Olfix

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO OLFREX

Composición:

Principio activo: olanzapina;

1 tableta recubierta con película contiene olanzapina 5 mg ó 10 mg;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, hidroxipropilcelulosa, crospovidona, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry AMB White OY-B-28920*;

*Composición del recubrimiento Opadry AMB White OY-B-28920: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), talco, lecitina, goma xantana.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

5 mg y 10 mg: tabletas ovaladas recubiertas con película, de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antipsicóticos. Código ATC N05A H03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La olanzapina es un medicamento antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del estado de ánimo, con un amplio espectro de acción farmacológica debido a su influencia sobre diversos receptores. Se ha observado su unión a los receptores serotoninérgicos 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, a los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5, a los receptores muscarínicos M1-M5, al receptor adrenérgico α1 y al receptor histamínico H1. En estudios sobre el comportamiento de animales a los que se administró olanzapina, se detectó un antagonismo tanto frente a los receptores serotoninérgicos 5-HT como frente a los receptores dopaminérgicos y colinérgicos. La olanzapina presenta un mayor grado de unión a los receptores serotoninérgicos 5-HT2 que a los receptores dopaminérgicos D2, tanto en modelos in vitro como in vivo. Estudios electrofisiológicos han demostrado que la olanzapina reduce selectivamente la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), mientras que tiene un efecto mínimo sobre las vías estriatales (A9) relacionadas con la función motora. La olanzapina inhibe el reflejo condicionado de evitación, lo que indica su actividad antipsicótica a dosis inferiores a las que provocan cataplejia, que es un signo de efectos adversos motores. A diferencia de otros medicamentos antipsicóticos, la olanzapina potencia las respuestas a estímulos en pruebas ansiolíticas.

En estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) con voluntarios sanos tras una dosis única de 10 mg de olanzapina, se observó que esta tenía un mayor nivel de unión a los receptores 5-HT2A que a los receptores dopaminérgicos D2. Además, el análisis de imágenes obtenidas mediante tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) en pacientes con esquizofrenia mostró que los pacientes sensibles a la olanzapina presentaban un menor nivel de unión a los receptores D2 estriatales que los pacientes sensibles a otros antipsicóticos y a la risperidona, y que eran comparables a los pacientes sensibles a la clozapina.

Eficacia clínica.

En dos de dos estudios controlados con placebo y en dos de tres estudios comparativos controlados con más de 2900 pacientes con esquizofrenia que presentaban síntomas positivos y negativos, la olanzapina demostró datos estadísticamente significativos de mejora tanto de los síntomas negativos como positivos.

En estudios internacionales doble ciego comparativos con 1484 pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos asociados con estos padecimientos con diversos grados de alteraciones relacionadas con síntomas depresivos (16,6 puntos en la escala de depresión de Montgomery-Asberg), un estudio secundario prospectivo desde el inicio hasta el final evaluó cambios en el estado de ánimo y encontró una mejora estadísticamente significativa (p=0,001) tras el tratamiento con olanzapina (-6,0) en comparación con el tratamiento con haloperidol (-3,1).

En pacientes con episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar, la olanzapina demostró una alta eficacia en la reducción de los síntomas maníacos durante 3 semanas en comparación con placebo y divalproex. La olanzapina también mostró una eficacia comparable a la del haloperidol en cuanto a la proporción de pacientes que alcanzaron una remisión sintomática, tanto desde manía como desde depresión, en las semanas 6 y 12 del tratamiento. En un estudio con tratamiento combinado de litio o valproato durante 2 semanas, con la adición de olanzapina a una dosis de 10 mg, se observó una reducción significativa de los síntomas maníacos en comparación con la monoterapia con litio o valproato tras 6 semanas.

En un estudio de 12 meses sobre la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión con olanzapina y posteriormente fueron aleatorizados a recibir olanzapina o placebo, la olanzapina demostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en el criterio de evaluación final de recaída del trastorno bipolar. La olanzapina también mostró ventajas estadísticamente significativas frente a placebo en la prevención de recaídas maníacas o depresivas.

En un estudio posterior de 12 meses sobre la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión con tratamiento combinado de olanzapina y litio y posteriormente fueron aleatorizados a recibir olanzapina o litio por separado, la olanzapina no mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al litio en el criterio de evaluación final de recaída del trastorno bipolar (olanzapina 30 %, litio 38,3 %; p=0,055).

En un estudio de 18 meses con tratamiento combinado de episodios maníacos o mixtos, en el que se estabilizó el estado de los pacientes con olanzapina y posteriormente se usó litio o valproato como estabilizador del estado de ánimo, el tratamiento combinado prolongado con olanzapina más litio o valproato no demostró una ventaja estadísticamente significativa frente a la monoterapia con litio o valproato en cuanto al retraso de las recaídas de trastornos bipolares definidas según el criterio sindrómico (diagnóstico).

Pacientes pediátricos.

La experiencia en niños (de 13 a 17 años) es limitada, según los datos obtenidos sobre la eficacia del tratamiento a corto plazo de la esquizofrenia (6 semanas) y de la manía asociada a trastornos bipolares (3 semanas), con menos de 200 adolescentes. La dosis inicial de olanzapina fue de 2,5 mg y alcanzó hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, los adolescentes experimentaron un aumento significativo de peso en comparación con los adultos. En los adolescentes se observó un aumento de los niveles de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y prolactina en comparación con los adultos (ver secciones «Propiedades especiales de uso» y «Reacciones adversas»). Los datos sobre el mantenimiento del efecto terapéutico y estudios a largo plazo, obtenidos de estudios clínicos abiertos no controlados, son limitados (ver secciones «Propiedades especiales de uso» y «Reacciones adversas»).

Farmacocinética.

Absorción.

El medicamento se absorbe bien tras la administración oral; la concentración máxima (Cmax) en plasma se alcanza a las 5-8 horas. La ingesta de alimentos no influye en la absorción de la olanzapina. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de la forma oral de olanzapina en comparación con la administración intravenosa.

Distribución.

El grado de unión de la olanzapina a las proteínas del plasma es aproximadamente del 93 % para concentraciones comprendidas entre 7 ng/ml y 1000 ng/ml. La olanzapina se une principalmente a la albúmina y al alfa-1-glicoproteína ácida.

Biotransformación.

La olanzapina se metaboliza en el hígado mediante conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, que muestran una actividad farmacológica significativamente menor in vivo que la olanzapina, según estudios en animales. La actividad farmacológica predominante se debe a la olanzapina primaria.

Eliminación.

Tras la administración oral, el periodo medio de eliminación de la olanzapina en voluntarios varía según la edad y el sexo.

En voluntarios sanos de edad avanzada (≥65 años) en comparación con voluntarios más jóvenes, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (17,5 frente a 18,2 l/h). Las variaciones farmacocinéticas observadas en voluntarios de edad avanzada se encuentran dentro del rango observado en voluntarios más jóvenes. En 44 pacientes con esquizofrenia mayores de 65 años, con dosis de 5 a 20 mg/día, no se asoció con un perfil característico de eventos adversos.

En mujeres, en comparación con hombres, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,9 frente a 27,3 l/h). Sin embargo, la olanzapina (5-20 mg) mostró un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (N=467) como en hombres (N=869).

Pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) en comparación con voluntarios sanos, no se observó una diferencia significativa en el periodo medio de eliminación (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento plasmático (21,2 frente a 25,0 l/h). Los estudios mostraron que aproximadamente el 57 % de la olanzapina marcada con radioactividad se excreta en la orina, principalmente como metabolitos.

Pacientes con insuficiencia hepática.

En un estudio sobre el efecto de la insuficiencia hepática con 6 pacientes con cirrosis clínicamente significativa (Clase A (n = 5) y B (n = 1) según la escala de Child-Pugh), se observó un efecto mínimo sobre la farmacocinética de la olanzapina administrada por vía oral (dosis única de 2,5-7,5 mg). Los pacientes con alteraciones hepáticas leves y moderadas tuvieron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un periodo de eliminación más rápido en comparación con pacientes sin alteración hepática (n = 3). Entre los pacientes con cirrosis, hubo más fumadores (4/6; 67 %) que entre los pacientes sin alteración hepática (0/3; 0 %).

Pacientes fumadores.

En personas no fumadoras, en comparación con fumadores (hombres y mujeres), el periodo medio de eliminación fue más prolongado (38,6 frente a 30,4 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,6 frente a 27,7 l/hora).

El aclaramiento de olanzapina en plasma es menor en personas de edad avanzada que en jóvenes, en mujeres que en hombres y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el grado de influencia de la edad, el sexo o el hábito de fumar sobre el aclaramiento plasmático de olanzapina y su periodo medio de eliminación es pequeño en comparación con la variabilidad interindividual general.

En estudios con pacientes europeos, japoneses y chinos no se detectaron diferencias en la farmacocinética de la olanzapina.

Pacientes pediátricos.

La farmacocinética de la olanzapina en adolescentes (13-17 años) y adultos es similar. En estudios clínicos, la exposición media a la olanzapina fue aproximadamente un 27 % mayor en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y adultos incluyen un peso corporal medio más bajo y menor número de fumadores entre los pacientes adolescentes. Estos factores probablemente influyen en la mayor exposición media a la olanzapina observada en adolescentes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Olanzapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia.

Olanzapina es eficaz para mantener el efecto clínico logrado durante el tratamiento a largo plazo en pacientes que han respondido al tratamiento inicial.

Olanzapina está indicada para el tratamiento de episodios maníacos de intensidad moderada a grave.

Olanzapina está indicada para la prevención de recurrencias en pacientes con trastornos bipolares que han respondido positivamente al tratamiento con olanzapina para la manía.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento; riesgo conocido de glaucoma de ángulo cerrado.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Se sabe que los estudios de interacción con otros medicamentos se han realizado únicamente con participación de pacientes adultos.

Interacciones que pueden tener un efecto sobre olanzapina

Dado que olanzapina se metaboliza por la isoenzima CYP1A2, sustancias que inhiben o inducen específicamente esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de olanzapina.

Inductores de CYP1A2

El metabolismo de olanzapina puede ser inducido por el tabaquismo y por el uso de carbamazepina, lo que conduce a una reducción en la concentración de olanzapina. Se ha observado un aumento leve o moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las conclusiones clínicas son limitadas, pero se recomienda monitoreo clínico y, si es necesario, un aumento de la dosis de olanzapina (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Inhibidores de CYP1A2

La fluoxetina, un inhibidor específico de CYP1A2, reduce significativamente el metabolismo de olanzapina. Esto provoca un aumento medio de la concentración máxima (Cmax) del 54 % en mujeres no fumadoras y del 77 % en hombres fumadores tras la administración de fluoxetina. El aumento medio del área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) de olanzapina es del 52 % y del 108 %, respectivamente. Para pacientes que toman fluoxetina o cualquier otro inhibidor de CYP1A2, como ciprofloxacino, debe administrarse una dosis reducida de olanzapina. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de olanzapina si se inicia el tratamiento con un inhibidor de CYP1A2.

Reducción de la biodisponibilidad

La administración de carbón activado reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina entre un 50-60 % y debe evitarse dentro de las 2 horas previas o posteriores a la toma de olanzapina.

La fluoxetina (inhibidor de CYP2D6), una dosis única de antiácidos que contienen aluminio y magnesio, o cimetidina no afectaron significativamente la farmacocinética de olanzapina.

Potencial de olanzapina para interactuar con otros medicamentos

Olanzapina puede antagonizar los efectos de agonistas directos e indirectos de la dopamina.

Olanzapina no inhibió in vitro las principales isoenzimas CYP450 (por ejemplo, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Por lo tanto, no se esperan interacciones especiales, lo que ha sido confirmado en estudios in vivo, donde no se observó inhibición del metabolismo de olanzapina al administrar sustancias activas como antidepresivos tricíclicos (que representan principalmente la vía CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, 2C19).

No se han observado interacciones entre olanzapina y litio o biperideno.

El monitoreo terapéutico del nivel plasmático de valproato no reveló necesidad de ajuste de la dosis de valproato cuando se administra conjuntamente con olanzapina.

Actividad general sobre el sistema nervioso central (SNC)

Debe administrarse olanzapina con precaución a pacientes que consumen etanol o medicamentos que puedan causar depresión del SNC.

No se recomienda la administración concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Intervalo QTc

Debe tenerse precaución al administrar olanzapina junto con otros medicamentos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QTc (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Durante el tratamiento con medicamentos antipsicóticos, la mejoría del estado clínico del paciente puede tardar desde varios días hasta varias semanas. Durante este período es necesario un monitoreo cuidadoso del paciente.

Psicosis asociada con demencia y/o trastornos del comportamiento.

Olanzapina no está indicada para el tratamiento de psicosis asociadas con demencia y/o trastornos del comportamiento, y no se recomienda su uso en estos pacientes debido al aumento de la mortalidad y del riesgo de eventos cerebrovasculares. En estudios clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en pacientes de edad avanzada (edad media de 78 años) con psicosis asociadas con demencia y/o trastornos del comportamiento, la tasa de mortalidad fue dos veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con placebo (3,5 % frente a 1,5 %, respectivamente). La alta mortalidad no estuvo relacionada con la dosis de olanzapina (dosis diaria media de 4,4 mg) ni con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que podrían contribuir al aumento de la mortalidad incluyen edad ≥ 65 años, disfagia, sedación, desnutrición y deshidratación, afecciones pulmonares (neumonía con o sin aspiración) y el uso concomitante de benzodiazepinas. Sin embargo, los casos de mortalidad fueron más frecuentes con olanzapina que con placebo, independientemente de los factores de riesgo.

Durante los estudios clínicos se observaron reacciones adversas cerebrovasculares (accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio), incluyendo casos fatales. La frecuencia de reacciones adversas cerebrovasculares fue tres veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con placebo (1,3 % frente a 0,4 %, respectivamente). Todos los pacientes que presentaron reacciones adversas cerebrovasculares, tanto con olanzapina como con placebo, tenían factores de riesgo. La edad ≥ 75 años y el tipo vascular o mixto de demencia se identificaron como factores de riesgo para reacciones adversas cerebrovasculares durante el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no se demostró en estos estudios.

Enfermedad de Parkinson. No se recomienda el uso de olanzapina en el tratamiento de psicosis asociadas con agonistas de dopamina en pacientes con enfermedad de Parkinson. En estudios clínicos se observó con mucha frecuencia un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson y alucinaciones, más frecuentemente que con placebo (véase la sección «Reacciones adversas»); en el tratamiento de los síntomas psicóticos, olanzapina no fue más eficaz que placebo. Desde el inicio de estos estudios, se requirió que los pacientes mantuvieran la dosis más baja eficaz de medicamentos antiparkinsonianos (agonistas de dopamina) y que continuaran con los mismos medicamentos y dosis durante todo el estudio. El tratamiento con olanzapina comenzó con una dosis de 2,5 mg/día, que se incrementó mediante titulación hasta un máximo de 15 mg/día.

Síndrome neuroléptico maligno. El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es un conjunto de síntomas potencialmente mortal descrito en relación con los medicamentos antipsicóticos. Rara vez se han notificado casos de SNM asociados con el uso de olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM incluyen hiperpirexia, rigidez muscular, pérdida de conciencia y signos de inestabilidad cardiovascular (pulso irregular o cambios en la presión arterial, taquicardia, sudoración excesiva y arritmia cardíaca). Otros signos adicionales pueden incluir niveles elevados de creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. La aparición de SNM o la presencia de hipertermia sin manifestaciones clínicas de SNM requiere la suspensión inmediata de todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes mellitus.

Raramente se han notificado casos de hiperglucemia y/o desarrollo de diabetes mellitus o empeoramiento de una diabetes preexistente, asociados con cetoacidosis o coma diabético, así como casos fatales. A veces se ha notificado un aumento previo de peso corporal, que podría ser un factor de riesgo.

Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en pacientes con diabetes mellitus y en aquellos con factores de riesgo para desarrollar diabetes, incluyendo la medición de glucosa en sangre al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y anualmente posteriormente. Los pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos, incluyendo olanzapina, deben estar bajo observación para detectar signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). Los pacientes con diabetes y aquellos con factores de riesgo para desarrollar diabetes deben controlarse regularmente respecto al empeoramiento del control glucémico. El peso corporal debe controlarse regularmente, por ejemplo, al inicio del tratamiento, a las 4 semanas, a las 8 semanas, a las 12 semanas y posteriormente cada trimestre.

Cambios en los niveles de lípidos. Se observaron alteraciones indeseables en los niveles de lípidos en pacientes que recibieron olanzapina en estudios clínicos controlados con placebo. Los cambios en los niveles de lípidos deben corregirse adecuadamente en pacientes con dislipidemia y en aquellos con factores de riesgo para desarrollar trastornos del metabolismo de lípidos. A los pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos, incluyendo olanzapina, se les debe controlar regularmente los niveles de lípidos en sangre, por ejemplo, al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y posteriormente cada 5 años.

Actividad anticolinérgica. En estudios clínicos se observó una baja frecuencia de efectos anticolinérgicos. Sin embargo, debido a la experiencia clínica limitada con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes, debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con hiperplasia prostática, obstrucción intestinal paralítica o condiciones similares.

Función hepática. Con el uso de olanzapina se han observado con frecuencia elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas (ALT y AST), especialmente al inicio del tratamiento. Olanzapina debe administrarse con precaución en pacientes con niveles elevados de ALT y/o AST, signos y síntomas de alteración de la función hepática, condiciones preexistentes que afecten la reserva funcional del hígado y en pacientes que toman medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Si se diagnostica hepatitis (incluyendo daño hepático hepatocelular, colestásico o mixto), olanzapina debe suspenderse.

Neutropenia. Olanzapina debe administrarse con precaución en pacientes con leucopenia y/o neutropenia de cualquier causa, en aquellos que reciben tratamiento con medicamentos que pueden causar neutropenia, en pacientes con antecedentes de supresión medicamentosa o toxicidad en la médula ósea, en pacientes con supresión de la médula ósea causada por enfermedades concomitantes, radiación o quimioterapia, y en pacientes con hipereosinofilia o enfermedades mieloproliferativas. La neutropenia es un efecto adverso frecuente cuando se usa valproato junto con olanzapina (véase la sección «Reacciones adversas»).

Interrupción del tratamiento. Raramente (≥ 0,01 % y < 0,1 %) se han notificado síntomas agudos tras la interrupción brusca del tratamiento, incluyendo sudoración excesiva, insomnio, temblores, irritabilidad, náuseas o vómitos.

Intervalo QT. En estudios clínicos, se observó con poca frecuencia (0,1 % - 1 %) un alargamiento clínicamente significativo del intervalo QTc (corrección QT por Fridericia (QTcF) ≥ 500 milisegundos (ms) en cualquier momento después del inicio del tratamiento en pacientes con QTcF inicial < 500 ms). No se observó una diferencia significativa en comparación con placebo respecto a la frecuencia de reacciones adversas cardíacas asociadas. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, debe tenerse precaución al administrar olanzapina en combinación con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, con síndrome congénito de prolongación del QT, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipokalemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo. Raramente se ha notificado una relación temporal entre el tratamiento con olanzapina y casos de tromboembolismo venoso (≥ 0,1 % - < 1 %). No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y el desarrollo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, dado que los pacientes con esquizofrenia tienen frecuentemente predisposición al tromboembolismo, deben considerarse todos los factores de riesgo posibles, como la inmovilización del paciente, y tomarse todas las medidas preventivas necesarias.

Efecto general sobre el SNC. Debido al efecto predominante de olanzapina sobre el sistema nervioso central (SNC), deben tomarse precauciones adicionales al administrar olanzapina junto con otros medicamentos de acción central, incluyendo el consumo de alcohol. In vitro, olanzapina muestra antagonismo frente a la dopamina y puede contrarrestar los efectos de agonistas directos e indirectos de dopamina.

Convulsiones. Olanzapina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o en aquellos sensibles a factores que disminuyan el umbral convulsivo. Raramente se han notificado casos de convulsiones durante el tratamiento con olanzapina. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían antecedentes de convulsiones o un riesgo aumentado de presentarlas.

Discinesia tardía. En estudios clínicos comparativos de hasta un año de duración, el uso de olanzapina se asoció con una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de aparición de discinesia inducida por tratamiento. Debido al riesgo creciente de discinesia tardía con el uso prolongado de antipsicóticos, debe considerarse una reducción gradual de la dosis o la suspensión completa del medicamento si aparecen signos o síntomas de discinesia tardía. Con el tiempo, estos síntomas pueden empeorar o incluso aparecer tras la interrupción del tratamiento.

Hipotensión ortostática. Raramente se han notificado casos de hipotensión ortostática en pacientes de edad avanzada durante estudios clínicos. Durante el uso de olanzapina se recomienda la medición periódica de la presión arterial en pacientes de 65 años o más.

Muerte cardíaca súbita. En informes poscomercialización se han notificado casos de muerte cardíaca súbita. Según un estudio observacional retrospectivo de cohorte, el riesgo de muerte cardíaca súbita en pacientes que recibieron tratamiento con olanzapina se duplicó casi en comparación con pacientes que no usaron antipsicóticos. El riesgo con olanzapina es comparable al de otros antipsicóticos atípicos incluidos en un análisis combinado.

Niños y adolescentes. Olanzapina no se recomienda para el tratamiento de niños y adolescentes. Durante estudios en pacientes de 13 a 17 años se observaron diferentes reacciones adversas: aumento de peso, cambios en parámetros metabólicos y elevación de prolactina (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas»).

Lactosa. El medicamento contiene monohidrato de lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con deficiencia hereditaria de lactasa, intolerancia a la lactosa (deficiencia de lactasa de Lapp) o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el efecto de olanzapina en mujeres embarazadas. Las pacientes deben informar a su médico si están embarazadas o planean quedar embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. Debido a que la experiencia con olanzapina en embarazadas es limitada, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si los beneficios esperados justifican el posible riesgo para el feto.

En recién nacidos cuyas madres tomaron antipsicóticos (incluyendo olanzapina) durante el tercer trimestre del embarazo, existe riesgo de reacciones adversas, incluyendo trastornos extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, cuyos síntomas pueden variar en intensidad y duración tras el nacimiento. Se han notificado agitación, hipertensión arterial, hipotensión arterial, temblores, somnolencia, síndrome de dificultad respiratoria o trastornos alimentarios. Por ello, es necesario un control cuidadoso del estado de los recién nacidos.

Lactancia

En estudios con mujeres sanas en período de lactancia, se detectó olanzapina en la leche materna. La dosis media para el lactante (mg/kg) sin riesgo para él se estimó en el 1,8 % de la dosis materna (mg/kg). Se recomienda a las pacientes que no amamanten si están tomando olanzapina.

Fertilidad

El efecto sobre la fertilidad es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de olanzapina en la velocidad de reacción al conducir vehículos o al trabajar con maquinaria. Debido a que olanzapina puede causar somnolencia y mareo, los pacientes deben advertirse sobre el peligro de operar maquinaria, incluyendo vehículos automotores.

Vía de administración y dosis.

Adultos.

Esquizofrenia. La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg una vez al día.

Episodios maníacos. La dosis inicial recomendada de olanzapina como monoterapia es de 15 mg al día o de 10 mg al día en tratamiento combinado (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Prevención de recaídas en pacientes con trastorno bipolar. La dosis inicial recomendada es de 10 mg al día. Los pacientes con trastorno bipolar que han recibido olanzapina para el tratamiento de episodios maníacos deben continuar recibiendo olanzapina a la misma dosis para la prevención de recaídas. Si se desarrolla un nuevo episodio maníaco, depresivo o mixto, el tratamiento debe continuar (optimizando la dosis si es necesario) junto con la terapia de mantenimiento para tratar los síntomas del trastorno del estado de ánimo, si existe necesidad clínica.

Tratamiento de la esquizofrenia, episodios maníacos y prevención de recaídas en el trastorno bipolar. La dosis diaria se determina según el estado clínico, en un rango de 5 a 20 mg al día. El aumento de la dosis inicial recomendada debe realizarse con intervalos de al menos 24 horas únicamente tras evaluación clínica. Olanzapina puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos, ya que éstos no afectan la absorción del medicamento. Al interrumpir el tratamiento, la suspensión debe hacerse de forma gradual.

Pacientes de edad avanzada. Generalmente no es necesario iniciar el tratamiento con una dosis menor (5 mg al día). Sin embargo, debe considerarse el uso de una dosis inicial menor en pacientes de 65 años o más si existen indicaciones clínicas (ver sección «Características de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Puede administrarse una dosis inicial menor (5 mg al día) a estos pacientes. En caso de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, clases A o B según la escala de Child-Pugh), la dosis inicial debe ser de 5 mg y el aumento de la dosis debe realizarse con precaución.

Fumadores. No se requiere ajuste de dosis según la presencia o ausencia del hábito de fumar.

El hábito de fumar puede estimular el metabolismo de olanzapina. Se recomienda realizar un monitoreo clínico y, si es necesario, aumentar la dosis de olanzapina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Puede administrarse una dosis inicial menor a pacientes con combinación de factores (sexo femenino, edad avanzada, ausencia de hábito de fumar) que puedan reducir el metabolismo de olanzapina. El aumento de la dosis en estos pacientes, si está indicado, debe realizarse de forma gradual y con precaución (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacológicas»).

Niños.

El uso de olanzapina en niños y adolescentes (menores de 18 años) no se recomienda debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia. En estudios a corto plazo en adolescentes se observó aumento de peso, cambios en los niveles de prolactina y lípidos en comparación con adultos (ver secciones «Características de uso», «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis.

Síntomas. Muy frecuentes (> 10 % de los casos): taquicardia, agitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución del nivel de conciencia, que varía desde sedación hasta coma.

Otras complicaciones importantes de la sobredosis incluyen delirio, convulsiones, coma, posibilidad de desarrollar síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión arterial o hipotensión, arritmia cardíaca (< 2 % de los casos de sobredosis) y shock cardiopulmonar. Se han descrito resultados letales tras sobredosis aguda con dosis de 450 mg, aunque también se han reportado casos de supervivencia tras ingestión aguda de hasta 2 g de olanzapina por vía oral.

Tratamiento. No existe un antídoto específico para olanzapina. No se recomiendan medicamentos que induzcan el vómito. Se recomiendan procedimientos estándar en casos de sobredosis (por ejemplo, lavado gástrico, administración de carbón activado). Se ha demostrado que la administración concomitante de carbón activado reduce la biodisponibilidad de olanzapina por vía oral en un 50-60 %.

De acuerdo con las manifestaciones clínicas, debe establecerse un tratamiento sintomático y el monitoreo de las funciones vitales, incluyendo el tratamiento de la hipotensión arterial e insuficiencia circulatoria, así como el mantenimiento de la función respiratoria. No deben usarse epinefrina, dopamina ni otros simpaticomiméticos con acción típica de agonistas beta, ya que la estimulación beta puede agravar las manifestaciones de hipotensión. Es necesario realizar monitoreo cardiovascular para detectar posibles arritmias. Una observación médica cuidadosa y monitoreo deben continuar hasta la recuperación completa del paciente.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

Adultos

Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en ≥ 1 % de los pacientes) asociadas con el uso de olanzapina en estudios clínicos fueron: somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos en sangre (ver sección «Precauciones de uso»), glucosuria, aumento del apetito, vértigo, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección «Precauciones de uso»), discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumento transitorio y asintomático de los niveles de transaminasas hepáticas (ver sección «Precauciones de uso»), erupción cutánea, astenia, fatiga, hipertermia, artralgia, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, gammaglutamil transferasa, ácido úrico, creatinfosfocinasa y edemas.

Lista tabulada de reacciones adversas

En la tabla 1 se resumen las principales reacciones adversas y su frecuencia, determinadas durante estudios clínicos y/o según la experiencia postcomercialización.

Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

1 Se observó un aumento clínicamente significativo de peso corporal en todos los grupos de pacientes según el IMC (índice de masa corporal). Tras un tratamiento breve (duración media de 47 días), el aumento de peso ≥ 7 % se observó muy frecuentemente (22,2 % de los casos), ≥ 15 % se observó frecuentemente (4,2 % de los casos) y ≥ 25 % se observó ocasionalmente (0,8 % de los casos). En pacientes que recibieron tratamiento prolongado (al menos durante 48 semanas), el aumento de peso ≥ 7 %, ≥ 15 % y ≥ 25 % se observó muy frecuentemente (en 64,4 %, 31,7 % y 12,3 % de los casos, respectivamente).

2 Los aumentos medios de los niveles de lípidos en ayunas (colesterol total, LDL y triglicéridos) fueron más pronunciados en pacientes que inicialmente no presentaban alteraciones del metabolismo lipídico.

3 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 5,17 mmol/l), que aumentó a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento agudo del colesterol total en ayunas, desde un nivel inicial (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 6,2 mmol/l).

4 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 5,56 mmol/l), que aumentó a niveles elevados (≥ 7 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento agudo de la glucosa en ayunas, desde un nivel inicial (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 7 mmol/l).

5 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 1,69 mmol/l), que aumentó a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento agudo de los triglicéridos en ayunas, desde un nivel inicial (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 2,26 mmol/l).

6 Durante los estudios clínicos, la frecuencia de aparición de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue mayor que en los estudios con placebo, pero clínicamente no significativa. La frecuencia de aparición de parkinsonismo, acatisia y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue menor que con las dosis tituladas de haloperidol. Debido a la falta de información sobre la presencia en anamnesis de trastornos extrapiramidales agudos o tardíos, no puede establecerse que la olanzapina provoque con menor frecuencia discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.

7 Tras la interrupción brusca del tratamiento con olanzapina, se notificaron síntomas agudos: sudoración excesiva, insomnio, temblor, agitación, náuseas y vómitos.

8 En estudios clínicos (hasta 12 semanas) se determinó que la concentración de prolactina en plasma superó el límite superior de la normalidad en el 30 % de los pacientes que recibieron olanzapina. En la mayoría de los pacientes, este aumento fue moderado y permaneció dentro de valores inferiores al doble del límite superior normal.

9 Las reacciones adversas se identificaron a partir de estudios clínicos en la base de datos integrada de olanzapina.

10 La evaluación de los valores medidos se determinó a partir de estudios clínicos en la base de datos integrada de olanzapina.

11 Las reacciones adversas se identificaron a partir de informes postcomercialización espontáneos, con frecuencia establecida sobre la base de la base de datos integrada de olanzapina.

12 Las reacciones adversas se identificaron a partir de informes postcomercialización espontáneos, con frecuencia evaluada utilizando el intervalo de confianza en el límite superior de la normalidad (95 %) de la base de datos integrada de olanzapina.

Efectos con uso prolongado (no menos de 48 semanas). El porcentaje de pacientes con reacciones adversas como aumento clínicamente significativo de peso, cambios en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos, aumentó constantemente. En adultos que completaron un tratamiento de 9-12 meses, la tasa de aumento de glucosa en sangre en ayunas se ralentizó aproximadamente tras 6 meses de tratamiento.

Reacciones adversas en poblaciones específicas. En estudios clínicos en pacientes ancianos con demencia, la terapia con olanzapina se asoció con un mayor riesgo de mortalidad y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con el grupo placebo. Los efectos adversos muy frecuentes asociados con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron alteraciones en la marcha y caídas. Se observó frecuentemente neumonía, fiebre, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En estudios clínicos en pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonista de dopamina) relacionada con la enfermedad de Parkinson, el empeoramiento de los síntomas parkinsonianos y las alucinaciones se observaron muy frecuentemente, más que en el grupo placebo.

En un estudio clínico en pacientes con manía bipolar, la neutropenia se observó en un 4,1 % con el uso de olanzapina en combinación con valproato; una posible causa podría ser el aumento de los niveles plasmáticos de valproato.

Con el uso de olanzapina junto con litio o valproato, se observaron (≥ 10 %) temblor, sequedad bucal, aumento de peso y aumento del apetito. También se notificaron trastornos del habla. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex, se observó un aumento de peso ≥ 7 % del IMC (índice de masa corporal) en el 17,4 % de los pacientes durante la fase aguda (hasta 6 semanas). El tratamiento prolongado con olanzapina (hasta 12 semanas) para prevenir recaídas en pacientes con trastornos bipolares se asoció con un aumento de peso ≥ 7 % del IMC en el 39,9 % de los pacientes.

Niños.

La olanzapina no está indicada para el tratamiento de niños y adolescentes (menores de 18 años). No se han realizado estudios clínicos comparativos del uso de olanzapina en adolescentes y adultos.

A continuación se indican las reacciones adversas que ocurren más frecuentemente en adolescentes (de 13 a 17 años) que en adultos, o aquellas reacciones adversas identificadas únicamente durante estudios clínicos de corta duración en adolescentes. El aumento clínicamente significativo de peso corporal (≥ 7 %) se observó con mayor frecuencia en adolescentes en comparación con adultos. Durante el tratamiento prolongado (no menos de 24 semanas), el aumento clínicamente significativo de peso fue mayor que durante el tratamiento breve.

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación se determina de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 - < 1/10).

Trastornos del metabolismo y nutrición.

Muy frecuente: aumento de peso\textsuperscript{13}, aumento de triglicéridos\textsuperscript{14}, aumento del apetito.

Frecuente: aumento del colesterol\textsuperscript{15}.

Del sistema nervioso.

Muy frecuente: sedación (incluyendo hipersomnia, letargo, somnolencia).

Del aparato gastrointestinal.

Frecuente: sequedad bucal.

Del sistema hepatobiliar.

Muy frecuente: aumento de transaminasas hepáticas (ALT y AST; véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pruebas.

Muy frecuente: disminución del nivel total de bilirrubina, aumento de la gammaglutamiltransferasa, aumento del nivel de prolactina en plasma\textsuperscript{16}.

\textsuperscript{13} Tras un tratamiento breve (duración media de 22 días), el aumento de peso ≥ 7 % se observó muy frecuentemente (40,6 % de los casos), ≥ 15 % se observó frecuentemente (7,1 % de los casos) y ≥ 25 % (2,5 % de los casos). Durante el tratamiento prolongado (no menos de 24 semanas), el 89,4 % de los pacientes presentaron un aumento de peso ≥ 7 %, el 55,3 % ≥ 15 % y el 29,1 % ≥ 25 %.

\textsuperscript{14} Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 1,016 mmol/l), que aumentó a niveles elevados (≥ 1,467 mmol/l), y un aumento agudo de triglicéridos en ayunas desde un nivel inicial (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 1,467 mmol/l).

\textsuperscript{15} Se observó en pacientes con nivel inicial normal de colesterol en ayunas desde un nivel inicial (< 4,39 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 5,17 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento agudo del colesterol total en ayunas desde un nivel inicial (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 5,17 mmol/l).

\textsuperscript{16} En el 47,4 % de los adolescentes se observó un aumento del nivel de prolactina en plasma.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster, 2 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Nobel Ilaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Barrio Sankaklar, Avenida Eski Akcakoca, nº 299, 81100, ciudad de Düzce, Turquía.