Ramí Sandoz®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RAMI SANDOZ® (RamiSANDOZ®)

Composición:

Principio activo: ramiprilo;

Cada tableta contiene 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de ramiprilo;

Excipientes: celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio precipitado, clorhidrato de glicina, glicerol dibehenate, óxido de hierro amarillo (E 172) (para las tabletas de 2,5 mg), óxido de hierro rojo (E 172) (para las tabletas de 5 mg).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades fisicoquímicas:

Tabletas de 2,5 mg: de color amarillo claro, ligeramente moteadas, forma de cápsula, con una ranura en un lado;

Tabletas de 5 mg: de color rosa claro, ligeramente moteadas, forma de cápsula, con una ranura en un lado;

Tabletas de 10 mg: blancas o casi blancas, forma de cápsula, con una ranura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Inhibidores ECA monocombinación. Ramiprilo. Código ATC C09A A05.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción. El ramiprilato, metabolito activo del ramipril, inhibe la enzima peptidil carboxipéptidasa I (sinónimos: ECA; cininasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación del angiotensina I en angiotensina II, sustancia vasoconstrictora activa, así como también la degradación del vasodilatador activo, la bradiquinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina conducen a la vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato favorece la disminución de la secreción de aldosterona. La respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA fue en promedio menos pronunciada en pacientes de raza negra (origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (población caracterizada por niveles bajos de renina en la hipertensión arterial) que en individuos de otras razas.

Farmacodinámica.

La administración de ramipril conduce a una reducción significativa de la resistencia arterial periférica. Habitualmente, no se producen cambios importantes en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular (VFG). La administración de ramipril a pacientes con hipertensión arterial reduce la presión arterial tanto en posición supina como en posición erecta, sin que se acompañe de un aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo comienza entre 1 y 2 horas después de la administración de una dosis única. El efecto máximo de una dosis única se alcanza generalmente entre 3 y 6 horas. El efecto antihipertensivo tras una dosis única suele mantenerse durante 24 horas.

El efecto antihipertensivo máximo durante el tratamiento prolongado con ramipril se observa generalmente a las 3-4 semanas. Se ha demostrado que, durante la terapia prolongada, el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años.

La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido y excesivo de la presión arterial (fenómeno de rebote).

Insuficiencia cardíaca. Se ha demostrado que el ramipril, utilizado como complemento a la terapia tradicional con diuréticos y, si es necesario, con glicósidos digitálicos, es eficaz en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la NYHA. El fármaco ejerce un efecto beneficioso sobre la hemodinámica cardíaca (disminución de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco). También reduce la activación neuroendocrina.

Eficacia clínica y seguridad.

Prevención de enfermedades cardiovasculares / nefroprotección.

Se realizó un estudio preventivo controlado con placebo, en el que participaron más de 9200 pacientes que, además de la terapia estándar, recibieron ramipril. En este estudio participaron pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, ya sea por antecedentes de enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad de las arterias periféricas) o por diabetes mellitus con al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión arterial, niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad o tabaquismo).

Este estudio demostró que el ramipril reduce de forma estadísticamente significativa la frecuencia de infarto de miocardio, muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular, tanto por separado como en combinación (punto final combinado primario).

Estudio HOPE: resultados principales

Indicador	Ramipril	Placebo	Riesgo relativo (intervalo de confianza del 95 %)	Valor p
	%	%
Todos los pacientes	n=4.645	N=4.652
Punto final combinado primario	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	<0,001
Infarto de miocardio	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	<0,001
Defunción cardiovascular	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	<0,001
Accidente cerebrovascular	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	<0,001
Puntos finales secundarios
Defunción por cualquier causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Necesidad de revascularización	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Hospitalización por angina inestable	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	no significativo
Hospitalización por insuficiencia cardíaca	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Complicaciones relacionadas con la diabetes	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

En el estudio MICRO-HOPE, previamente planificado como un subestudio del estudio HOPE, se evaluó el efecto de añadir ramipril a una dosis de 10 mg al tratamiento existente en comparación con placebo en 3577 pacientes de 55 años o más (no hubo límite superior de edad) con presión arterial normal o elevada, la mayoría de los cuales padecían diabetes tipo 2 (y tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular).

Los resultados del análisis primario mostraron que la nefropatía clínicamente significativa se desarrolló en 117 (6,5 %) participantes que recibieron ramipril y en 149 (8,4 %) que recibieron placebo, lo que representa una reducción relativa del riesgo del 24 %; IC 95 % [3-40], p = 0,027.

El estudio REIN, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con grupos paralelos, se llevó a cabo para evaluar el impacto del tratamiento con ramipril sobre la tasa de disminución del FG en 352 pacientes con presión arterial normal o elevada (de 18 a 70 años de edad) que presentaban proteinuria leve (excreción urinaria media de proteína > 1 y < 3 g/día) o grave (excreción urinaria media de proteína ≥ 3 g/día) debida a nefropatía crónica no diabética. Ambos subgrupos fueron estratificados prospectivamente.

Los resultados del análisis principal en pacientes con la proteinuria más grave (subgrupo que interrumpió prematuramente el estudio porque se demostró beneficio del tratamiento en el grupo de ramipril) mostraron que la tasa media de disminución del FG por mes fue menor con ramipril que con placebo: −0,54 (0,66) frente a −0,88 (1,03) ml/min/mes, p = 0,038. Así, la diferencia entre grupos fue de 0,34 [0,03−0,65] ml/min/mes, aproximadamente 4 ml/min/año; el 23,1 % de los pacientes del grupo de ramipril alcanzaron el punto final combinado secundario —duplicación de la concentración plasmática de creatinina y/o enfermedad renal en estadio terminal (necesidad de hemodiálisis o trasplante renal)— en comparación con el 45,5 % en el grupo placebo (p = 0,02).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En dos grandes estudios aleatorizados controlados [ONTARGET (estudio sobre el efecto del telmisartán como monoterapia y en combinación con ramipril sobre el punto final primario) y VA NEPHRON-D (estudio sobre nefropatía diabética en veteranos)] se evaluó el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o con diabetes tipo 2 y signos de daño en órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron beneficios significativos de la terapia combinada respecto a los resultados renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las características farmacodinámicas similares de estos medicamentos, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

El estudio ALTITUDE (estudio sobre el efecto del aliskirén en pacientes con diabetes tipo 2 utilizando puntos finales cardiovasculares y renales) evaluó las ventajas de añadir aliskirén a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones. Este estudio se interrumpió prematuramente debido al aumento del riesgo de eventos adversos clínicos. En el grupo que recibió aliskirén, en comparación con el grupo placebo, se observó una mayor frecuencia de muertes por enfermedades cardiovasculares y accidente cerebrovascular, así como un aumento en la frecuencia de eventos adversos graves de especial interés (hiperkalemia, hipotensión arterial y disfunción renal).

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio. En el estudio AIRE participaron más de 2000 pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca inminentes o persistentes tras un infarto de miocardio. El tratamiento con ramipril comenzó entre los 3 y 10 días posteriores al infarto agudo de miocardio. Este estudio demostró que, tras un período medio de seguimiento de 15 meses, la mortalidad en el grupo que recibió ramipril fue del 16,9 %, frente al 22,6 % en el grupo placebo. Esto representa una reducción absoluta de la mortalidad del 5,7 % y una reducción relativa del riesgo del 27 % (IC 95 % [11−40 %]).

Población pediátrica. En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 244 pacientes pediátricos con hipertensión arterial (el 73 % con hipertensión arterial primaria), de 6 a 16 años de edad, los participantes recibieron dosis bajas, medias o altas de ramipril con el objetivo de alcanzar concentraciones plasmáticas de ramiprilato equivalentes a las obtenidas con dosis de 1,25 mg; 5 mg y 20 mg en adultos, ajustadas por peso corporal. Tras un período de 4 semanas, se observó que ramipril no fue eficaz respecto al punto final primario —reducción de la presión arterial sistólica—, aunque redujo la presión diastólica con la dosis más alta del rango estudiado. Se demostró que tanto las dosis medias como las altas de ramipril redujeron significativamente la presión arterial sistólica y diastólica en niños con hipertensión arterial confirmada.

Este efecto no se observó en un ensayo aleatorizado, doble ciego y con escalonamiento de dosis de 4 semanas de duración, que evaluó el efecto de la interrupción del medicamento y en el que participaron 218 pacientes pediátricos de 6 a 16 años (el 75 % con hipertensión arterial primaria). En este estudio, tras la interrupción del tratamiento, se observó un ligero rebote en la presión arterial sistólica y diastólica, pero no fue estadísticamente significativo respecto a la recuperación de los niveles basales en todos los grupos de dosis del rango estudiado de ramipril [dosis bajas (0,625 – 2,5 mg), dosis medias (2,5 – 10 mg) o dosis altas (5 – 20 mg)], ajustadas por peso corporal. En la población pediátrica estudiada, ramipril no mostró un efecto dosis-dependiente lineal.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, ramipril se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de la primera hora. Según la cantidad de sustancia detectada en la orina, el grado de absorción es al menos del 56 % y no se ve significativamente afectado por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de ramipril en dosis de 2,5 mg y 5 mg es del 45 %.

Las concentraciones máximas de ramiprilato, el único metabolito activo de ramipril, en plasma se alcanzan entre 2 y 4 horas tras la administración de ramipril. Tras la administración de dosis habituales de ramipril una vez al día, la concentración en estado estacionario de ramiprilato en plasma se alcanza aproximadamente al cuarto día de tratamiento.

Distribución. La unión de ramipril a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 73 %, y la de ramiprilato del 56 %.

Metabolismo. Ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, éter de diketopiperazina, ácido diketopiperazina y glucurónidos de ramipril y ramiprilato.

Eliminación. La eliminación de los metabolitos se produce principalmente por excreción renal. La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma es multifásica. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del enzima, ramiprilato presenta una fase terminal de eliminación prolongada a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración de dosis repetidas de ramipril una vez al día, la semivida efectiva es de 13-17 horas para dosis de 5-10 mg y mayor para dosis más bajas (1,25-2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad del enzima para unirse a ramiprilato es saturable.

Tras la administración oral de una dosis única del medicamento, ni ramipril ni sus metabolitos se detectaron en la leche materna. Sin embargo, no se conoce el efecto de la administración de dosis repetidas.

Pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal de ramiprilato está reducida, y el aclaramiento renal de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto conduce a una concentración plasmática de ramiprilato más elevada que disminuye más lentamente que en individuos con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función hepática, el metabolismo de ramipril a ramiprilato se ralentiza debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, y los niveles plasmáticos de ramipril están elevados. Sin embargo, la concentración máxima de ramiprilato en estos pacientes no difiere de la observada en individuos con función hepática normal.

Pacientes con insuficiencia cardíaca. En pacientes con insuficiencia cardíaca, tras 2 semanas de tratamiento con 5 mg de ramipril, se observó un aumento de la concentración plasmática de ramiprilato entre 1,5 y 1,8 veces, así como un aumento del área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC).

Lactancia. Tras la administración oral de una dosis única de ramipril, su nivel en la leche materna fue inferior al límite de detección. Sin embargo, el efecto con la administración múltiple no es conocido.

Población pediátrica. El perfil farmacocinético de ramipril se estudió en 30 pacientes pediátricos con hipertensión arterial, de 2 a 16 años de edad y con peso corporal >10 kg. Tras la administración de dosis de 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril se metabolizó rápidamente y en gran medida a ramiprilato. Las concentraciones máximas de ramiprilato en plasma se alcanzaron entre 2 y 3 horas. El aclaramiento de ramiprilato mostró una fuerte correlación con el logaritmo del peso corporal (p<0,01) y con la dosis del medicamento (p<0,001). El aclaramiento y el volumen de distribución aumentaron proporcionalmente con la edad de los niños en cada grupo de dosificación. Con una dosis de 0,05 mg/kg, se alcanzaron niveles de exposición comparables a los observados en adultos con una dosis de 5 mg de ramipril. Tras la administración de 0,2 mg/kg, los niveles de exposición en niños fueron superiores a los alcanzados con la dosis máxima recomendada de 10 mg/día en adultos.

Datos preclínicos de seguridad. Tras la administración oral en animales, se determinó que ramipril no provoca efectos tóxicos agudos. Se realizaron estudios de administración oral prolongada en ratas, perros y monos. En las tres especies se observaron alteraciones en el equilibrio electrolítico y en el perfil sanguíneo. En perros y monos que recibieron el fármaco a una dosis de 250 mg/kg/día se observó un aumento significativo del aparato yuxtaglomerular, que es una manifestación de la actividad farmacodinámica de ramipril. Las ratas, perros y monos toleraron dosis diarias de 2; 2,5 y 8 mg/kg de peso corporal, respectivamente, sin efectos adversos.

Los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, conejos y monos no revelaron propiedades teratogénicas del fármaco. No se observó efecto negativo sobre la fertilidad ni en machos ni en hembras de rata.

La administración de ramipril a hembras de rata durante el embarazo y la lactancia provocó daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia con dosis de 50 mg/kg/día o superiores.

Numerosas pruebas de mutagenicidad utilizando diferentes sistemas de ensayo no revelaron propiedades mutagénicas ni genotóxicas de ramipril.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial.

Prevención de enfermedades cardiovasculares: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con:

• enfermedad cardiovascular aterotrombótica manifiesta (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica);
• diabetes mellitus y al menos un factor de riesgo cardiovascular.

Tratamiento de enfermedad renal:

• nefropatía diabética glomerular incipiente, evidenciada por microalbuminuria;
• nefropatía diabética glomerular manifiesta, evidenciada por macroproteinuria, en pacientes con al menos un factor de riesgo cardiovascular (véase la sección «Propiedades farmacológicas»);
• nefropatía glomerular no diabética manifiesta, evidenciada por macroproteinuria ≥ 3 g/día.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Prevención secundaria tras un infarto agudo de miocardio: reducción de la mortalidad en la fase aguda del infarto de miocardio en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardíaca, siempre que el tratamiento se inicie más de 48 horas después del evento.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a cualquier otro componente del medicamento o a otros inhibidores de la ECA.

Angioedema previo (hereditario, idiopático o asociado al uso de inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II).

Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria renal en presencia de un único riñón funcional.

No se debe administrar el medicamento a pacientes con hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables.

Uso concomitante con sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de empleo»).

Embarazo y planificación del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No debe usarse conjuntamente con medicamentos que contengan aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada o grave (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe evitarse la administración simultánea de inhibidores de la ECA y métodos de tratamiento extracorpóreo que impliquen contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de efectos adversos, como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúe sobre el SRAA (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones» y «Precauciones de empleo»).

Combinaciones contraindicadas.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de empleo»). El tratamiento con ramiprilo debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de ramiprilo.

Los métodos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como la diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y el aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, están contraindicados debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, debe considerarse el uso de otra membrana de diálisis o de otro fármaco antihipertensivo de distinta clase.

Combinaciones que requieren precauciones.

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel plasmático de potasio (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim y sus combinaciones fijas con sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporina). Puede producirse hiperkalemia; por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente los niveles plasmáticos de potasio.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias capaces de reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Se debe esperar un aumento del riesgo de hipotensión arterial (véase la sección «Precauciones de empleo» respecto a los diuréticos).

Simpatomiméticos vasoactivos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo de Ramí Sandoz®. Se recomienda un control cuidadoso de la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden provocar alteraciones en el hemograma. Aumenta la probabilidad de reacciones hematológicas (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Sales de litio. Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad del litio. Es necesario controlar cuidadosamente los niveles de litio.

Medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. Pueden producirse reacciones hipoglucémicas. Se recomienda un control cuidadoso de los niveles de glucosa en sangre.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico. Se espera una reducción del efecto antihipertensivo de Ramí Sandoz®. Además, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede asociarse con un mayor riesgo de deterioro de la función renal y aumento de los niveles de potasio en sangre.

Sal. Un consumo excesivo de sal puede atenuar el efecto antihipertensivo del medicamento.

Desensibilización específica. Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides por picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir con otros alérgenos.

Inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) o vildaglipitina. Puede aumentar el riesgo de angioedema en pacientes que reciben simultáneamente estos medicamentos, como inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildaglipitina. Se debe iniciar este tratamiento con precaución (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Racecadotril. Se han notificado posibles aumentos en el riesgo de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y un inhibidor de la enzima neprilisina (NEP), como racecadotril (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Sacubitrilo/valsartán. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema.

Características de uso.

Pacientes especiales.

Embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA, como el ramiprilo, o con antagonistas del receptor de la angiotensina II durante el embarazo. Si se considera necesario continuar el tratamiento con un inhibidor de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiar a un medicamento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II debe interrumpirse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes con riesgo especial de hipotensión arterial.

• Pacientes con una actividad elevada del SRAA. El riesgo de una reducción brusca y significativa de la presión arterial con deterioro de la función renal debido a la inhibición de la ECA aumenta en pacientes con una activación marcada del SRAA, especialmente si el inhibidor de la ECA o el diurético concomitante se administra por primera vez o si se aumenta la dosis por primera vez.

Se puede esperar una activación significativa del SRAA que requiera vigilancia médica, incluido un control constante de la presión arterial, por ejemplo, en pacientes:

• con hipertensión arterial grave;
• con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada;
• con obstrucción hemodinámicamente significativa al flujo o salida de sangre del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• con estenosis unilateral de la arteria renal y una segunda función renal conservada;
• con déficit de líquidos o electrolitos, o que puedan desarrollarlo (incluidos aquellos que reciben diuréticos);
• con cirrosis hepática y/o ascitis;
• que van a someterse a cirugías extensas o que están bajo anestesia con fármacos que provocan hipotensión arterial.

Generalmente, se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctoras deben evaluarse cuidadosamente en relación con el riesgo de sobrecarga de volumen).

Insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras infarto de miocardio.

• Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda. Durante la fase inicial del tratamiento se requiere una vigilancia médica especial.

Bloqueo doble del SRAA.

Se ha observado que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluido el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por ello, no se recomienda el bloqueo doble del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirina (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si se considera absolutamente necesario un tratamiento con este tipo de bloqueo doble, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Pacientes de edad avanzada. Véase la sección «Posología y forma de administración».

Intervenciones quirúrgicas. Se recomienda interrumpir el tratamiento con inhibidores de la ECA, como el ramiprilo, si es posible, un día antes de la intervención quirúrgica.

Control de la función renal. La función renal debe evaluarse antes y durante el tratamiento, y la dosis debe ajustarse, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. En caso de afectación renal, se requiere una observación especialmente cuidadosa (véase la sección «Posología y forma de administración»). Existe riesgo de deterioro de la función renal, principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras un trasplante renal, así como en caso de afectación de los vasos renales, incluidos pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal hemodinámicamente significativa.

Edema angioneurótico. Se han notificado casos aislados de edema angioneurótico en pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, incluido el ramiprilo (véase la sección «Reacciones adversas»).

La combinación de ramiprilo con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico. El tratamiento con ramiprilo solo debe iniciarse 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El riesgo de edema angioneurótico puede aumentar en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos como inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptina o racecadotril (los signos pueden incluir, por ejemplo, hinchazón de las vías respiratorias o de la lengua con o sin dificultad respiratoria (véase la sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptina o racecadotril a pacientes que ya reciben inhibidores de la ECA.

En caso de edema angioneurótico, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y administrarse tratamiento de urgencia. Los pacientes deben permanecer bajo supervisión médica durante al menos 12-24 horas hasta la desaparición completa de los síntomas.

Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA se han observado casos de edema angioneurótico intestinal (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos). Los síntomas de edema angioneurótico intestinal desaparecieron tras la interrupción del ramiprilo.

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización. La probabilidad y gravedad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides a la picadura de insectos y otros alérgenos aumenta con el uso de inhibidores de la ECA. Antes de la desensibilización, debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el ramiprilo.

Control del equilibrio electrolítico. Hiperkalemia. En algunos pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, incluido el ramiprilo, se ha observado hiperkalemia. El riesgo de hiperkalemia es mayor en pacientes con insuficiencia renal, en pacientes mayores de 70 años, con diabetes mellitus no controlada, que reciben sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, u otras sustancias activas que aumentan el potasio, o en estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera adecuada la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda un monitoreo regular de los niveles plasmáticos de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control del equilibrio electrolítico. Hiponatremia. En algunos pacientes que recibieron ramiprilo se ha observado el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, con posterior desarrollo de hiponatremia. Se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de sodio en personas mayores y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis. Raramente se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se ha notificado supresión de la médula ósea. Para detectar posible leucopenia, se recomienda controlar el número de leucocitos en plasma. Es preferible realizar controles más frecuentes al inicio del tratamiento y en pacientes con alteraciones de la función renal, enfermedades del colágeno concomitantes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o que toman otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el hemograma (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en pacientes de raza caucásica. Como otros inhibidores de la ECA, el ramiprilo puede ser menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra. Esto puede deberse a que en pacientes de raza negra con hipertensión arterial es más frecuente la hipertensión con baja actividad de renina.

Tos. Se ha notificado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva, persistente y desaparece tras la interrupción del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos debe considerarse la posibilidad de que sea causada por inhibidores de la ECA.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas. Si se diagnostica un embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y, si es necesario, sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia. Debido a la falta de información sobre el uso de ramiprilo durante la lactancia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), no se recomienda administrar este medicamento a mujeres que amamantan. Es preferible utilizar otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o prematuros.

Capacidad para afectar a la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión como mareo) pueden alterar la capacidad del paciente para concentrarse y reducir su velocidad de reacción, lo que representa un riesgo en situaciones donde estas habilidades son especialmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o manejar maquinaria).

Esto suele ocurrir al inicio del tratamiento o al cambiar de otro medicamento al ramiprilo. Tras la primera dosis o un aumento posterior de la dosis, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria durante varias horas.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral.

Se recomienda tomar ramipril a diario, a la misma hora. El medicamento puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos, ya que la alimentación no afecta su biodisponibilidad. Las tabletas de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg están indicadas para partir en dos con el fin de obtener dosis de 1,25 mg, 2,5 mg y 5 mg, respectivamente. No deben masticarse ni pulverizarse.

Adultos.

Pacientes que toman diuréticos. Al iniciar el tratamiento con este medicamento puede presentarse hipotensión arterial, cuyo desarrollo es más probable en pacientes que reciben simultáneamente diuréticos. En tales casos se recomienda precaución, ya que estos pacientes pueden presentar reducción del volumen sanguíneo circulante y/o de la cantidad de electrolitos.

Siempre que sea posible, se recomienda suspender el uso del diurético 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con ramipril (ver sección «Precauciones de uso»). En pacientes con hipertensión arterial a quienes no se pueda suspender el diurético, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 1,25 mg. Se debe controlar cuidadosamente la función renal y el nivel sérico de potasio. La dosificación posterior de ramipril debe ajustarse según el nivel objetivo de presión arterial.

Hipertensión arterial.

La dosis debe individualizarse según las características del paciente (ver sección «Precauciones de uso») y los resultados de las mediciones controladas de la presión arterial. Ramipril puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos de diferentes clases (ver secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Dosis inicial. El tratamiento debe iniciarse gradualmente, comenzando con la dosis inicial recomendada de 2,5 mg una vez al día.

En pacientes con una activación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), tras la primera dosis puede producirse una reducción considerable de la presión arterial. Para estos pacientes, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg, y el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica (ver sección «Precauciones de uso»).

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. La dosis puede duplicarse cada 2-4 semanas hasta alcanzar el nivel objetivo de presión arterial; la dosis máxima de ramipril es de 10 mg al día. Habitualmente, el medicamento se toma una vez al día.

Prevención de enfermedades cardiovasculares.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada del medicamento es de 2,5 mg una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, la dosis debe aumentarse progresivamente. Se recomienda duplicar la dosis tras 1-2 semanas de tratamiento y, posteriormente, aumentarla a la dosis de mantenimiento objetivo de 10 mg una vez al día tras 2-3 semanas adicionales.

Tratamiento de enfermedad renal.

Pacientes con diabetes mellitus y microalbuminuria.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada del medicamento es de 1,25 mg una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis puede aumentarse. Tras 2 semanas de tratamiento, la dosis diaria única debe duplicarse a 2,5 mg, y luego a 5 mg tras otras 2 semanas de tratamiento.

Pacientes con diabetes mellitus y al menos un factor de riesgo cardiovascular.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada del medicamento es de 2,5 mg una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis debe aumentarse. Tras 1-2 semanas de tratamiento, la dosis diaria debe duplicarse a 5 mg, y luego a 10 mg tras otras 2-3 semanas de tratamiento. La dosis diaria objetivo es de 10 mg.

Pacientes con nefropatía no diabética, evidenciada por la presencia de macroproteinuria ≥ 3 g/día.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada del medicamento es de 1,25 mg una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al medicamento, durante el tratamiento posterior la dosis debe aumentarse. Tras 2 semanas de tratamiento, la dosis diaria única debe duplicarse a 2,5 mg, y luego a 5 mg tras otras 2 semanas de tratamiento.

Insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Dosis inicial. En pacientes cuyo estado se ha estabilizado tras el tratamiento con diuréticos, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. La dosis de ramipril se ajusta duplicándola cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima de 10 mg. Se recomienda fraccionar la dosis en dos tomas.

Prevención secundaria tras un infarto agudo de miocardio con insuficiencia cardíaca.

Dosis inicial. A las 48 horas del infarto de miocardio, a los pacientes cuyo estado sea clínica y hemodinámicamente estable, se debe administrar una dosis inicial de 2,5 mg dos veces al día durante 3 días. Si la dosis inicial de 2,5 mg no es bien tolerada, debe administrarse 1,25 mg dos veces al día durante 2 días, seguido de un aumento progresivo a 2,5 mg y luego a 5 mg dos veces al día. Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Posteriormente, la dosis diaria debe aumentarse mediante duplicaciones sucesivas cada 1-3 días hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 5 mg dos veces al día.

Siempre que sea posible, la dosis diaria de mantenimiento debe dividirse en dos tomas.

Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse. La experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (Clase IV según la clasificación de la New York Heart Association - NYHA) inmediatamente tras un infarto de miocardio aún es insuficiente. No obstante, si se decide tratar a estos pacientes con ramipril, se recomienda iniciar la terapia con una dosis de 1,25 mg una vez al día y aumentarla con extrema precaución.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes con alteraciones de la función renal. La dosis diaria en pacientes con alteraciones de la función renal depende del valor de aclaramiento de creatinina (ver sección «Propiedades farmacológicas»):

• si el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg/día), y la dosis diaria máxima es de 10 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 30-60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg/día), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 10-30 ml/min, la dosis inicial es de 1,25 mg/día, y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• pacientes hipertensos sometidos a hemodiálisis: ramipril se elimina en escasa medida durante la hemodiálisis; la dosis inicial es de 1,25 mg, y la dosis diaria máxima es de 5 mg; el medicamento debe tomarse varias horas después de la sesión de hemodiálisis.

Pacientes con alteraciones de la función hepática (ver sección «Propiedades farmacológicas»). El tratamiento con ramipril en pacientes con alteraciones de la función hepática debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, y la dosis diaria máxima en estos casos debe ser de 2,5 mg.

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja y el ajuste posterior de la dosis debe realizarse de forma más gradual debido al mayor riesgo de efectos adversos, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles. En tales casos, debe administrarse una dosis inicial más baja: 1,25 mg de ramipril.

Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.

Niños.

No se recomienda el uso de ramipril en niños (menores de 18 años), ya que no existen datos suficientes sobre su eficacia y seguridad en esta población.

Sobredosis.

Los síntomas de sobredosis con inhibidores de la ECA pueden incluir vasodilatación periférica excesiva (con marcada hipotensión arterial, shock), bradicardia, alteraciones del equilibrio electrolítico e insuficiencia renal. El estado del paciente debe vigilarse cuidadosamente. Se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte. Las medidas propuestas incluyen desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de agentes absorbentes) y medidas para restablecer la estabilidad hemodinámica, incluyendo la administración de agonistas α1-adrenérgicos o angiotensina II (angiotensinamida). Ramiprilato, el metabolito activo de ramipril, se elimina mal del torrente sanguíneo sistémico mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de la ramipril incluye datos sobre tos persistente y reacciones provocadas por hipotensión arterial. Entre las reacciones adversas graves se incluyen angioedema, hiperkalemia, alteraciones de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones graves de la piel y neutropenia/agranulocitosis.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse con los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Del sistema cardiovascular: frecuentes – hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope; poco frecuentes – isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio; taquicardia, arritmia, palpitaciones, edemas periféricos, enrojecimiento, sensación de sofocos; raras – estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis; frecuencia desconocida – síndrome de Raynaud.

Del sistema hematopoyético: poco frecuentes – eosinofilia; raras – disminución del número de leucocitos (incluyendo neutropenia o agranulocitosis), disminución del número de eritrocitos, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del número de plaquetas; frecuencia desconocida – insuficiencia medular, pancitopenia, anemia hemolítica.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, mareo; poco frecuentes – vértigo, parestesia, ageusia, disgeusia; raras – temblor, alteración del equilibrio; frecuencia desconocida – isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio, alteraciones de las funciones psicomotoras, sensación de ardor, parosmia.

De los órganos de la visión: poco frecuentes – alteraciones visuales, incluyendo visión borrosa; raras – conjuntivitis.

De los órganos de la audición y del laberinto: raras – alteraciones auditivas, acúfenos.

Del sistema respiratorio: frecuentes – tos seca irritativa, bronquitis, sinusitis, disnea; poco frecuentes – broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma bronquial, congestión nasal.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes – inflamación gastrointestinal, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos; poco frecuentes – pancreatitis (en casos aislados se han notificado resultados fatales con el uso de inhibidores de la ECA), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, dolor abdominal superior, incluyendo gastritis, estreñimiento, sequedad de boca; raras – glossitis; frecuencia desconocida – estomatitis aftosa.

De los riñones y del sistema urinario: poco frecuentes – alteraciones de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda; aumento de la diuresis, empeoramiento de la proteinuria basal, aumento de los niveles de urea y creatinina en sangre.

De la piel y tejidos subcutáneos: frecuentes – erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares; poco frecuentes – angioedema, en casos muy excepcionales obstrucción de las vías respiratorias por angioedema, que puede tener consecuencias fatales; prurito, hiperhidrosis; raras – dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis; muy raras – reacción de fotosensibilidad; frecuencia desconocida – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento del curso del psoriasis, dermatitis psoriásica, exantema o enantema pénfigoide o liquenoide, alopecia.

Del aparato musculoesquelético: frecuentes – espasmos musculares, mialgia; poco frecuentes – artralgia.

Alteraciones endocrinas: frecuencia desconocida – síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética.

Alteraciones metabólicas: frecuentes – aumento del nivel de potasio en sangre; poco frecuentes – anorexia, disminución del apetito; frecuencia desconocida – disminución del nivel de sodio en sangre.

Alteraciones generales: frecuentes – dolor torácico, fatiga; poco frecuentes – fiebre; raras – astenia.

Del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – reacciones anafilácticas y anafilactoides, aumento de los anticuerpos antinucleares.

Alteraciones hepatobiliares: poco frecuentes – aumento de los niveles de enzimas hepáticas y/o bilirrubina conjugada; raras – ictericia colestásica, daño hepatocelular; frecuencia desconocida – insuficiencia hepática aguda, hepatitis colestásica o citolítica (en casos muy excepcionales con resultado fatal).

De la función reproductiva: poco frecuentes – impotencia eréctil transitoria, disminución de la libido; frecuencia desconocida – ginecomastia.

Alteraciones psiquiátricas: poco frecuentes – disminución del estado de ánimo, ansiedad, nerviosismo, inquietud, alteraciones del sueño, incluyendo somnolencia; raras – confusión mental; frecuencia desconocida – alteraciones de la atención.

Población pediátrica. La seguridad del uso de ramipril fue evaluada en 325 niños y adolescentes de 2 a 16 años en dos estudios clínicos. Según los resultados, el tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños fueron similares a los observados en adultos, aunque la frecuencia de algunas reacciones fue mayor en niños que en adultos, específicamente:

taquicardia, congestión nasal y rinitis: frecuentes en la población pediátrica y poco frecuentes en adultos.

Conjuntivitis: frecuentes en la población pediátrica y raras en adultos.

Temblor y urticaria: poco frecuentes en la población pediátrica y raras en adultos.

El perfil general de seguridad del ramipril en niños y adultos no difiere significativamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento.

Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier caso de reacción adversa a través del sistema de farmacovigilancia de Ucrania.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC en el envase original.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 3 blísteres (10 × 3) en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Lek S. A., Polonia/Lek S. A., Poland.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

16, calle Podlipie, 95-010 Strykow, Polonia / 16, Podlipie Str., 95-010 Strykow, Poland (producción con ciclo completo).

Calle Domaniewska 50 C, Varsovia, 02-672, Polonia / ul. Domaniewska, 50 C, Warszawa, 02-672, Poland (envasado, liberación del lote).