Ramipril

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RAMIPRIL (RAMIPRIL)

Composición:

Principio activo: ramipril;

1 tableta de 2,5 mg contiene 2,5 mg de ramipril;

Sustancias auxiliares: hidroxipropilcelulosa (Klucel EF), celulosa microcristalina 101, almidón de maíz, manitol (E 421), almidón de maíz prejelatinizado, óxido de hierro amarillo (E 172), estearilfumarato sódico;

1 tableta de 5 mg contiene 5 mg de ramipril;

Sustancias auxiliares: hidroxipropilcelulosa (Klucel EF), celulosa microcristalina 101, almidón de maíz, manitol (E 421), almidón de maíz prejelatinizado, óxido de hierro rojo (E 172), estearilfumarato sódico;

1 tableta de 10 mg contiene 10 mg de ramipril;

Sustancias auxiliares: hidroxipropilcelulosa (Klucel EF), celulosa microcristalina 101, almidón de maíz, manitol (E 421), almidón de maíz prejelatinizado, estearilfumarato sódico.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales:

Tabletas de 2,5 mg: tabletas redondas, biconvexas, de color amarillento o amarillo, con inclusiones;

Tabletas de 5 mg: tabletas redondas, biconvexas, de color rosa, con inclusiones;

Tabletas de 10 mg: tabletas redondas, biconvexas, blancas o casi blancas.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Inhibidores de la ECA de componente único. Ramipril. Código ATC C09A A05.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. Ramiprilato, el metabolito activo del profármaco ramipril, es un inhibidor de la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina; cinasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora activa) y la degradación del vasodilatador activo, la bradiquinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina conducen a la vasodilatación. Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. La respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA fue, en promedio, menos pronunciada en pacientes de raza no negra (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (población caracterizada por niveles bajos de renina en la hipertensión arterial), en comparación con pacientes de otras razas.

Propiedades antihipertensivas. La administración de ramipril conduce a una reducción significativa de la resistencia arterial periférica. Por lo general, no se producen cambios significativos en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular. La administración de ramipril a pacientes con hipertensión arterial provoca una reducción de la presión arterial tanto en posición supina como en posición ortostática, sin que se acompañe de un aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo se inicia entre 1 y 2 horas después de la administración oral de una dosis única. El efecto máximo tras la administración oral de una dosis única se alcanza generalmente entre las 3 y 6 horas. El efecto antihipertensivo tras una dosis única suele mantenerse durante 24 horas.

Durante el tratamiento prolongado con ramipril, el efecto antihipertensivo máximo se alcanza tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que, durante la terapia a largo plazo, el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años.

La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido y excesivo de la presión arterial (fenómeno de rebote).

Insuficiencia cardíaca. Se ha demostrado que ramipril, utilizado como complemento a la terapia tradicional con diuréticos y, si es necesario, con glucósidos cardíacos, es eficaz en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la NYHA. El fármaco ejerce un efecto favorable sobre la hemodinámica cardíaca (reducción de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco). También reduce la activación neuroendocrina.

Eficacia clínica y seguridad.

Prevención de enfermedades cardiovasculares/protección nefrológica.

Se realizó un estudio preventivo controlado con placebo (estudio HOPE) con la participación de más de 9.200 pacientes que recibieron ramipril además de la terapia estándar. En este estudio participaron pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular tras haber padecido una enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad arterial periférica) o pacientes con diabetes mellitus que presentaban al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión arterial, niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad o tabaquismo).

Este estudio demostró que ramipril reduce de forma estadísticamente significativa la frecuencia de infarto de miocardio, muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular, tanto por separado como en combinación (punto final combinado primario).

Estudio HOPE: resultados principales. Tabla 1.

Indicador	Ramipril	Placebo	Riesgo relativo (intervalo de confianza del 95 %)	Valor p
	%	%
Todos los pacientes	n=4.645	N=4.652
Punto final combinado primario	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	<0,001
Infarto de miocardio	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	<0,001
Muerte cardiovascular	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	<0,001
Accidente cerebrovascular	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	<0,001
Puntos finales secundarios
Resultado fatal por cualquier causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Necesidad de revascularización	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Hospitalización por angina inestable	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	no significativo
Hospitalización por insuficiencia cardíaca	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Complicaciones relacionadas con la diabetes	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

En el estudio MICRO-HOPE, planificado previamente como parte del estudio HOPE, se evaluó el efecto de añadir ramiprilo a una dosis de 10 mg al tratamiento existente frente a placebo en 3577 pacientes de 55 años o más (sin límite superior de edad) con presión arterial normal o elevada, la mayoría de los cuales padecían diabetes mellitus tipo II (y tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular).

Los resultados del análisis primario mostraron que desarrollaron una nefropatía evidente 117 (6,5 %) participantes que recibieron ramiprilo y 149 (8,4 %) que recibieron placebo, lo que representa una reducción relativa del riesgo del 24 %; IC del 95 % [3-40], p = 0,027.

El estudio REIN, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con grupos paralelos, se realizó para evaluar el efecto del tratamiento con ramiprilo sobre la velocidad de disminución del filtrado glomerular (FG) en 352 pacientes con presión arterial normal o elevada (de 18 a 70 años), que presentaban proteinuria leve (excreción urinaria media de proteínas > 1 y < 3 g/día) o severa (≥ 3 g/día) debido a nefropatía crónica no diabética. Ambos subgrupos fueron estratificados prospectivamente.

Los resultados del análisis principal en pacientes con proteinuria más grave (subgrupo que abandonó prematuramente el estudio porque se demostró beneficio del tratamiento en el grupo de ramiprilo) mostraron que la velocidad media de disminución del FG fue menor con ramiprilo que con placebo: −0,54 (0,66) frente a −0,88 (1,03) ml/min/mes, p = 0,038. Así, la diferencia entre grupos fue de 0,34 [0,03−0,65] ml/min/mes, aproximadamente 4 ml/min/año; el 23,1 % de los pacientes del grupo de ramiprilo alcanzaron el punto final secundario combinado (duplicación de la concentración plasmática de creatinina y/o enfermedad renal terminal [necesidad de hemodiálisis o trasplante renal]) frente al 45,5 % en el grupo placebo (p = 0,02).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En dos grandes estudios aleatorizados y controlados [ONTARGET (estudio sobre el impacto del telmisartán como monoterapia y en combinación con ramiprilo sobre un punto final primario) y VA NEPHRON-D (estudio sobre nefropatía diabética en veteranos)] se evaluó el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o con diabetes mellitus tipo II y signos concomitantes de daño en órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo II y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ventajas significativas de la terapia combinada respecto a los resultados renales y/o cardiovasculares y mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las características farmacodinámicas similares de estos fármacos, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II.

Por tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

El estudio ALTITUDE (estudio sobre el impacto del aliskireno en pacientes con diabetes mellitus tipo II utilizando puntos finales cardiovasculares y renales) evaluó las ventajas de añadir aliskireno a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo II y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas patologías. Este estudio finalizó prematuramente debido al aumento del riesgo de eventos adversos clínicos. En el grupo que recibió aliskireno, en comparación con el grupo placebo, se observó una mayor frecuencia de muertes por causas cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares, así como un aumento en la frecuencia de eventos adversos graves de especial interés (hiperkalemia, hipotensión arterial y disfunción renal).

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio. En el estudio AIRE participaron más de 2000 pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca transitoria/permanente tras un infarto de miocardio. El tratamiento con ramiprilo comenzó entre 3 y 10 días después del infarto agudo de miocardio. Este estudio mostró que, tras un período medio de seguimiento de 15 meses, la mortalidad en el grupo que recibió ramiprilo fue del 16,9 % frente al 22,6 % en el grupo placebo. Esto representa una reducción absoluta de la mortalidad del 5,7 % y una reducción relativa del riesgo del 27 % (IC del 95 % [11−40 %]).

Población pediátrica. En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 244 pacientes pediátricos con hipertensión arterial (el 73 % con hipertensión arterial primaria), de 6 a 16 años, los participantes recibieron dosis bajas, medias o altas de ramiprilo para alcanzar concentraciones plasmáticas de ramiprilato correspondientes a las dosis para adultos de 1,25 mg; 5 mg y 20 mg ajustadas por peso corporal. Tras un período de 4 semanas, se determinó que ramiprilo fue ineficaz respecto al punto final de reducción de la presión arterial sistólica, aunque redujo la presión diastólica con la dosis más alta del rango estudiado. Se demostró que tanto las dosis medias como altas de ramiprilo redujeron significativamente la presión arterial sistólica y diastólica en niños con hipertensión arterial confirmada.

Este efecto no se observó en un ensayo aleatorizado, doble ciego, de escalonamiento de dosis de 4 semanas, que evaluó el efecto de la interrupción del fármaco y en el que participaron 218 pacientes pediátricos de 6 a 16 años (el 75 % con hipertensión arterial primaria). Durante este estudio, tras la interrupción del fármaco, se observó un leve rebote moderado tanto en la presión diastólica como sistólica, aunque no fue estadísticamente significativo respecto a la recuperación de la presión arterial al nivel inicial en todos los grupos de dosis del rango estudiado de ramiprilo [dosis bajas (0,625 mg – 2,5 mg), dosis medias (2,5 mg – 10 mg) o dosis altas (5 mg – 20 mg)] ajustadas por peso corporal. En la población pediátrica estudiada, ramiprilo no mostró un efecto dosis-dependiente lineal.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, ramiprilo se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza dentro de la primera hora. Según la cantidad detectada en la orina, el grado de absorción es de al menos un 56 % y no se ve significativamente afectado por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de ramiprilo a dosis de 2,5 mg y 5 mg es del 45 %.

La concentración máxima de ramiprilato, el único metabolito activo de ramiprilo, en plasma se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración de ramiprilo. Tras la administración de dosis habituales de ramiprilo una vez al día, la concentración en estado estacionario de ramiprilato en plasma se alcanza aproximadamente al cuarto día de tratamiento.

Distribución. La unión de ramiprilo a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 73 %, y la de ramiprilato es del 56 %.

Metabolismo. Ramiprilo se metaboliza casi completamente a ramiprilato, éter de diketopiperazina, ácido diketopiperazina y glucurónidos de ramiprilo y ramiprilato.

Eliminación. La eliminación de los metabolitos se produce principalmente por excreción renal. La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma es multifásica. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del enzima, ramiprilato presenta una fase terminal prolongada de eliminación a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración repetida de ramiprilo una vez al día, el período de semivida efectivo es de 13-17 horas para dosis de 5-10 mg y mayor para dosis más bajas (1,25-2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad del enzima para unirse a ramiprilato es saturable.

Tras la administración oral de una dosis única del fármaco, ni ramiprilo ni su metabolito se detectaron en la leche materna. Sin embargo, no se conoce el efecto tras la administración repetida de dosis.

Pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal de ramiprilato está reducida, y el aclaramiento renal de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto provoca un aumento de la concentración de ramiprilato en plasma, que disminuye más lentamente que en personas con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función hepática, el metabolismo de ramiprilo a ramiprilato se ralentiza debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, y los niveles plasmáticos de ramiprilo en estos pacientes están elevados. Sin embargo, las concentraciones máximas de ramiprilato en estos pacientes no difieren de las observadas en personas con función hepática normal.

Lactancia. Tras la administración de una dosis única de ramiprilo por vía oral, sus niveles en la leche materna fueron inferiores al límite de detección. No obstante, el efecto tras la administración múltiple no es conocido.

Población pediátrica. El perfil farmacocinético de ramiprilo se estudió en 30 pacientes pediátricos con hipertensión arterial, de 2 a 16 años, con peso corporal >10 kg. Tras la administración de dosis de 0,05 a 0,2 mg/kg, ramiprilo se metabolizó rápidamente y en gran medida a ramiprilato. La concentración máxima de ramiprilato en plasma se alcanzó entre 2 y 3 horas. El aclaramiento de ramiprilato mostró una fuerte correlación con el logaritmo del peso corporal (p<0,01) y con la dosis del fármaco (p<0,001). El aclaramiento y el volumen de distribución aumentaron proporcionalmente con la edad de los niños en cada grupo de dosificación. Con una dosis de 0,05 mg/kg, los niños alcanzaron niveles de exposición comparables a los de adultos que recibieron 5 mg de ramiprilo. Con una dosis de 0,2 mg/kg, los niños alcanzaron niveles de exposición superiores a los obtenidos con la dosis máxima recomendada de 10 mg/día en adultos.

Datos preclínicos de seguridad. Tras la administración oral en roedores y perros, se observó que ramiprilo no provoca efectos tóxicos agudos. Se realizaron estudios de administración oral prolongada en ratas, perros y monos. En las tres especies se observaron alteraciones en el equilibrio electrolítico y en el perfil sanguíneo. En perros y monos que recibieron el fármaco a una dosis de 250 mg/kg/día, se observó un aumento significativo del aparato yuxtaglomerular, lo que representa una manifestación de la actividad farmacodinámica de ramiprilo. Las ratas, perros y monos toleraron dosis diarias del fármaco de 2; 2,5 y 8 mg/kg/día, respectivamente, sin efectos adversos.

Los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, conejos y monos no revelaron propiedades teratogénicas del fármaco. No se observó efecto negativo sobre la fertilidad ni en machos ni en hembras de ratas.

La administración de ramiprilo a hembras de rata durante el embarazo y la lactancia provocó daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia a dosis de 50 mg/kg/día o superiores.

Numerosos ensayos de mutagenicidad utilizando diferentes sistemas de prueba no revelaron propiedades mutagénicas o genotóxicas de ramiprilo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial.

Prevención de enfermedades cardiovasculares: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con:

• enfermedad cardiovascular aterotrombótica manifiesta (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica);
• diabetes y al menos un factor de riesgo cardiovascular (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Tratamiento de enfermedad renal:

• nefropatía diabética glomerular inicial, evidenciada por microalbuminuria;
• nefropatía diabética glomerular avanzada, evidenciada por macroproteinuria, en pacientes con al menos un factor de riesgo cardiovascular (véase la sección «Propiedades farmacológicas»);
• nefropatía glomerular no diabética avanzada, evidenciada por macroproteinuria ≥ 3 g/día (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio: reducción de la mortalidad en la fase aguda del infarto de miocardio en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardíaca, siempre que el tratamiento se inicie más de 48 horas después del evento agudo.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento, o a otros inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) (véase la sección «Composición»).

Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente inducido por inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II).

Uso concomitante con sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria renal en presencia de un único riñón funcional.

Embarazo y planificación del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No se debe administrar ramipril a pacientes con hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables.

La administración concomitante de ramipril con medicamentos que contengan aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o disfunción renal (velocidad de filtración glomerular (TFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Farmacodinámica»).

Debe evitarse la administración concomitante de inhibidores de la ECA y métodos terapéuticos extracorpóreos que impliquen contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúe sobre el SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Combinaciones contraindicadas.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con ramipril debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de ramipril.

Los métodos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, tales como diálisis o hemofiltración con membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, están contraindicados debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, debe considerarse el uso de una membrana de diálisis alternativa o la administración de otro tipo de antihipertensivo.

Combinaciones que requieren precauciones.

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de angiotensina II, trimetoprim y sus combinaciones fijas con sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporina). Puede producirse hiperkalemia; por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de potasio.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias capaces de reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Se debe esperar un aumento del riesgo de hipotensión arterial (véase la sección «Precauciones de uso» respecto a diuréticos).

Simpatomiméticos vasoactivos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo de ramipril. Se recomienda un control cuidadoso de la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden provocar alteraciones en el perfil sanguíneo. Aumenta la probabilidad de reacciones hematológicas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sales de litio. Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad del litio. Es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de litio.

Medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. Pueden producirse reacciones hipoglucemiantes. Se recomienda un control cuidadoso de la glucemia.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico. Se espera una reducción del efecto antihipertensivo de ramipril. Además, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede asociarse con un mayor riesgo de deterioro de la función renal y aumento de los niveles séricos de potasio.

Sal. Un consumo excesivo de sal puede atenuar el efecto antihipertensivo del medicamento.

Inmunoterapia específica (hiposensibilización). Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides por picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir con otros alérgenos.

Inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) o vildagliptina. Puede aumentar el riesgo de angioedema en pacientes que reciben simultáneamente estos medicamentos, como inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. Se debe iniciar este tratamiento con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Racecadotril. Se han notificado posibles aumentos en el riesgo de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y un inhibidor de la NEP (neuroendopeptidasa neutral), como racecadotril (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sacubitrilo/valsartán. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema.

Características de uso.

Grupos de pacientes especiales

Embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Excepto cuando sea absolutamente necesario continuar el tratamiento con un inhibidor de la ECA/antagonista de los receptores de la angiotensina II, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a otro medicamento antihipertensivo cuyo uso durante el embarazo se considere seguro. Tan pronto como se diagnostique el embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, si es necesario, iniciar el tratamiento con otro medicamento (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos que demuestran que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por esta razón, no se recomienda el bloqueo doble del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Si se considera que la terapia con este bloqueo doble es absolutamente necesaria, solo puede administrarse bajo supervisión especializada y con control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Pacientes con riesgo especial de hipotensión arterial.

Pacientes con actividad elevada del SRAA. En pacientes con marcado aumento de la actividad del SRAA existe riesgo de una reducción brusca y significativa de la presión arterial y deterioro de la función renal tras la inhibición de la ECA, especialmente si el inhibidor de la ECA o un diurético concomitante se administra por primera vez o si se aumenta por primera vez la dosis. Se puede esperar un aumento significativo de la actividad del SRAA que requiera vigilancia médica, incluyendo control continuo de la presión arterial, por ejemplo, en pacientes:

• con hipertensión arterial grave;
• con insuficiencia cardíaca descompensada;
• con obstrucción hemodinámicamente significativa al flujo sanguíneo hacia o desde el ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• con estenosis unilateral de la arteria renal y una segunda función renal conservada;
• con déficit de líquidos o electrolitos, o que puedan desarrollarlo (incluyendo pacientes que reciben diuréticos);
• con cirrosis hepática y/o ascitis;
• que van a someterse a cirugía mayor o que están bajo anestesia con medicamentos que causan hipotensión arterial.

Generalmente, se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben evaluarse cuidadosamente respecto al riesgo de sobrecarga de volumen).

Insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras infarto de miocardio.

Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda. Durante la fase inicial del tratamiento se requiere vigilancia médica especial.

Pacientes de edad avanzada. Ver sección «Posología y forma de administración».

Intervención quirúrgica. Siempre que sea posible, se debe interrumpir el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como el ramipril, un día antes de la cirugía.

Control de la función renal. La función renal debe evaluarse antes y durante el tratamiento, y la dosis debe ajustarse, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Es necesario un control especialmente riguroso en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»). Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal, así como en caso de afectación de los vasos renales, incluyendo pacientes con estenosis unilateral hemodinámicamente significativa de la arteria renal.

Edema angioneurótico. En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado edema angioneurótico (ver sección «Reacciones adversas»). Este riesgo (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración respiratoria) aumenta en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos como inhibidores de la mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina o racecadotril.

La combinación de ramipril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de aparición de edema angioneurótico, se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento Ramipril. Se debe iniciar tratamiento de emergencia inmediato. El paciente debe permanecer bajo vigilancia médica durante al menos 12-24 horas y solo podrá darse de alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo Ramipril, se han descrito casos de edema angioneurótico intestinal (ver sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización. El uso de inhibidores de la ECA aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a veneno de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar una desensibilización, se debe suspender temporalmente la administración del medicamento Ramipril.

Control del equilibrio electrolítico. Hiperkalemia. En algunos pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo el medicamento Ramipril, se ha observado hiperkalemia. Los pacientes en riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus no controlada, pacientes que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, u otras sustancias activas que aumentan la concentración de potasio en plasma, o pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera adecuada la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda controlar regularmente los niveles de potasio en plasma (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control del equilibrio electrolítico. Hiponatremia. En algunos pacientes que han recibido ramipril, se ha observado síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, con posterior desarrollo de hiponatremia. Se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de sodio en personas mayores y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis. Raramente se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Con el fin de detectar posible leucopenia, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Es deseable un control más frecuente al inicio del tratamiento y en pacientes con alteración de la función renal, colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o que toman otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el hemograma (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Como otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor del ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con otros grupos raciales. Esto puede deberse a que en pacientes de raza negra con hipertensión arterial es más frecuente la hipertensión con baja actividad de renina.

Tos. Con el uso de inhibidores de la ECA se han notificado casos de tos. Esta tos es característicamente no productiva, persistente y desaparece tras la interrupción del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos debe considerarse la posibilidad de que sea debida al uso de inhibidores de la ECA.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas. Si se diagnostica embarazo durante el tratamiento, se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento y, si es necesario, sustituir por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Lactancia. Debido a la falta de información sobre el uso de ramipril durante la lactancia (ver sección «Propiedades farmacológicas»), no se recomienda administrar este medicamento a mujeres que amamantan, y se debe preferir el uso de otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o lactantes prematuros.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas. Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión arterial como mareos) pueden afectar la capacidad de concentración del paciente y reducir su velocidad de reacción, lo cual representa un riesgo en situaciones en las que estas cualidades son especialmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria).

Esto suele ocurrir al inicio del tratamiento o al cambiar del tratamiento con otros medicamentos al tratamiento con Ramipril. Tras la toma de la primera dosis o tras cualquier aumento posterior de la dosis, no se recomienda conducir ni trabajar con maquinaria durante varias horas.

Vía de administración y dosis.

Medicamento para administración oral.

Se recomienda tomar el medicamento Ramipril diariamente a la misma hora. Ramipril puede tomarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del medicamento. Las tabletas de Ramipril deben tragarse enteras con agua. No deben masticarse ni triturarse.

En caso de no poder administrar la dosis prescrita, debe utilizarse Ramipril en la presentación correspondiente.

Adultos.

Pacientes que toman diuréticos. Al iniciar el tratamiento con Ramipril puede producirse hipotensión arterial, cuyo desarrollo es más probable en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente. En tales casos se recomienda precaución, ya que en estos pacientes puede haber una reducción del volumen sanguíneo circulante total (VST) y/o de la cantidad de electrolitos.

Si es posible, se recomienda suspender el uso de diuréticos 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con Ramipril (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes con hipertensión arterial a quienes no se puede suspender el diurético, el tratamiento con Ramipril debe iniciarse con una dosis de 1,25 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente). Debe controlarse cuidadosamente la función renal y el nivel sérico de potasio. La dosificación posterior de Ramipril debe ajustarse según el nivel objetivo de presión arterial.

Hipertensión arterial.

La dosis debe individualizarse según las características del paciente (ver sección «Precauciones de uso») y los resultados de las mediciones controladas de la presión arterial. Ramipril puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos de diferentes clases (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Farmacodinamia»).

Dosis inicial. El tratamiento con Ramipril debe iniciarse gradualmente, comenzando con la dosis inicial recomendada de 2,5 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente) una vez al día.

En pacientes con una activación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), tras la primera dosis puede producirse una disminución importante de la presión arterial. Para estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 1,25 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente), y el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica (ver sección «Precauciones de uso»).

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. La dosis puede duplicarse cada 2-4 semanas hasta alcanzar el nivel objetivo de presión arterial; la dosis máxima de Ramipril es de 10 mg al día. Habitualmente, el medicamento debe tomarse una vez al día.

Prevención de enfermedades cardiovasculares.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Ramipril es de 2,5 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente) una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, la dosis debe aumentarse progresivamente. Se recomienda duplicar la dosis tras 1-2 semanas de tratamiento y, posteriormente, aumentarla nuevamente tras 2-3 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 10 mg una vez al día.

Tratamiento de enfermedades renales.

Pacientes con diabetes y microalbuminuria.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Ramipril es de 1,25 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente) una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis debe aumentarse. Tras 2 semanas de tratamiento, la dosis diaria única debe duplicarse a 2,5 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente), y luego a 5 mg tras otras 2 semanas de tratamiento.

Pacientes con diabetes y al menos un factor de riesgo cardiovascular.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Ramipril es de 2,5 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente) una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis debe aumentarse. Tras 1-2 semanas de tratamiento, la dosis diaria de Ramipril debe duplicarse a 5 mg, y luego a 10 mg tras otras 2-3 semanas de tratamiento. La dosis diaria objetivo es de 10 mg.

Pacientes con nefropatía no diabética, indicada por la presencia de proteinuria macroscópica ≥ 3 g/día.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Ramipril es de 1,25 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente) una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual del paciente al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis debe aumentarse. Tras 2 semanas de tratamiento, la dosis diaria única debe duplicarse a 2,5 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente), y luego a 5 mg tras otras 2 semanas de tratamiento.

Insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Dosis inicial. En pacientes cuyo estado se ha estabilizado tras tratamiento con diuréticos, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente) al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. La dosis de Ramipril debe ajustarse duplicándose cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima de 10 mg. Se recomienda fraccionar la dosis en dos tomas.

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio en presencia de insuficiencia cardíaca.

Dosis inicial. A las 48 horas después del infarto de miocardio, a los pacientes cuyo estado sea clínica e hemodinámicamente estable se debe administrar una dosis inicial de 2,5 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente) dos veces al día durante 3 días. Si la dosis inicial de 2,5 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente) no es bien tolerada, debe administrarse 1,25 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente) dos veces al día durante 2 días, seguido de un aumento a 2,5 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente) y luego a 5 mg dos veces al día. Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente) dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Posteriormente, la dosis diaria debe aumentarse duplicándose cada 1-3 días hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 5 mg dos veces al día.

Siempre que sea posible, la dosis diaria de mantenimiento debe fraccionarse en dos tomas.

Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente) dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse. La experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase funcional IV según la clasificación de la New York Heart Association, NYHA) inmediatamente tras el infarto de miocardio aún es insuficiente. Si aún así se decide tratar a estos pacientes con este medicamento, se recomienda iniciar la terapia con una dosis de 1,25 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente) una vez al día, y cualquier aumento de dosis debe realizarse con extrema precaución.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal. La dosis diaria en pacientes con alteración de la función renal depende del valor de aclaramiento de creatinina (ver sección «Propiedades farmacológicas»):

• si el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg/día (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente)), y la dosis diaria máxima es de 10 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 30-60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg/día (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente)), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 10-30 ml/min, la dosis diaria inicial es de 1,25 mg/día (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• pacientes con hipertensión arterial sometidos a hemodiálisis: Ramipril se elimina en escasa medida durante la hemodiálisis; la dosis inicial es de 1,25 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente), y la dosis diaria máxima es de 5 mg; el medicamento debe tomarse varias horas después de la sesión de hemodiálisis.

Pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Propiedades farmacológicas»). El tratamiento con Ramipril en pacientes con alteración de la función hepática debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, y la dosis diaria máxima en estos casos debe ser de 2,5 mg (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente).

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja y el ajuste posterior de la dosis debe realizarse más gradualmente debido al mayor riesgo de efectos adversos, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles. En tales casos, debe administrarse una dosis inicial más baja: 1,25 mg de Ramipril (utilizar Ramipril en la presentación correspondiente).

Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.

Niños. No se recomienda el uso de Ramipril en niños (menores de 18 años), ya que no hay suficientes datos sobre la eficacia y seguridad de este medicamento en tales pacientes.

Sobredosificación.

Los síntomas asociados con la sobredosificación de inhibidores de la ECA pueden incluir vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión arterial marcada, shock), bradicardia, alteraciones del equilibrio electrolítico e insuficiencia renal. Se debe vigilar cuidadosamente al paciente y aplicar un tratamiento sintomático y de soporte. Entre las medidas terapéuticas propuestas se incluyen la desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y otras medidas dirigidas a restablecer una hemodinámia estable, incluyendo la administración de agonistas de los receptores alfa-1 o angiotensina II (angiotensinamida). Ramiprilato, el metabolito activo de Ramipril, se elimina mal del torrente sanguíneo sistémico mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad del medicamento Ramipril incluye datos sobre tos persistente y reacciones debidas a hipotensión arterial. Entre las reacciones adversas graves se incluyen angioedema, hiperkalemia, alteración de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones graves de la piel y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente según su gravedad:

Tabla 2.

Clase de sistema orgánico	Reacciones adversas por frecuencia
	Frecuentes	Infrecuentes	Raras	Muy raras	Desconocidas
Alteraciones cardiacas		Isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio; taquicardia; arritmia; palpitaciones; edemas periféricos
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático		Eosinofilia	Disminución del número de leucocitos (incluyendo neutropenia o agranulocitosis), disminución del número de eritrocitos, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del número de plaquetas		Insuficiencia medular, pancitopenia, anemia hemolítica
Alteraciones del sistema nervioso	Cefalea, mareo	Vértigo, parestesia, ageusia, disgeusia	Tremor, alteración del equilibrio		Isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio; alteración de funciones psicomotoras; sensación de ardor; parosmia
Alteraciones oculares		Alteraciones visuales, incluyendo visión borrosa	Conjuntivitis
Alteraciones del oído y del laberinto			Alteraciones auditivas, acúfenos
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas	Tos no productiva e irritativa, bronquitis, sinusitis, disnea	Broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma; congestión nasal
Alteraciones gastrointestinales	Alteraciones inflamatorias del tracto gastrointestinal, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos	Pancreatitis (en casos aislados se han notificado resultados fatales únicamente con el uso de inhibidores de la ECA), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, dolor en la parte superior del abdomen, incluyendo asociado con gastritis, estreñimiento, sequedad bucal	Glositis		Estomatitis aftosa
Alteraciones renales y de las vías urinarias		Alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda; aumento de la diuresis, empeoramiento del curso de proteinuria basal, aumento de la urea en sangre; aumento de la creatinina en sangre
Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos	Erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares	Angioedema; en casos muy excepcionales, obstrucción de las vías respiratorias debido a angioedema, que puede tener consecuencias fatales; prurito, hiperhidrosis	Dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis	Reacción de fotosensibilidad	Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento del curso del psoriasis, dermatitis psoriásica, exantema o enantema pemfigoide o liquenoide, alopecia
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Calambres musculares, mialgia	Artalgia
Alteraciones endocrinas					Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)
Alteraciones metabólicas y nutricionales	Aumento del nivel de potasio en sangre	Anorexia, disminución del apetito			Disminución del nivel de sodio en sangre
Alteraciones vasculares	Hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope	Bochornos	Estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis		Fenómeno de Raynaud
Alteraciones generales del estado de salud	Dolor torácico, fatiga	Pirexia	Astenia
Alteraciones del sistema inmunitario					Reacciones anafilácticas y anafilactoides, aumento de los niveles de anticuerpos antinucleares
Alteraciones hepatobiliares		Aumento de los niveles de enzimas hepáticas y/o bilirrubina conjugada	Ictericia colestásica, lesión de células hepáticas		Insuficiencia hepática aguda, hepatitis colestásica o citolítica (en casos muy excepcionales con resultado fatal)
Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias		Impotencia eréctil transitoria, disminución de la libido			Ginecomastia
Alteraciones psiquiátricas		Disminución del estado de ánimo, ansiedad, nerviosismo, inquietud, alteraciones del sueño, incluyendo somnolencia	Estado de confusión		Alteraciones de la atención

Población pediátrica.
La seguridad del uso de ramipril se ha estudiado en 325 niños y adolescentes de 2 a 16 años de edad en el transcurso de dos estudios clínicos. Según los resultados, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños fueron similares a los observados en adultos, aunque la frecuencia de algunas reacciones fue mayor en niños que en adultos, específicamente:

taquicardia, congestión nasal y rinitis: frecuentes (es decir, de ≥ 1/100 a < 1/10) en la población pediátrica y poco frecuentes (es decir, de ≥ 1/1000 a < 1/100) en pacientes adultos.

conjuntivitis: frecuente (es decir, de ≥ 1/100 a < 1/10) en la población pediátrica y rara (es decir, de ≥ 1/10 000 a < 1/1000) en pacientes adultos.

temblor y urticaria: poco frecuentes (es decir, de ≥ 1/1000 a < 1/100) en la población pediátrica y raros (es decir, de ≥ 1/10 000 a < 1/1000) en pacientes adultos.

El perfil general de seguridad del ramipril en niños y adultos no difiere significativamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier caso de reacción adversa a través del sistema de farmacovigilancia de Ucrania.

Período de validez.

2 años (para las presentaciones de 2,5 mg y 5 mg).

3 años (para la presentación de 10 mg).

Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, con 3, 6 o 9 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

ANTIBIOTICE SA
ANTIBIOTICE SA

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Calle Valea Lupului 1, Iași 707410, Rumanía
1, Valea Lupului Street, 707410, Iasi, Romania