis fraccionada.

Administración de la dosis (pasos del 11 al 12)

Importante:

• No use la pluma si el medicamento contiene partículas o no es transparente.
• Antes de la inyección, revise los pasos 11 y 12.
• Este medicamento debe administrarse únicamente por inyección subcutánea en la zona abdominal.
• Cambiar el lugar de inyección en cada aplicación reduce el riesgo de reacciones cutáneas, como enrojecimiento e irritación.
• No inyecte en áreas dolorosas (sensibles), con hematomas, enrojecimiento, endurecimiento, cicatrices o estrías.

Pasos 11 y 12:

• Limpie la piel en el lugar de inyección con una toallita con alcohol. No toque esta zona hasta que se realice la inyección.
• Sujete la pluma de forma que la ventana de visualización de la dosis sea visible durante la inyección.
• Pínchese la piel y administre la aguja en ángulo recto, tal como le haya enseñado el profesional sanitario. No toque el botón de administración.
• Tras insertar la aguja, coloque el dedo pulgar sobre el botón de administración.
• Presione completamente el botón de administración y manténgalo presionado.
• Mantenga el botón de administración presionado incluso después de que el indicador apunte a «0», espere 5 segundos (cuente lentamente hasta 5) para asegurarse de que se ha administrado toda la dosis.
• Tras mantener el botón presionado durante 5 segundos, suéltelo. Luego retire lentamente la aguja del lugar de inyección, extrayéndola de la piel en ángulo recto.
• Si aparece sangre en el lugar de inyección, aplique ligeramente una gasa o algodón sobre la zona.

Nota:

• No incline la pluma durante la inyección ni al retirarla de la piel.
• Inclinar la pluma puede provocar que la aguja se doble o se rompa.
• Si queda una aguja rota en el cuerpo, debe buscar atención médica inmediatamente.

Desecho de la aguja (paso 13)

Paso 13:

• Coloque cuidadosamente la tapa exterior de la aguja sobre la aguja, presionando firmemente (A).
• Desenrosque la aguja girando en sentido contrario a las agujas del reloj para separarla de la pluma (B+C).
• Deseche cuidadosamente la aguja usada (D).
• Véase más abajo la sección «Desecho».

Nota:

• Tras cada uso, debe desecharse siempre la aguja. Estas agujas son solo para uso único.
• No almacene la pluma con la aguja acoplada.

Colocación de la tapa de la pluma (paso 14)

Paso 14:

• Coloque cuidadosamente la tapa de la pluma para protegerla entre inyecciones.

Nota:

• No puede colocar la tapa sobre la aguja.
• Si se administra una dosis fraccionada, deseche la pluma vacía.
• Si se usa una nueva pluma para administrar toda la dosis prescrita en lugar de una dosis fraccionada, deseche la pluma que no contenga suficiente medicamento para la dosis completa.
• Si no se usa la pluma, debe colocarle la tapa.

Desecho

Agujas:

Inmediatamente después de usarla, coloque la aguja en un recipiente resistente a perforaciones, como un contenedor para objetos punzantes usados. No deseche el contenedor con agujas usadas junto con la basura doméstica.

Si no dispone de un contenedor para objetos punzantes, puede usar un recipiente doméstico que:

• esté hecho de plástico resistente;
• pueda cerrarse herméticamente con una tapa resistente a perforaciones, evitando que los objetos punzantes salgan;
• tenga una posición vertical estable durante su uso;
• sea hermético;
• esté adecuadamente etiquetado como residuos peligrosos.

Cuando el contenedor para objetos punzantes esté casi lleno, deseche el contenedor según las normativas locales.

Plumas precargadas Recovelle:

• deseche las plumas usadas según las normativas locales.

Ejemplos de medición de dosis

Ejemplos de medición de dosis con la pluma precargada Recovelle

La tabla siguiente (tabla 3) muestra ejemplos de dosis prescritas, cómo medirlas y cómo se verá la ventana de visualización de la dosis.

Tabla 3. Ejemplos de medición de dosis

Ejemplos de dosis prescrita (en microgramos)	Medición de la dosis en la pluma inyectable	Ventana de visualización de la dosis prescrita
0,33	0 y 1 marca (ajustar hasta 0 más 1 clic)
0,66 (dosis para llenado inicial)	0 y 2 marcas (ajustar hasta 0 más 2 clics)
2,33	2 y 1 marca (ajustar hasta 2 más 1 clic)
11,00	11 (ajustar hasta 11)
12,33	12 y 1 marca (ajustar hasta 12 más 1 clic)
18,66	18 y 2 marcas (ajustar hasta 18 más 2 clics)
20,00	20 (ajustar hasta 20)

Administración de dosis dividida de Rekovelle

Si no es posible medir la dosis completa prescrita, significa que no queda suficiente medicamento en la pluma inyectable. En este caso, debe administrarse una parte de la dosis prescrita utilizando la pluma inyectable actual y la parte restante utilizando una nueva pluma inyectable (administración de dosis dividida). Alternativamente, puede desechar (y desechar adecuadamente) la pluma inyectable actual y utilizar una nueva pluma inyectable para administrar toda la dosis prescrita en una sola inyección. Si decide administrar la dosis dividida, siga estas instrucciones y registre la dosis administrada en el diario de división de dosis (ver Tabla 4).

• En la columna A se muestran ejemplos de dosis prescritas. Debe anotar su dosis prescrita en la columna A.
• En la columna B se muestran ejemplos de la dosis restante en la pluma inyectable (corresponde a la dosis que puede medirse).
• Debe anotar en la columna B la dosis restante en la pluma inyectable. Administre la inyección con la dosis que queda en la pluma inyectable.
• Prepare una nueva pluma inyectable y realice el llenado inicial (pasos del 1 al 9).
• Calcule y anote en la columna C la dosis restante por administrar, restando el valor de la columna B del valor de la columna A. Si es necesario, utilice una calculadora para verificar el cálculo.
• Si es necesario, consulte «Ejemplos de medición de la dosis».
• Las dosis deben redondearse al valor medible más cercano: X,00; X,33 o X,66 mcg. Por ejemplo, si el número en la columna C es 5,34, la dosis restante se redondea a 5,33. Si el número en la columna C es 9,67, la dosis restante se redondea a 9,66.
• Si tiene dudas sobre el cálculo de la división de la dosis, consulte con su profesional sanitario.
• Administre la dosis restante (el número en la columna C) utilizando una nueva pluma inyectable para completar la administración de la dosis prescrita.

Tabla 4. Diario de división de dosis

A Dosis prescrita	B Dosis restante en la pluma de inyección (dosis indicada por el indicador de dosis en la ventana de visualización)	C = A menos B Dosis que se administrará con una nueva pluma de inyección (dosis indicada por el indicador de dosis en la ventana de visualización)
11,33	4,00 (4)	7,33 (7 y 1 marca (ajustar 7 más 1 clic))
12,66	12,33 (12 y 1 marca (12 más 1 clic))	0,33 (0 y 1 marca (ajustar 0 más 1 clic))
11,00	3,00 (3)	8,00 (8 (ajustar 8))
12,00	6,66 (6 y 2 marcas (6 más 2 clics))	Redondear 5,34 a 5,33 (5 y 1 marca (ajustar 5 más 1 clic))
18,33	8,66 (8 y 2 marcas (8 más 2 clics))	Redondear 9,67 a 9,66 (9 y 2 marcas (ajustar 9 más 2 clics))

Niños.

No existen indicaciones apropiadas para el uso del medicamento Recovir en niños.

Sobredosis.

Los efectos de la sobredosis son desconocidos, sin embargo, existe riesgo de desarrollar AINE-GI (ver sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

Durante el tratamiento con el medicamento Recovelle, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron trastornos gastrointestinales, cefalea, dolor pélvico, náuseas y fatiga. La frecuencia de estas reacciones adversas puede disminuir con ciclos repetidos de tratamiento, como se observó en los estudios clínicos.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

En la tabla siguiente (tab. 5) se muestran las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos en pacientes que recibieron tratamiento con Recovelle mediante un régimen de dosificación basado en algoritmo.

Dentro de cada grupo según frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 5. Reacciones adversas en los estudios clínicos fundamentales

Clase de sistema de órganos	Frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10)	No frecuentes (de ≥ 1/1 000 a <1/100)
Alteraciones del estado psíquico		Cambios del estado de ánimo
Alteraciones del sistema nervioso	Dolor de cabeza	Somnolencia Vertigo
Alteraciones del tubo digestivo	Náuseas	Diárea Vómitos Estreñimiento Malestar abdominal
Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias	AMC Dolor pélvicob	Hemorragia vaginal Malestar en las glándulas mamariasc
Alteraciones generales y en el lugar de administración	Cansancio

a El malestar abdominal incluye dolor / hinchazón abdominal.

b El dolor pélvico incluye molestias en la región pélvica y dolor en las trompas de Falopio.

c El malestar en las glándulas mamarias incluye dolor en las glándulas mamarias, tensión en las glándulas mamarias, sensibilidad en las glándulas mamarias y/o dolor en los pezones.

Descripción de las reacciones adversas individuales

El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es un riesgo inherente a la estimulación ovárica. Los síntomas gastrointestinales conocidos asociados con el SHO incluyen dolor, molestias y sensación de distensión abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. La torsión ovárica y los fenómenos tromboembólicos son complicaciones raras de la estimulación ovárica (ver sección «Instrucciones de uso»).

La formación de anticuerpos contra la FSH es un riesgo potencial del tratamiento con gonadotropinas (ver sección «Farmacodinámica»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.

3 años.

Período de validez tras la primera utilización: 28 días, siempre que se conserve a una temperatura no superior a 25 °C.

Condiciones de conservación.

Conservar en nevera (2–8 °C). No congelar.

Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Hasta la primera utilización, conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

El medicamento puede sacarse de la nevera y, sin volver a enfriarlo, conservarse a una temperatura no superior a 25 °C durante un período máximo de 3 meses, incluido el período tras la primera utilización.

Después de este tiempo, el medicamento debe eliminarse.

Envase.

12 µg/0,36 ml de solución inyectable

Cartucho de vidrio multidosis de 3 ml (vidrio tipo I) con émbolo de caucho de bromobutilo y tapón de aluminio con revestimiento de caucho, colocado en una pluma inyectadora. Una pluma inyectadora, acompañada de 3 agujas estériles para inyección (de acero inoxidable), en un estuche de cartón.

36 µg/1,08 ml de solución inyectable

Cartucho de vidrio multidosis de 3 ml (vidrio tipo I) con émbolo de caucho de bromobutilo y tapón de aluminio con revestimiento de caucho, colocado en una pluma inyectadora. Una pluma inyectadora, acompañada de 9 agujas estériles para inyección (de acero inoxidable), en un estuche de cartón.

72 µg/2,16 ml de solución inyectable

Cartucho de vidrio multidosis de 3 ml (vidrio tipo I) con émbolo de caucho de bromobutilo y tapón de aluminio con revestimiento de caucho, colocado en una pluma inyectadora. Una pluma inyectadora, acompañada de 15 agujas estériles para inyección (de acero inoxidable), en un estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Ferring GmbH

(responsable de la liberación del lote y control de calidad (químico y exactitud de la dosificación)).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Wittenstrasse 11, 24109 Kiel, Alemania.