Operonix

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO OPERONIKS (OPERONIKS)

Composición:

Principio activo: ceftriaxona (ceftriaxone);

1 frasco contiene ceftriaxona sódica, equivalente a ceftriaxona – 2 g;

Excipientes: ausentes.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable o para infusión.

Propiedades físico-químicas principales: polvo cristalino ligeramente higroscópico, de color casi blanco o amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antibacterianos de uso sistémico. Otros antibióticos beta-lactámicos. Cefalosporinas de tercera generación. Ceftriaxona. Código ATC J01D D04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La ceftriaxona inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana tras unirse a las proteínas fijadoras de penicilina. Como resultado, se interrumpe la biosíntesis de la pared celular (peptidoglicano), lo que conduce a la lisis de la célula bacteriana y a su muerte.

Resistencia

La resistencia bacteriana a la ceftriaxona puede desarrollarse como consecuencia de la acción de uno o varios mecanismos:

• Hidrólisis por betalactamasas, incluyendo betalactamasas de espectro extendido, carbapenemasas y enzimas Amp C, que pueden ser inducidas o suprimidas de forma estable en algunas bacterias aeróbicas gramnegativas.
• Disminución de la afinidad de las proteínas fijadoras de penicilina por la ceftriaxona.
• Impermeabilidad de la membrana externa en bacterias gramnegativas.
• Bombas de eflujo bacteriano.

Valores umbral para la determinación de sensibilidad

Los valores umbral para la concentración inhibitoria mínima (CIM) han sido definidos por el Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST):

a La interpretación de sensibilidad se basa en la sensibilidad a la cefoxitina;

b La interpretación de sensibilidad se basa en la sensibilidad a la penicilina;

c Aparecen raramente aislados con CMI que superan los valores umbral de sensibilidad; si se observa, debe realizarse una nueva prueba y, en caso de confirmación, enviar la muestra al laboratorio de referencia;

d Los valores umbral se refieren a una dosis intravenosa diaria de 1 g × 1 y a dosis altas, al menos 2 g × 1.

Eficacia clínica frente a patógenos específicos

La prevalencia de resistencia de ciertas especies puede variar geográficamente y con el tiempo. Es recomendable obtener información local sobre la resistencia microbiana, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, se debe consultar a un especialista si la prevalencia local de resistencia hace que el beneficio del uso del medicamento sea dudoso, al menos en algunos tipos de infecciones.

Espectro general de sensibilidad

Aerobios grampositivos

Staphylococcus aureus (sensible a la meticilina)£, estafilococos coagulasa-negativos (sensibles a la meticilina)£, Streptococcus pyogenes (grupo A), Streptococcus agalactiae (grupo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus del grupo Viridans.

Aerobios gramnegativos

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Espectro de sensibilidad variable (resistencia adquirida puede ser un problema)

Aerobios grampositivos

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobios gramnegativos

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobios

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismos intrínsecamente resistentes

Aerobios grampositivos

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobios gramnegativos

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobios

Clostridium difficile.

Otros:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Todos los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a la ceftriaxona;

• frecuencia de resistencia >50 % en al menos una región;

% cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido son siempre resistentes.

Farmacocinética.

Absorción

Administración intramuscular

Tras una inyección intramuscular, el nivel plasmático máximo de ceftriaxona alcanza aproximadamente la mitad del observado tras la administración intravenosa de una dosis equivalente. La concentración máxima en plasma (Cmax) tras una administración única intramuscular de 1 g del fármaco es de 81 mg/l y se alcanza entre 2 y 3 horas tras la administración. El área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) en plasma tras administración intramuscular es equivalente a la observada tras administración intravenosa de dosis equivalentes.

Administración intravenosa

Tras la administración intravenosa en bolo de ceftriaxona en dosis de 500 mg y 1 g, los niveles plasmáticos máximos medios son aproximadamente 120 mg/l y 200 mg/l, respectivamente. Tras infusiones intravenosas de ceftriaxona en dosis de 500 mg, 1 g y 2 g, los niveles plasmáticos de ceftriaxona son aproximadamente 80 mg/l, 150 mg/l y 250 mg/l, respectivamente.

Distribución

El volumen de distribución de la ceftriaxona es de 7-12 l. Se alcanzan concentraciones que superan ampliamente las concentraciones inhibitorias mínimas para la mayoría de los patógenos relevantes en tejidos como pulmón, corazón, vías biliares, hígado, amígdalas, oído medio y mucosa nasal, huesos, así como en líquido cefalorraquídeo, pleural y sinovial, y en secreción prostática. Se observó un aumento del 8-15 % en la Cmax media tras administraciones repetidas; el estado de equilibrio se alcanza en la mayoría de los casos en 48-72 horas, dependiendo de la vía de administración.

Penetración en tejidos específicos

La ceftriaxona penetra en las meninges. La penetración es mayor cuando existe inflamación meníngea. La concentración máxima media de ceftriaxona en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con meningitis bacteriana alcanza hasta el 25 % de la concentración plasmática, frente al 2 % en pacientes sin inflamación meníngea. La Cmax de ceftriaxona en el líquido cefalorraquídeo se alcanza aproximadamente entre 4 y 6 horas tras la inyección intravenosa. La ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria y se espera su presencia en concentraciones bajas en la leche materna (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Fijación a proteínas

La ceftriaxona se une reversiblemente a la albúmina. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 95 % a concentraciones plasmáticas inferiores a 100 mg/l. La unión es saturable, y el grado de unión disminuye con el aumento de la concentración (hasta el 85 % a una concentración plasmática de 300 mg/l).

Metabolismo

La ceftriaxona no sufre metabolismo sistémico, sino que se transforma en metabolitos inactivos por la flora intestinal.

Eliminación

El aclaramiento plasmático total de ceftriaxona (unida y no unida) es de 10-22 ml/min. El aclaramiento renal es de 5-12 ml/min. Entre el 50-60 % de la ceftriaxona se elimina sin cambios por vía renal, principalmente mediante filtración glomerular, y entre el 40-50 % se elimina sin cambios por vía biliar. El periodo de semieliminación (t1/2) de la ceftriaxona en adultos es de aproximadamente 8 horas.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

En pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, la farmacocinética de la ceftriaxona cambia ligeramente, observándose únicamente un ligero aumento del periodo de semieliminación (menos del doble), incluso en pacientes con insuficiencia renal grave.

El ligero aumento del periodo de semieliminación en pacientes con alteración renal se explica por el aumento compensador del aclaramiento extrarrenal debido a la disminución de la unión a proteínas y al consiguiente aumento del aclaramiento extrarrenal total de ceftriaxona.

En pacientes con alteración hepática, el periodo de semieliminación de ceftriaxona no aumenta debido al aumento compensador del aclaramiento renal. Esto ocurre también como resultado del aumento de la fracción libre de ceftriaxona en plasma, lo que favorece el aumento paradójico del aclaramiento total del fármaco, paralelo al aumento del volumen de distribución.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de 75 años o más, el periodo medio de semieliminación es generalmente 2-3 veces mayor que en adultos más jóvenes.

Niños

El periodo de semieliminación de la ceftriaxona está prolongado en recién nacidos menores de 14 días. La concentración libre de ceftriaxona puede aumentar aún más debido a factores como la disminución de la filtración glomerular y alteraciones en la unión a proteínas. En niños, el periodo de semieliminación es menor que en recién nacidos o adultos.

El aclaramiento plasmático y el volumen de distribución total de ceftriaxona son mayores en recién nacidos, lactantes y niños que en adultos.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética de la ceftriaxona es no lineal, y todos los parámetros farmacocinéticos principales, excepto el periodo de semieliminación, dependen de la dosis, basándose en la concentración total del fármaco, y disminuyen en menor medida que proporcionalmente a la dosis. La no linealidad se observa debido a la saturación de la unión a proteínas plasmáticas, por lo que se observa para la ceftriaxona total en plasma, pero no para la fracción libre (no unida).

Relación farmacocinética/farmacodinámica

Como en otros betalactámicos, el índice farmacocinético/farmacodinámico que mejor correlaciona con la eficacia in vivo es el porcentaje del intervalo de dosificación durante el cual la concentración no unida permanece por encima de la CMI de ceftriaxona para especies diana específicas (es decir, % T > CMI).

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Oперонікс se utiliza para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños, incluidos recién nacidos a término (desde el nacimiento):

• meningitis bacteriana;
• neumonía adquirida en la comunidad;
• neumonía nosocomial;
• otitis media aguda;
• infecciones intraabdominales;
• infecciones complicadas del tracto urinario (incluyendo pielonefritis);
• infecciones óseas y articulares;
• infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos;
• gonorrea;
• sífilis;
• endocarditis bacteriana.

El medicamento Оперонікс puede utilizarse para:

• tratamiento de la exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en adultos;
• tratamiento de la enfermedad de Lyme diseminada (fase temprana (fase II) y fase tardía (fase III)) en adultos y niños, incluidos recién nacidos desde los 15 días de edad;
• profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico;
• manejo de pacientes con neutropenia que desarrollan fiebre con sospecha de infección bacteriana;
• tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada con cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente o cuando existe sospecha de cualquiera de estas infecciones.

El medicamento Оперонікс debe administrarse junto con otros agentes antibacterianos cuando el espectro posible de patógenos bacterianos no esté cubierto por su acción (ver sección «Precauciones de uso»). Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ceftriaxona o a cualquier otra cefalosporina, o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas) a cualquier otro tipo de antibacterianos beta-lactámicos (penicilinas, monobactamas y carbapenems).

La ceftriaxona está contraindicada:

En recién nacidos prematuros con una edad ≤ 41 semanas considerando la edad gestacional más la edad postnatal (edad gestacional + edad después del nacimiento)*.

En recién nacidos a término (edad ≤ 28 días):

• con hiperbilirrubinemia, ictericia, hipoproteinemia o acidosis, ya que en estas condiciones es probable que la unión de la bilirrubina esté alterada*;
• que requieran (o se espere que requieran) administración intravenosa de preparaciones de calcio o infusiones de soluciones que contengan calcio, debido al riesgo de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona (ver secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Incompatibilidad»).

* En estudios in vitro se ha demostrado que la ceftriaxona puede desplazar a la bilirrubina del complejo con la albúmina sérica, lo que conlleva el riesgo de desarrollar encefalopatía por bilirrubina en estos pacientes.

Antes de la administración intramuscular de ceftriaxona, se debe descartar cuidadosamente la presencia de contraindicaciones para el uso de lidocaína si se utiliza como disolvente (ver sección «Precauciones de uso»), ver las instrucciones de uso de la lidocaína, especialmente las contraindicaciones.

Nunca se deben administrar por vía intravenosa soluciones de ceftriaxona que contengan lidocaína.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No deben utilizarse disolventes que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, para la reconstitución del medicamento Оперонікс en los viales ni para la posterior dilución de la solución reconstituida para administración intravenosa, ya que puede formarse un precipitado. También pueden formarse precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona cuando se mezcla ceftriaxona con soluciones que contienen calcio en el mismo sistema de infusión. No se debe administrar ceftriaxona simultáneamente con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluidas las soluciones para infusión prolongada que contengan calcio, tales como soluciones para nutrición parenteral, mediante un sistema en Y. Sin embargo, en pacientes, excepto recién nacidos, ceftriaxona y soluciones que contengan calcio pueden administrarse secuencialmente, una tras otra, siempre que el sistema se enjuague cuidadosamente con un líquido compatible entre las infusiones. En estudios in vitro realizados con plasma de sangre de cordón umbilical de adultos y recién nacidos, se ha demostrado que en recién nacidos existe un riesgo aumentado de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis», «Reacciones adversas» e «Incompatibilidad»).

La administración concomitante del medicamento con anticoagulantes orales puede potenciar el efecto del antagonista de la vitamina K y aumentar el riesgo de hemorragia. Se recomienda realizar controles frecuentes de la razón internacional normalizada (INR) y ajustar adecuadamente la dosis del antagonista de la vitamina K tanto durante como después del tratamiento con ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»).

Existen datos contradictorios sobre el posible aumento del efecto tóxico de los aminoglucósidos sobre los riñones cuando se administran junto con cefalosporinas. En tales casos, se debe seguir cuidadosamente las recomendaciones clínicas sobre el monitoreo de los niveles de aminoglucósidos (y la función renal).

En un estudio in vitro, al usar cloranfenicol en combinación con ceftriaxona, se observaron efectos antagonistas. La relevancia clínica de estos datos es desconocida.

No se han registrado casos de interacción entre ceftriaxona y medicamentos orales que contengan calcio, ni entre ceftriaxona para administración intramuscular y medicamentos que contengan calcio (para administración intravenosa u oral).

En pacientes que reciben ceftriaxona, pueden presentarse resultados falsos positivos en la prueba de Coombs.

Ceftriaxona, como otros antibióticos, puede provocar resultados falsos positivos en el análisis de galactosemia.

De manera similar, al determinar la glucosa en orina mediante métodos no enzimáticos, los resultados pueden ser falsos positivos. Por lo tanto, durante el tratamiento con ceftriaxona, se debe determinar el nivel de glucosa en orina mediante métodos enzimáticos.

No se han observado alteraciones en la función renal tras la administración concomitante de altas dosis de ceftriaxona y diuréticos potentes (por ejemplo, furosemida).

La administración concomitante de probenecid no reduce la excreción de ceftriaxona.

Características de uso.

Reacciones de hipersensibilidad

Como con todos los antibióticos betalactámicos, se han notificado casos de reacciones graves de hipersensibilidad, a veces con resultado fatal (ver sección «Reacciones adversas»). Las reacciones de hipersensibilidad también pueden progresar al síndrome de Kounis, una reacción alérgica grave que puede provocar infarto de miocardio (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de reacciones graves de hipersensibilidad, se debe interrumpir inmediatamente el uso de ceftriaxona y tomar las medidas de emergencia adecuadas. Antes de iniciar el tratamiento, debe determinarse si el paciente tiene antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a la ceftriaxona, a otras cefalosporinas o a otros agentes betalactámicos. Debe tenerse precaución al administrar ceftriaxona a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad leve a otros medicamentos betalactámicos.

Se han registrado casos de reacciones adversas graves en la piel (síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Lyell/necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos [DRESS]), que pueden ser potencialmente mortales o fatales, relacionadas con el tratamiento con ceftriaxona; sin embargo, la frecuencia de estos eventos es desconocida (ver sección «Reacciones adversas»).

Interacción con medicamentos que contienen calcio

Se han descrito casos de precipitación de sales de calcio de ceftriaxona en los pulmones y los riñones, con resultado fatal, en recién nacidos prematuros y a término menores de 1 mes de edad. En al menos uno de estos pacientes, la ceftriaxona y el calcio se administraron en momentos diferentes y mediante sistemas de infusión intravenosa distintos. Según los datos científicos disponibles, no se han registrado casos confirmados de precipitación intravascular, excepto en recién nacidos a los que se administraron soluciones con ceftriaxona y calcio o cualquier otro medicamento que contenga calcio. Estudios in vitro han demostrado que los recién nacidos tienen un mayor riesgo de formación de precipitados de la sal de calcio de ceftriaxona en comparación con pacientes de otros grupos de edad.

No se debe mezclar ni administrar simultáneamente ceftriaxona con soluciones intravenosas que contengan calcio en pacientes de cualquier edad, ni siquiera utilizando sistemas de infusión diferentes o administrando los medicamentos en sitios distintos. Sin embargo, en pacientes mayores de 28 días, la ceftriaxona y las soluciones que contienen calcio pueden administrarse secuencialmente, una tras otra, siempre que se administren mediante sistemas de infusión diferentes en sitios distintos del cuerpo o que se cambie o se lave cuidadosamente el sistema de infusión con solución salina fisiológica entre las administraciones para prevenir la formación de precipitados. En pacientes que requieran infusiones continuas de soluciones con calcio para nutrición parenteral total (NPT), los profesionales médicos podrían considerar el uso de antibióticos alternativos cuyo uso no conlleve este riesgo de precipitación. Si se considera necesario el uso de ceftriaxona en pacientes que requieran nutrición parenteral continua, las soluciones para NPT y la ceftriaxona pueden administrarse simultáneamente, aunque mediante sistemas de infusión diferentes y en sitios distintos del cuerpo. También puede suspenderse temporalmente la infusión de soluciones para NPT durante la administración de ceftriaxona y lavar los sistemas de infusión entre las administraciones (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones», «Reacciones adversas» y «Incompatibilidad»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de ceftriaxona en recién nacidos, lactantes y niños han sido establecidas para las dosis descritas en la sección «Vía de administración y dosis» (ver sección «Vía de administración y dosis»). Durante estudios, se ha demostrado que la ceftriaxona, al igual que otras cefalosporinas, puede desplazar la bilirrubina del enlace con la albúmina del suero sanguíneo.

El medicamento Operonix está contraindicado en recién nacidos prematuros y a término con riesgo de desarrollar encefalopatía por bilirrubina (ver sección «Contraindicaciones»).

Anemia hemolítica inmuno-mediada

Se han observado casos de anemia hemolítica inmuno-mediada en pacientes tratados con antibióticos de la clase de las cefalosporinas, incluida la ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). Se han registrado casos graves de anemia hemolítica, incluso con resultado fatal, tanto en adultos como en niños durante el tratamiento con ceftriaxona.

Si un paciente desarrolla anemia durante el tratamiento con ceftriaxona, se debe considerar el diagnóstico de anemia asociada al uso de cefalosporinas y se debe suspender la ceftriaxona hasta determinar la etiología de la enfermedad.

Tratamiento prolongado

Durante el tratamiento prolongado con el medicamento, se debe realizar periódicamente un hemograma completo.

Colitis/crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles

Se han notificado casos de colitis y colitis pseudomembranosa asociadas con el uso de antibióticos durante el tratamiento con casi todos los agentes antibacterianos, incluida la ceftriaxona. La gravedad de estas enfermedades puede variar desde leve hasta potencialmente mortal. Por ello, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). Debe suspenderse el medicamento y administrarse tratamiento específico contra Clostridium difficile. No deben usarse medicamentos que inhiban la peristalsis.

Como con otros antibióticos, pueden desarrollarse superinfecciones causadas por microorganismos no sensibles al fármaco.

Insuficiencia renal o hepática grave

En caso de insuficiencia renal o hepática grave, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Efecto sobre los resultados de pruebas serológicas

Durante el uso de ceftriaxona, la prueba de Coombs puede dar resultados falsos positivos. Asimismo, la ceftriaxona puede provocar resultados falsos positivos en el análisis de galactosemia (ver sección «Reacciones adversas»).

Con métodos no enzimáticos para la determinación de glucosa en orina, pueden obtenerse resultados falsos positivos. Durante el tratamiento con ceftriaxona, el nivel de glucosa en orina debe determinarse mediante métodos enzimáticos (ver sección «Reacciones adversas»).

El uso de ceftriaxona puede provocar una disminución falsa en los niveles de glucosa en sangre medidos con ciertos sistemas de monitoreo. Se debe consultar las instrucciones de uso de cada sistema específico. Si es necesario, deben usarse métodos alternativos de prueba.

Sodio

Un gramo del medicamento contiene 3,6 mmol de sodio. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento Operonix a pacientes que sigan dietas con control de sodio.

Espectro de actividad antibacteriana

La ceftriaxona tiene un espectro limitado de actividad antibacteriana y puede no ser adecuada como monoterapia para ciertos tipos de infección, excepto cuando el patógeno ya ha sido confirmado (ver sección «Vía de administración y dosis»). En infecciones polimicrobianas, cuando entre los patógenos sospechosos haya microorganismos resistentes a la ceftriaxona, debe considerarse el uso de antibióticos adicionales.

Uso de lidocaína

Si se utiliza solución de lidocaína como disolvente, la ceftriaxona solo puede administrarse por vía intramuscular. Antes de la administración, deben tenerse en cuenta las contraindicaciones, advertencias e información relevante indicadas en la ficha técnica de la lidocaína (ver sección «Contraindicaciones»). La solución de lidocaína no debe administrarse en ningún caso por vía intravenosa.

Enfermedad por cálculos biliares

En caso de sombras observadas en ecografía, debe considerarse la posibilidad de precipitación de la sal de calcio de ceftriaxona. Se han observado sombras en la vesícula biliar en ecografías, interpretadas erróneamente como cálculos biliares, cuya frecuencia aumenta con dosis de ceftriaxona de 1 g por día o superiores. Debe tenerse especial precaución al administrar el medicamento a niños. Estos precipitados desaparecen tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona. En casos raros, la formación de precipitados de la sal de calcio de ceftriaxona ha estado acompañada de síntomas. En caso de síntomas, se recomienda tratamiento conservador no quirúrgico; el médico debe decidir si se interrumpe el medicamento, considerando la evaluación del balance beneficio-riesgo en cada caso (ver sección «Reacciones adversas»).

Estasis biliar

Se han notificado casos de pancreatitis, posiblemente provocados por obstrucción de las vías biliares, en pacientes que recibieron ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo para desarrollar colestasis y formación de lodo biliar, como terapia previa intensiva, enfermedad grave y nutrición parenteral total. No puede descartarse que la formación de precipitados en las vías biliares debido al uso de ceftriaxona sea un factor desencadenante o adicional en el desarrollo de este trastorno.

Enfermedad por cálculos renales

Se han notificado casos de formación de cálculos renales que desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de síntomas, debe realizarse una ecografía. La decisión sobre el uso del medicamento en pacientes con antecedentes de cálculos renales o hipercalciuria debe tomarse por el médico, considerando la evaluación del balance beneficio-riesgo en cada caso.

Reacción de Jarisch-Herxheimer (JHR)

Algunos pacientes con infecciones espiroquetas pueden experimentar la reacción de Jarisch-Herxheimer (JHR) al inicio del tratamiento con ceftriaxona. La JHR generalmente es un estado autolimitado o puede tratarse sintomáticamente. No debe interrumpirse el tratamiento antibiótico si se produce esta reacción.

Encefalopatía

Se ha notificado encefalopatía con el uso de ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes ancianos con insuficiencia renal grave (ver sección «Vía de administración y dosis») o trastornos del sistema nervioso central. Si se sospecha encefalopatía relacionada con el uso de ceftriaxona (por ejemplo, disminución del nivel de conciencia, alteración del estado mental, mioclonías, convulsiones), debe considerarse la suspensión del tratamiento con ceftriaxona.

Eliminación del medicamento no utilizado o caducado

Debe minimizarse la entrada del medicamento en el medio ambiente. El medicamento no debe eliminarse por aguas residuales ni en desechos domésticos. Para su eliminación, debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria. Existen datos limitados sobre el uso de ceftriaxona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embrión/feto ni sobre el desarrollo peri y postnatal. Durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, la ceftriaxona solo debe usarse si el beneficio supera el riesgo.

Lactancia

La ceftriaxona pasa a la leche materna en concentraciones bajas, pero no se espera ningún efecto con dosis terapéuticas en lactantes amamantados. Sin embargo, no puede descartarse el riesgo de diarrea o infección fúngica en las membranas mucosas. Debe considerarse la posibilidad de sensibilización. Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la suspensión del uso de ceftriaxona, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Los estudios sobre la función reproductiva no han mostrado indicios de efectos adversos sobre la fertilidad masculina o femenina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento con ceftriaxona pueden presentarse reacciones adversas como mareo, que pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

La dosis del medicamento depende de la gravedad, sensibilidad, localización y tipo de infección, así como de la edad y de la función hepática y renal del paciente.

Las dosis indicadas a continuación son recomendaciones generales para estas indicaciones. En casos particularmente graves, debe administrarse la dosis más alta dentro del rango recomendado.

Tabla 1

Adultos y niños a partir de 12 años (≥ 50 kg)

* En caso de bacteriemia documentada, se deberá considerar el uso de la dosis más alta dentro del rango recomendado;

** Cuando se utilicen dosis superiores a 2 g por día, se deberá considerar la administración del medicamento dos veces al día (con un intervalo de 12 horas).

Indicaciones en adultos y niños a partir de 12 años (≥ 50 kg) que requieren esquemas de dosificación especiales:

Otitis media aguda

Puede administrarse una dosis única intramuscular de 1-2 g del medicamento Operonix.

Existen algunos datos que indican que, en caso de que el estado del paciente sea grave o el tratamiento previo haya sido ineficaz, el medicamento Operonix puede ser eficaz mediante administración intramuscular en dosis de 1-2 g por día durante 3 días.

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico

2 g en dosis única antes de la cirugía.

Gonorrea

Dosis única de 500 mg por vía intramuscular.

Sífilis

La dosis recomendada habitual es de 500 mg a 1 g una vez al día, aumentando la dosis hasta 2 g una vez al día en caso de sífilis neuroluética durante 10-14 días. Las recomendaciones sobre la dosificación en sífilis, incluida la neuroluética, se basan en datos limitados. También se deberán tener en cuenta las recomendaciones nacionales o locales.

Enfermedad de Lyme diseminada (fase temprana (fase II) y fase tardía (fase III))

2 g una vez al día durante 14-21 días. La duración recomendada del tratamiento puede variar; también se deberán tener en cuenta las recomendaciones nacionales o locales.

Niños

Recién nacidos, lactantes y niños desde los 15 días hasta los 12 años (<50 kg)

En niños con un peso corporal de 50 kg o más, se deben administrar las dosis habituales para adultos.

Tabla 2

* En caso de bacteriemia documentada, se debe considerar la administración de la dosis más alta dentro del rango recomendado;

** Cuando se utilicen dosis superiores a 2 g por día, se debe considerar la administración del medicamento dos veces al día (con un intervalo de 12 horas).

Indicaciones en recién nacidos, lactantes y niños de 15 días a 12 años (< 50 kg) que requieren regímenes de dosificación especiales:

Otitis media aguda

Para el tratamiento inicial de la otitis media aguda, puede administrarse una inyección intramuscular única de Operonix a una dosis de 50 mg/kg. Algunos datos indican que cuando el estado del niño es grave o el tratamiento previo ha sido ineficaz, el medicamento Operonix puede ser eficaz mediante administración intramuscular a una dosis de 50 mg/kg por día durante 3 días.

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico

50-80 mg/kg como dosis única antes de la cirugía.

Sífilis

Las dosis recomendadas generalmente son de 75-100 mg/kg (máximo 4 g) una vez al día durante 10-14 días. Las recomendaciones sobre la dosificación en sífilis, incluyendo la neurosífilis, se basan en datos muy limitados. También se deben considerar las recomendaciones nacionales o locales.

Enfermedad de Lyme diseminada (etapa temprana (etapa II) y tardía (etapa III))

50-80 mg/kg una vez al día durante 14-21 días. La duración recomendada del tratamiento puede variar; también se deben considerar las recomendaciones nacionales o locales.

Recién nacidos de 0-14 días de edad

El medicamento Operonix está contraindicado en recién nacidos prematuros con una edad posmenstrual inferior a 41 semanas (edad gestacional + edad cronológica).

Tabla 3

* En caso de bacteriemia documentada, se debe considerar la administración de la dosis más alta dentro del rango recomendado;

no se debe exceder la dosis diaria máxima de 50 mg/kg.

Indicaciones en recién nacidos de 0-14 días de edad que requieren esquemas especiales de dosificación:

Otitis media aguda

Para el tratamiento inicial de la otitis media aguda, puede administrarse una inyección intramuscular única del medicamento Operonix a una dosis de 50 mg/kg.

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico

20-50 mg/kg en dosis única antes de la cirugía.

Sífilis

La dosis recomendada general es de 50 mg/kg una vez al día durante 10-14 días. Las recomendaciones sobre la dosificación en la sífilis, incluyendo la neurosífilis, se basan en datos muy limitados. También se deben tener en cuenta las recomendaciones nacionales o locales.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento depende del curso de la enfermedad. De acuerdo con las recomendaciones generales sobre antibióticos, el uso de ceftriaxona debe continuar durante 48-72 horas después de la desaparición de la fiebre o de la confirmación de la erradicación de la infección bacteriana.

Pacientes de edad avanzada

Si la función renal y hepática es adecuada, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los datos disponibles indican que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, siempre que la función renal no esté comprometida.

No existen datos de estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con alteraciones de la función renal no se requiere reducir la dosis de ceftriaxona si la función renal no está alterada. Solo en caso de insuficiencia renal en estadio preterminal (clearance de creatinina inferior a 10 ml/min), la dosis diaria de ceftriaxona no debe exceder los 2 g.

No es necesario administrar una dosis adicional del medicamento después de la diálisis en pacientes sometidos a este procedimiento. La ceftriaxona no se elimina del organismo mediante diálisis peritoneal ni hemodiálisis. Se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento.

Pacientes con alteraciones graves de la función hepática y renal

En caso de alteración grave simultánea de la función hepática y renal, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento.

Vía de administración

Administración intramuscular

El medicamento Operonix puede administrarse mediante inyección intramuscular profunda. La inyección intramuscular debe realizarse en el centro de un músculo relativamente grande. Se recomienda no inyectar más de 1 g en un solo sitio.

Si se utiliza lidocaína como disolvente, la solución obtenida nunca debe administrarse por vía intravenosa (ver sección «Contraindicaciones»). Para información detallada, se recomienda consultar el prospecto de la lidocaína.

Administración intravenosa

El medicamento Operonix puede administrarse mediante infusión intravenosa de al menos 30 minutos de duración (vía preferida) o mediante inyección intravenosa lenta durante más de 5 minutos. La administración intravenosa intermitente debe realizarse durante 5 minutos, preferiblemente en venas grandes. Las dosis intravenosas de 50 mg/kg o más deben administrarse mediante infusión en neonatos y niños menores de 12 años. En recién nacidos, las dosis intravenosas deben administrarse durante 60 minutos con el fin de reducir el riesgo potencial de encefalopatía por bilirrubina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La vía intramuscular debe considerarse cuando la vía intravenosa no sea posible o sea menos adecuada para el paciente. Las dosis superiores a 2 g deben administrarse por vía intravenosa.

La ceftriaxona está contraindicada en recién nacidos (≤ 28 días) si necesitan (o se espera que necesiten) tratamiento con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluyendo soluciones para perfusión que contengan calcio, como nutrición parenteral, debido al riesgo de formación de precipitados de sales cálcicas de ceftriaxona (ver sección «Contraindicaciones»).

No deben usarse disolventes que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, para disolver ceftriaxona en los frascos ni para diluir adicionalmente la solución reconstituida para administración intravenosa, ya que puede formarse precipitado. La formación de precipitados de sales cálcicas de ceftriaxona también puede ocurrir al mezclar ceftriaxona con soluciones que contengan calcio en el mismo sistema de perfusión intravenosa. Por lo tanto, no debe mezclarse ni administrarse simultáneamente ceftriaxona con soluciones que contengan calcio (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Incompatibilidades»).

Con fines de profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico, la ceftriaxona debe administrarse entre 30 y 90 minutos antes de la intervención quirúrgica.

Normas para la preparación de la solución

Para inyección intramuscular, debe disolverse:

• 0,5 g en 2 ml de solución de lidocaína al 1 %;
• 1 g en 3,5 ml de solución de lidocaína al 1 %.

Para inyección intravenosa, debe disolverse:

• 0,5 g en 5 ml de agua para inyección;
• 1 g en 10 ml de agua para inyección.

Para infusión intravenosa, 2 g de Operonix deben disolverse en 40 ml de una de las siguientes soluciones para perfusión sin iones de calcio: cloruro sódico al 0,9 %, cloruro sódico al 0,45 % + glucosa al 2,5 %, glucosa al 5 %, glucosa al 10 %, dextrano al 6 % en solución de glucosa al 5 %, almidón hidroxietilado al 6-10 %, agua para inyección.

El volumen de trabajo de 2 g de Operonix es de 1,37 ml en agua para inyección.

Al añadir 40 ml de agua para inyección, la concentración final de la solución reconstituida es de 48,34 mg/ml.

Se recomienda utilizar una solución recién preparada para inyección. La solución preparada (con el disolvente clorhidrato de lidocaína al 1 %) es estable durante 24 horas si se conserva a una temperatura de 2-8 °C o durante 6 horas si se conserva a temperatura ambiente.

No se debe mezclar la solución de ceftriaxona en la misma jeringa con otros medicamentos, excepto con solución de clorhidrato de lidocaína al 1 % (solo para inyecciones intramusculares).

Debe lavarse la línea de perfusión después de cada administración.

Niños.

El medicamento debe administrarse a los niños según la dosificación indicada en la sección «Vía de administración y dosis».

Sobredosificación.

En caso de sobredosificación, pueden observarse náuseas, vómitos y diarrea. En caso de sobredosis, la hemodiálisis o la diálisis peritoneal no reducen la concentración excesiva del medicamento en el plasma sanguíneo. No existe antídoto específico. El tratamiento de la sobredosificación es sintomático.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia durante el uso de ceftriaxona son eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, erupción cutánea y aumento de los niveles de enzimas hepáticas.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas a ceftriaxona se determinó según datos de estudios clínicos.

Los eventos se clasifican según su frecuencia de la siguiente manera:

muy frecuentes (≥ 1/10);

frecuentes (≥ 1/100, < 1/10);

poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100);

raros (≥ 1/10000, < 1/1000);

frecuencia desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – infecciones fúngicas genitales; raros – colitis pseudomembranosa^b; frecuencia desconocida^a – superinfecciones^b.

Sistema sanguíneo y sistema linfático: frecuentes – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; poco frecuentes – granulocitopenia, anemia, trastornos de la coagulación; frecuencia desconocida^a – anemia hemolítica^b, agranulocitosis.

Sistema cardiovascular: frecuencia desconocida^a – Síndrome de Kounis^b.

Sistema inmunitario: frecuencia desconocida^a – shock anafiláctico, reacciones anafilácticas, reacciones anafilactoides, reacciones de hipersensibilidad^b, reacción de Jarisch-Herxheimer^b.

Sistema nervioso: poco frecuentes – cefalea, mareo; raros – encefalopatía; frecuencia desconocida^a – convulsiones.

Órganos del oído y del equilibrio: frecuencia desconocida^a – vértigo.

Aparato respiratorio, tórax y mediastino: raros – broncoespasmo.

Aparato gastrointestinal: frecuentes – diarrea^b, deposiciones líquidas; poco frecuentes – náuseas, vómitos; frecuencia desconocida^a – pancreatitis^b, estomatitis, glossitis.

Sistema hepatobiliar: frecuentes – aumento de los niveles de enzimas hepáticas; frecuencia desconocida^a – precipitados en la vesícula biliar^b, ictericia nuclear, hepatitis^c, hepatitis colestásica^bc.

Piel y tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea; poco frecuentes – prurito; raros – urticaria; frecuencia desconocida^a – síndrome de Stevens-Johnson^b, necrólisis epidérmica tóxica^b, eritema multiforme, pustulosis exantemática aguda generalizada, reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)^b.

Riñón y sistema urinario: raros – hematuria, glucosuria; frecuencia desconocida^a – oliguria, formación de precipitados en los riñones (reversibles).

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: poco frecuentes – flebitis, dolor en el sitio de inyección, fiebre; raros – edema, escalofríos.

Pruebas de laboratorio: poco frecuentes – aumento de los niveles de creatinina en sangre; frecuencia desconocida^a – resultados falsos positivos en la prueba de Coombs^b, resultados falsos positivos en el análisis de galactosemia^b, resultados falsos positivos en métodos no enzimáticos para determinar glucosa^b.

^a Basado en informes poscomercialización; dado que la información sobre estas reacciones se recibe de forma voluntaria de una población de tamaño indefinido, no es posible estimar con precisión su frecuencia, por lo que se clasifica como desconocida;

^b véase la sección «Precauciones de uso»;

^c generalmente de carácter reversible al interrumpir el tratamiento con ceftriaxona.

Infecciones e infestaciones

Los casos de diarrea tras la administración de ceftriaxona pueden estar asociados con Clostridium difficile. Se debe administrar la cantidad adecuada de líquidos y electrolitos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona

Se han registrado casos raros de reacciones adversas graves, a veces con desenlace letal, en recién nacidos prematuros y a término (menores de 28 días de edad) a quienes se administró ceftriaxona por vía intravenosa junto con medicamentos que contienen calcio. En las autopsias se detectaron precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en los pulmones y los riñones. El alto riesgo de formación de precipitados en recién nacidos se debe a su pequeño volumen sanguíneo y al período de semivida de ceftriaxona más prolongado que en adultos (véase las secciones «Farmacodinámica», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Se han registrado casos de formación de precipitados en los riñones, principalmente en niños mayores de 3 años que recibieron dosis diarias elevadas del medicamento (por ejemplo, ≥ 80 mg/kg/día) o dosis totales superiores a 10 gramos, así como en pacientes con factores de riesgo adicionales (por ejemplo, ingesta limitada de líquidos o reposo prolongado). El riesgo de formación de precipitados aumenta en pacientes inmovilizados o deshidratados. Los precipitados pueden ser sintomáticos o asintomáticos, pueden provocar insuficiencia renal y anuria, y desaparecen tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han registrado casos de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en la vesícula biliar, principalmente en pacientes que recibieron dosis superiores a la dosis recomendada estándar. En niños, según datos de estudios prospectivos, la frecuencia de formación de precipitados tras la administración intravenosa del medicamento varió, llegando en algunos estudios a superar el 30 %. La frecuencia de formación de precipitados es menor cuando el medicamento se administra lentamente (durante 20-30 minutos). La formación de precipitados generalmente no es sintomática, pero en casos raros se han observado síntomas clínicos como dolor, náuseas y vómitos. En tales casos se recomienda tratamiento sintomático. Tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona, los precipitados generalmente desaparecen (véase la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez. 2 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

La solución preparada debe conservarse no más de 6 horas a temperatura ambiente y no más de 24 horas a una temperatura entre 2 y 8 °C.

Incompatibilidades.

La ceftriaxona es incompatible con amsacrina, vancomicina, fluconazol y aminoglucósidos.

No debe mezclarse ni combinarse con otros medicamentos, excepto con aquellos especificados en la sección «Vía de administración y dosis». No se debe mezclar ceftriaxona con soluciones que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, ya que pueden formarse precipitados. No se debe mezclar ni administrar simultáneamente ceftriaxona con soluciones que contengan calcio, incluidas las soluciones para nutrición parenteral (véase las secciones «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).

Para la combinación con otros antibióticos, deben utilizarse jeringas o soluciones separadas.

Envase.

2 g de polvo para solución inyectable o para infusión en un frasco n.º 1 en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Ananta Medikear Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udaiog Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Solicitante.

Ananta Medikear Ltd.

Domicilio del solicitante y/o representante del solicitante.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.