PreNesa®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PrenesaÒ (PrenessaÒ)

Composición:

Principio activo: perindopril;

Cada tableta contiene 2 mg, 4 mg ó 8 mg de perindopril en forma de sal de tert-butilamina;

Excipientes: cloruro de calcio hexahidrato, lactosa monohidrato, crospovidona, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales:

Tabletas de 2 mg: de color blanco a casi blanco, redondas, ligeramente biconvexas, con bordes biselados;

Tabletas de 4 mg: de color blanco a casi blanco, ovaladas, ligeramente biconvexas, con bordes biselados y una ranura en un lado;

Tabletas de 8 mg: de color blanco a casi blanco, redondas, ligeramente biconvexas, con bordes biselados y una ranura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), monocomponentes. Perindopril. Código ATC C09A A04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I en angiotensina II (enzima convertidora de angiotensina, ECA). La enzima convertidora, o cinasa, es una exopeptidasa que permite la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor, y también provoca la degradación del vasodilatador bradiquinina a un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA conduce a una disminución de la concentración de angiotensina II en el plasma sanguíneo, lo que incrementa la actividad de renina en suero (por mecanismo de retroalimentación) y reduce la secreción de aldosterona. Dado que la ECA inactiva la bradiquinina, la inhibición de la ECA también provoca un aumento en la actividad del sistema calicreína-cinina circulante y local (y, por tanto, también activa el sistema de prostaglandinas). Este mecanismo de acción es responsable de la reducción de la presión arterial por los inhibidores de la ECA y parcialmente explica la aparición de ciertos efectos adversos (por ejemplo, tos).

Perindopril actúa a través de su metabolito activo: perindoprilato. Otros metabolitos no muestran actividad en la inhibición de la ECA en condiciones experimentales.

Efecto farmacodinámico

Hipertensión arterial

Perindopril reduce eficazmente la presión arterial en todos los grados de hipertensión arterial: leve, moderada y grave. La reducción de la presión arterial sistólica y diastólica se observa en los pacientes tanto en posición supina como en posición de pie.

Perindopril reduce la resistencia vascular periférica, lo que conduce a una disminución de la presión arterial. Como consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo periférico sin afectar la frecuencia cardíaca.

Generalmente, también aumenta el flujo sanguíneo renal, mientras que la velocidad de filtración glomerular (VFG) normalmente no cambia.

El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla entre 4 y 6 horas después de una dosis única y se mantiene al menos 24 horas: la relación T/R (eficacia mínima/máxima durante 24 horas) de perindopril es del 87-100 %.

La presión arterial disminuye rápidamente. En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial se logra dentro de un mes y se mantiene sin taquifilaxia.

Si se interrumpe el tratamiento con perindopril, no se produce efecto de rebote.

Perindopril reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

Estudios clínicos han demostrado que perindopril tiene propiedades vasodilatadoras. Mejora la elasticidad de las arterias grandes y reduce la relación entre el grosor de la pared y el diámetro luminal en las arterias pequeñas.

La terapia combinada con un diurético tiazídico produce un efecto aditivo y sinérgico. La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico también reduce el riesgo de hipokalemia inducida por el diurético.

Insuficiencia cardíaca

En estudios experimentales, la insuficiencia cardíaca congestiva inducida por ligadura de la arteria coronaria ha demostrado que perindopril reduce la hipertrofia miocárdica y la excesiva cantidad de colágeno subendocárdico, restaura la relación entre miosina e isoformas y disminuye la frecuencia de arritmias de reperfusión.

Perindopril terbutilamina alivia la carga cardíaca al reducir la precarga y poscarga.

Estudios en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado:

• disminución de la presión de llenado del ventrículo derecho e izquierdo,
• reducción de la resistencia periférica sistémica,
• aumento del índice cardíaco y mejoría del gasto cardíaco,
• aumento del flujo sanguíneo regional muscular en el miocardio.

En estudios comparativos, la primera administración de 2 mg de perindopril en pacientes con insuficiencia cardíaca leve o moderada no se asoció con una reducción significativa de la presión arterial en comparación con placebo.

Eficacia clínica y seguridad

Pacientes con enfermedad coronaria estable (EC)

EUROPA fue un estudio clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que duró 4 años. Se aleatorizaron 12.218 pacientes de 18 años o más: 6.110 pacientes recibieron 8 mg de perindopril y 6.108 pacientes recibieron placebo. Los pacientes incluidos tenían diagnóstico confirmado de EC y no presentaban síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca. En general, el 90 % de los pacientes tenían antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización quirúrgica. La mayoría de los pacientes del estudio recibieron perindopril además del tratamiento estándar: antiagregantes, hipolipemiantes y betabloqueantes.

El criterio principal de eficacia fue una evaluación compuesta de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no letal y/o paro cardíaco con reanimación exitosa. El tratamiento con perindopril a la dosis de 8 mg una vez al día provocó una reducción absoluta significativa del 1,9 % en el índice del punto final primario (reducción del riesgo relativo del 20 %, IC del 95 % [9,4; 28,6]; p<0,001). En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización, se observó una reducción absoluta del 2,2 % en el índice del punto final primario, lo que corresponde a una reducción del riesgo relativo del 22,4 % (IC del 95 % [12,0; 31,6]; p<0,001) en comparación con placebo.

Uso en niños

La seguridad y eficacia de perindopril en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas.

En un estudio clínico abierto sin grupo de comparación, 62 niños de 2 a 15 años con velocidad de filtración glomerular > 30 ml/min/1,73 m² recibieron perindopril en una dosis media de 0,07 mg/kg. La dosis del fármaco se ajustó individualmente, aumentándose hasta un máximo de 0,135 mg/kg/día según el perfil del paciente y la respuesta de la presión arterial al tratamiento. 59 pacientes completaron 3 meses de estudio y 36 continuaron el tratamiento al menos 24 meses (duración media del estudio: 44 meses). La presión arterial sistólica y diastólica se mantuvo estable (desde la inclusión hasta la última visita) en pacientes previamente tratados con otros antihipertensivos, y disminuyó en pacientes no tratados previamente. Más del 75 % de los niños tuvieron presión arterial sistólica y diastólica por debajo del percentil 95 en su última visita del estudio. El perfil de seguridad en niños fue consistente con el perfil de seguridad conocido de perindopril.

Datos de estudios clínicos sobre el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II fue evaluada en dos estudios aleatorizados, controlados y amplios [ONTARGET (Ensayo Global en Curso de Telmisartán Solo y Ramipril) y VA NEPHRON-D (Nefropatía en la Diabetes de la Administración de Veteranos)].

ONTARGET fue un estudio en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes tipo II con signos de daño de órgano diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes tipo II y nefropatía diabética.

Los estudios no mostraron beneficios significativos en pacientes con enfermedad renal y/o cardiovascular ni en la mortalidad asociada, mientras que, en comparación con la monoterapia, se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión. Debido a la similitud farmacodinámica, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Estudio de Aliskiren en Diabetes Tipo II con Puntos Finales Cardiovasculares y de Enfermedad Renal) evaluó las ventajas del tratamiento añadiendo aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo II y/o enfermedad renal crónica y enfermedad cardiovascular. El estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de eventos adversos. La mortalidad cardiovascular, los casos de accidente cerebrovascular y los informes de eventos adversos y complicaciones graves (hiperkalemia, hipotensión arterial y alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren en comparación con el grupo placebo.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en suero en 1 hora. El periodo de semidesintegración de perindopril en suero es de 1 hora.

Perindopril es un profármaco. El 27 % de la cantidad total de perindopril administrado se detecta en sangre como su metabolito activo: perindoprilato. Además del metabolito activo perindoprilato, el fármaco forma cinco metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en suero se alcanza entre 3 y 4 horas tras la administración.

La ingestión de alimentos reduce la conversión de perindopril a perindoprilato, disminuyendo así su biodisponibilidad. Por tanto, se recomienda tomar la dosis diaria de perindopril una sola vez al día, por la mañana, en ayunas.

Existe una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma sanguíneo.

Distribución

El volumen de distribución de perindoprilato no unido es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión de perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la ECA, aunque este valor es dependiente de la dosis.

Eliminación

Perindoprilato se excreta por orina. El periodo de semieliminación final de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas. La concentración en estado de equilibrio en suero se alcanza a los 4 días de iniciar el tratamiento.

Grupos especiales de pacientes

Edad avanzada

La eliminación de perindoprilato se ralentiza en pacientes de edad avanzada, así como en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal.

Alteración de la función renal

Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, considerando el grado de afectación (clearance de creatinina). El clearance dialítico de perindoprilato es de 70 ml/min.

Alteración de la función hepática

La cinética de perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el clearance hepático de perindopril se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Hipertensión arterial.
• Insuficiencia cardíaca.
• Prevención de la aparición de un nuevo accidente cerebrovascular en pacientes con enfermedad cerebrovascular.
• Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria isquémica estable documentada.

El tratamiento prolongado reduce el riesgo de infarto de miocardio y de insuficiencia cardíaca (según los resultados del estudio EUROPA).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento, así como a otros inhibidores de la ECA.
• Antecedentes de angioedema asociado con un tratamiento previo con inhibidores de la ECA (ver sección «Precauciones de uso»).
• Angioedema hereditario o idiópatico.
• Administración concomitante de medicamentos que contengan el principio activo aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Periodo de embarazo o planificación del embarazo.
• Uso concomitante con terapia sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Tratamientos extracorpóreos que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan hiperkalemia

Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden provocar hiperkalemia, tales como: aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, y trimetoprim. La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia.

Uso concomitante contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»)

Aliskiren

En pacientes con diabetes mellitus o con disfunción renal, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Tratamiento extracorpóreo que implica contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, tales como membranas de diálisis o hemofiltración de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilo) o aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextran sulfato, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si se requiere este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar membranas de diálisis de otro tipo o prescribir medicamentos antihipertensivos de otra clase.

Sacubitrilo/valsartán

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que la inhibición simultánea de la neprilisina y de la ECA puede aumentar el riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dos游戏副本

Características de aplicación.

Antes de iniciar y durante el tratamiento con el medicamento, es necesario realizar un monitoreo de la presión arterial, la función renal y el nivel de potasio en el plasma sanguíneo.

Enfermedad coronaria estable

Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril ocurre un episodio de angina inestable (de cualquier gravedad), se debe evaluar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio antes de decidir continuar la terapia.

Hipotensión arterial

La administración de inhibidores de la ECA puede provocar una disminución de la presión arterial. La hipotensión arterial sintomática es rara en pacientes con hipertensión arterial no complicada, pero es más probable en pacientes con hipovolemia, en aquellos que toman diuréticos, siguen una dieta baja en sal, pacientes en diálisis, pacientes con diarrea o vómitos, o pacientes con hipertensión arterial grave dependiente de renina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). La hipotensión arterial sintomática es más probable en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal asociada. El riesgo de hipotensión arterial sintomática es mayor en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave que toman dosis altas de diuréticos de asa, que padecen hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Para reducir el riesgo de hipotensión arterial sintomática durante el inicio del tratamiento y el ajuste de la dosis, los pacientes deben estar bajo estricta supervisión médica (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»). Las mismas precauciones se aplican a pacientes con enfermedad coronaria o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si aparece hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal con la cabeza baja y, si es necesario, administrar una solución intravenosa de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml). Una hipotensión transitoria no constituye una contraindicación para continuar el tratamiento, que generalmente puede proseguir sin dificultades tras la recuperación del volumen sanguíneo y la normalización de la presión arterial.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva con presión arterial normal o baja, el perindopril puede provocar una disminución adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es previsible y normalmente no requiere suspensión del medicamento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o suspender el medicamento.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral/cardiomiopatía hipertrófica

Como con otros inhibidores de la ECA, el perindopril debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis de la válvula mitral o obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica).

Alteraciones de la función renal

En caso de insuficiencia renal (clearance de creatinina < 60 ml/min), la dosis inicial de perindopril debe ajustarse según el clearance de creatinina del paciente (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») y posteriormente según la respuesta del paciente al tratamiento. El monitoreo del nivel de potasio y creatinina es un estándar habitual en estos pacientes (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, la hipotensión arterial que puede aparecer al iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA puede provocar alteraciones de la función renal, en algunos casos con desarrollo de insuficiencia renal aguda, generalmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA se ha observado un aumento de los niveles séricos de urea y creatinina, que generalmente regresan a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Esto es especialmente relevante en pacientes con insuficiencia renal. En presencia de hipertensión renovascular asociada, aumenta el riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal. El tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica con dosis bajas y una titulación cuidadosa. Dado que el tratamiento con diuréticos puede favorecer la aparición de hipotensión arterial, se recomienda suspenderlos y realizar un monitoreo de la función renal durante las primeras semanas de tratamiento con perindopril.

En algunos pacientes con hipertensión arterial, en quienes previamente no se había detectado enfermedad renovascular, se ha observado un aumento de los niveles séricos de urea y creatinina, generalmente leve y transitorio, especialmente cuando se combina con diuréticos. Esto es más común en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o el perindopril.

Pacientes sometidos a hemodiálisis

En pacientes sometidos a hemodiálisis con membranas de alto flujo de poliacrílico y que reciben terapia concomitante con inhibidores de la ECA, se han descrito reacciones de tipo anafiláctico. Por tanto, en estos pacientes se debe considerar el uso de otro tipo de membranas de diálisis o de otro grupo de fármacos antihipertensivos.

Pacientes tras trasplante renal

No existe experiencia sobre la administración de perindopril a pacientes tras un reciente trasplante renal.

Hipertensión renovascular

El uso de inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional aumenta el riesgo de hipotensión y de insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). El tratamiento concomitante con diuréticos puede ser un factor predisponente. La pérdida de función renal puede manifestarse con mínimos cambios en el nivel sérico de creatinina incluso en pacientes con estenosis de la arteria de un solo riñón.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico

Se han notificado casos raros de edema angioneurótico de cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluido el perindopril (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y se debe establecer una vigilancia adecuada hasta la completa desaparición de los síntomas. En casos aislados en los que el edema se limite a la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento. La administración de antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico con hinchazón de la laringe puede tener consecuencias fatales. En casos donde el edema afecte a la lengua, glotis o laringe, provocando obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento urgente, que puede incluir la administración de adrenalina y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. El paciente debe permanecer bajo estricta vigilancia médica hasta la completa resolución de los síntomas y estabilización del estado.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de un inhibidor de la ECA presentan un mayor riesgo de desarrollar edema angioneurótico durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no se había observado previamente edema angioneurótico facial y el nivel de esterasa C-1 estaba dentro de lo normal. El diagnóstico de edema angioneurótico intestinal se confirmó mediante tomografía computarizada abdominal, ecografía o durante intervención quirúrgica. Los síntomas desaparecieron tras la suspensión del inhibidor de la ECA. El edema angioneurótico intestinal debe considerarse en el diagnóstico diferencial en pacientes que toman inhibidores de la ECA y presentan dolor abdominal.

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración concomitante de otros inhibidores de la encefalinasa neutral (EEN) (por ejemplo, racécadotril) con inhibidores de la ECA también puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por tanto, antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la EEN (por ejemplo, racécadotril) en pacientes que toman perindopril, debe realizarse una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Los pacientes que toman simultáneamente inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pueden pertenecer a un grupo de mayor riesgo de desarrollar edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteraciones funcionales respiratorias) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones anafilactoides durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA, pueden ocurrir reacciones anafilactoides potencialmente mortales durante la plasmaféresis de LDL con dextrano sulfato. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de plasmaféresis.

Reacciones anafilácticas durante terapia de desensibilización

En pacientes que toman inhibidores de la ECA durante terapia de desensibilización con agentes que contienen veneno de abeja, pueden ocurrir reacciones anafilactoides. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA, pero pueden reaparecer si se realizan pruebas de provocación sin precaución.

Insuficiencia hepática

Rara vez, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, puede desarrollarse un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante y, en ocasiones, con desenlace fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. En pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, debe suspenderse el medicamento y se debe realizar un examen y tratamiento médico adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia

Entre los pacientes que toman inhibidores de la ECA se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con extrema precaución a pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, o en combinación de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. En ocasiones, estos pacientes pueden desarrollar infecciones graves que, en casos aislados, no responden a la terapia antibiótica intensiva. Si se administra perindopril a estos pacientes, se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos y los pacientes deben estar informados de que deben notificar cualquier signo de infección (dolor de garganta, fiebre).

Características raciales

Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Al igual que otros inhibidores de la ECA, el perindopril es menos eficaz en la reducción de la presión arterial en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales, posiblemente debido al bajo nivel de renina en sangre en pacientes hipertensos de esta raza.

Tos

Se han notificado casos de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. La tos es no productiva, persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/anestesia

El perindopril puede bloquear la formación secundaria de angiotensina II en respuesta a la liberación compensatoria de renina en pacientes durante cirugía o anestesia con agentes que provocan hipotensión. El medicamento debe suspenderse un día antes de la intervención quirúrgica. Si ocurre hipotensión arterial y se considera que está relacionada con este mecanismo, el estado del paciente puede normalizarse aumentando el volumen sanguíneo circulante.

Hiperpotasemia

En algunos pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluido el perindopril, se ha observado un aumento de la concentración de potasio en suero. Los factores de riesgo para hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad avanzada (más de 70 años), diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica, y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio; o pacientes que toman otros medicamentos que aumentan la concentración sérica de potasio (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol).

La administración de suplementos alimenticios que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal con potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel sérico de potasio. La hiperpotasemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. Si se considera adecuada la administración concomitante de perindopril con alguna de estas sustancias, debe hacerse con precaución y con monitoreo frecuente del nivel sérico de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con diabetes mellitus

Los pacientes con diabetes mellitus que toman hipoglucemiantes orales o insulina deben controlar cuidadosamente sus niveles de glucemia durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Litio

La administración concomitante de litio y perindopril generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio

No se recomienda la administración concomitante de perindopril con medicamentos ahorradores de potasio o suplementos alimenticios que contienen potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskireno aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda). Por tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskireno (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si se considera absolutamente necesario el tratamiento con dos bloqueadores del SRAA, este solo debe realizarse bajo supervisión de un especialista y con monitoreo frecuente y cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No deben administrarse inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Aldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con fármacos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del SRAA. Por tanto, no se recomienda la administración de este medicamento.

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene lactosa, por lo que no se recomienda su administración a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de lactasa de Lapp.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo: el uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el embarazo.

Las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a una terapia antihipertensiva alternativa con un perfil de seguridad demostrado durante el embarazo. Tras confirmar el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo teratogénico del uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no son concluyentes, aunque no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. Excepto cuando se considere necesario continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben recibir una terapia antihipertensiva alternativa con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo.

Si se diagnostica embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que el tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo provoca toxicidad fetal (alteración de la función renal, oligoamnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia). Si se ha administrado un inhibidor de la ECA desde el segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y el estado del cráneo fetal. Los recién nacidos cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA deben controlarse cuidadosamente por hipotensión (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de aplicación»).

Lactancia: no se recomienda el uso de perindopril durante la lactancia debido a la falta de datos sobre su paso a la leche materna. Durante la lactancia, es preferible recurrir a un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad mejor estudiado, especialmente durante la lactancia de un recién nacido o neonato prematuro.

Fertilidad: no se ha observado efecto sobre la capacidad reproductiva o la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El perindopril no tiene un efecto directo sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, en algunos pacientes pueden presentarse reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o con la administración concomitante de otros antihipertensivos. Como resultado, la capacidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria puede verse reducida.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para adultos por vía oral.

Se recomienda tomar perindopril una vez al día por la mañana antes de las comidas.

La dosis debe ajustarse individualmente para cada paciente en función de la indicación, el perfil del paciente y los valores de la presión arterial (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Hipertensión arterial

Perindopril puede administrarse en monoterapia o en combinación con medicamentos de otras clases de agentes antihipertensivos.

La dosis inicial recomendada es de 4 mg una vez al día por la mañana.

En pacientes con alta actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), especialmente en aquellos con hipertensión arterial renovascular, alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, insuficiencia cardíaca o hipertensión arterial grave, así como en pacientes de edad avanzada, debido al riesgo de hipotensión tras la primera dosis, se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 2 mg bajo supervisión médica, si es necesario, en condiciones hospitalarias.

Después de un mes de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta la dosis máxima de 8 mg una vez al día.

Al comienzo del tratamiento con perindopril puede aparecer hipotensión sintomática, especialmente en pacientes que toman diuréticos. En estos pacientes debe comenzarse el tratamiento con precaución, ya que pueden presentar déficit de agua y/o sal. Siempre que sea posible, se debe suspender el diurético 2–3 días antes de iniciar el tratamiento con perindopril (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

En pacientes con hipertensión arterial en los que no sea posible suspender el diurético, el tratamiento con perindopril debe iniciarse con una dosis de 2 mg una vez al día. En estos pacientes debe controlarse la función renal y el nivel sérico de potasio. El aumento posterior de la dosis de perindopril debe hacerse en función de los valores de la presión arterial; si es necesario, el tratamiento con diuréticos puede reiniciarse.

En pacientes de edad avanzada, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg, que puede aumentarse a 4 mg tras un mes de tratamiento y, posteriormente, si es necesario y en función de la función renal, hasta 8 mg (véase la tabla inferior).

Insuficiencia cardíaca

En pacientes con insuficiencia cardíaca, a quienes perindopril se administra habitualmente junto con un diurético potásico, y/o digoxina, y/o un bloqueador β, se recomienda iniciar el tratamiento bajo estricta supervisión médica con una dosis inicial de 2 mg por la mañana. Tras 2 semanas, si el medicamento es bien tolerado, la dosis puede aumentarse a 4 mg una vez al día. La dosis debe ajustarse individualmente según el estado clínico del paciente.

El tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave y de otros pacientes en grupo de alto riesgo (con alteraciones de la función renal y predisposición a trastornos de los electrolitos; pacientes que reciben terapia concomitante con diuréticos y/o vasodilatadores) debe iniciarse bajo estricta supervisión médica (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

En pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática, especialmente aquellos con déficit de electrolitos con o sin hiponatremia, hipovolemia o que hayan recibido tratamiento intensivo con diuréticos, deben corregirse estos trastornos, siempre que sea posible, antes de iniciar el perindopril. La presión arterial, la función renal y el nivel sérico de potasio deben controlarse cuidadosamente tanto antes como durante el tratamiento (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Prevención de accidente cerebrovascular recidivante en pacientes con enfermedades cerebrovasculares

La dosis inicial de perindopril en pacientes con antecedentes de enfermedades cerebrovasculares es de 2 mg una vez al día por la mañana. Tras 2 semanas de tratamiento, la dosis debe aumentarse a 4 mg al día y mantenerse durante otras 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con indapamida.

Es necesario un control riguroso de la presión arterial.

Perindopril puede administrarse en combinación con indapamida o puede cambiarse al uso de una combinación fija de perindopril e indapamida, tanto antes como durante el tratamiento con perindopril.

El tratamiento debe iniciarse entre 2 semanas y varios años después del accidente cerebrovascular inicial.

Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con EAC documentada estable

La dosis inicial de perindopril es de 4 mg una vez al día por la mañana. Tras 2 semanas, si el medicamento es bien tolerado y en función de la función renal, la dosis debe aumentarse a 8 mg una vez al día.

En pacientes de edad avanzada, inicialmente debe administrarse el medicamento en dosis de 2 mg una vez al día por la mañana durante la primera semana; durante la semana siguiente, 4 mg una vez al día. Tras 2 semanas, si el medicamento es bien tolerado y en función de la función renal, la dosis debe aumentarse a 8 mg. El aumento de la dosis solo es posible si la dosis previa ha sido bien tolerada.

Pacientes con alteraciones de la función renal

La dosificación en pacientes con insuficiencia renal depende del aclaramiento de creatinina.

*El aclaramiento dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min. En pacientes sometidos a hemodiálisis, se debe administrar perindopril tras la sesión de hemodiálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática no requieren ajuste de la dosis del medicamento (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Niños.

No se ha estudiado la eficacia y seguridad del uso en niños (menores de 18 años); por lo tanto, no se recomienda la administración de perindopril en niños.

Sobredosis.

La información sobre la sobredosis de perindopril es limitada. Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir: hipotensión arterial, shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

En caso de sobredosis, se recomienda la administración intravenosa de solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml). Si aparece hipotensión arterial, se debe colocar al paciente en posición horizontal con la cabeza baja. Si es posible, se debe proporcionar infusión de angiotensina I y/o administración intravenosa de catecolaminas. El perindopril puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (ver sección «Precauciones de uso»). En caso de bradicardia refractaria al tratamiento, está indicado el uso de un marcapasos artificial. Se debe establecer un monitoreo continuo de los parámetros vitales principales, así como de la concentración de electrolitos y creatinina en suero sanguíneo.

Efectos adversos.

El perfil de seguridad de la perindopril se corresponde con el perfil de seguridad de los inhibidores de la ECA.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante los estudios clínicos con perindopril son: mareo, cefalea, paréste­sias, vértigo, trastornos visuales, acúfenos, hipotensión arterial, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, alteración del gusto (disgeusia), dispepsia, náuseas, vómitos, prurito, erupciones cutáneas, calambres musculares, astenia.

Durante los estudios clínicos y el uso poscomercialización del perindopril se han observado las siguientes reacciones adversas con la frecuencia de aparición indicada: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de la información disponible).

*La frecuencia se calculó a partir de datos de estudios clínicos para reacciones adversas identificadas en base a notificaciones espontáneas.

1. Véase la sección «Instrucciones de uso».
2. Véase las secciones «Instrucciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Estudios clínicos

Durante el período de aleatorización en el estudio EUROPA, solo se recopilaron datos sobre casos graves de reacciones adversas. Un número reducido de pacientes experimentó reacciones adversas graves: 16 (0,3 %) de 6122 pacientes en el grupo tratado con perindoprilo y 12 (0,2 %) de 6107 pacientes en el grupo que recibió placebo. Entre los pacientes que recibieron perindoprilo, hipotensión se observó en 6 pacientes, angioedema en 3 pacientes y parada cardíaca súbita en 1 paciente. El 6,0 % (n = 366) de los pacientes que interrumpieron el estudio presentaron tos, hipotensión arterial o cualquier otra intolerancia al perindoprilo, en comparación con el 2,1 % (n = 129) de los pacientes que recibieron placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales del sector sanitario deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original para protegerlo de la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster; 3, 6 o 9 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.