Olfrex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE OLFREX

Composizione:

Principio attivo: olanzapina;

1 compressa rivestita con film contiene olanzapina 5 mg oppure 10 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa, crospovidone, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, rivestimento Opadry AMB White OY-B-28920*;

*Composizione del rivestimento Opadry AMB White OY-B-28920: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), talco, lecitina, gomma xantanica.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

5 mg e 10 mg: compresse rivestite con film di forma ovale, di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antipsicotici. Codice ATC N05A H03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Olanzapina è un agente antipsicotico, antimanicale e stabilizzatore dell'umore con un ampio spettro di attività farmacologica determinata dall'azione su diversi recettori. È stato osservato un legame con i recettori serotoninergici 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, con i recettori dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5, con i recettori muscarinici M1-M5, con il recettore adrenergico α1 e con il recettore istaminico H1. Studi comportamentali su animali trattati con olanzapina hanno dimostrato un antagonismo sia sui recettori serotoninergici 5-HT che su quelli dopaminergici e colinergici. L'olanzapina presenta un livello maggiore di legame con i recettori serotoninergici 5-HT2 rispetto ai recettori dopaminergici D2, sia in modelli in vitro che in vivo. Studi elettrofisiologici hanno mostrato che l'olanzapina riduce selettivamente l'eccitabilità dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), esercitando un effetto minimo sulle vie striatali (A9) associate alla funzione motoria. L'olanzapina inibisce il riflesso condizionato di evitamento, indicando un'attività antipsicotica a dosi inferiori a quelle che causano catalessi, segno di effetti collaterali motori. A differenza di alcuni altri antipsicotici, l'olanzapina potenzia le risposte agli stimoli nei test ansiolitici.

Dopo somministrazione singola di 10 mg di olanzapina, studi di tomografia a emissione di positroni (PET) condotti su volontari hanno mostrato un maggior legame dell'olanzapina con i recettori 5-HT2A rispetto ai recettori dopaminergici D2. Inoltre, l'analisi delle immagini ottenute con tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT) in pazienti con schizofrenia ha rivelato che i pazienti sensibili all'olanzapina mostravano un livello inferiore di legame con i recettori D2 striatali rispetto ai pazienti sensibili ad altri antipsicotici e risperidone, risultando paragonabili ai pazienti sensibili alla clozapina.

Efficacia clinica.

In due su due studi controllati con placebo e in due su tre studi comparativi controllati, su oltre 2900 pazienti con schizofrenia con sintomi positivi e negativi, l'olanzapina ha mostrato dati statisticamente significativi di miglioramento sia dei sintomi negativi che di quelli positivi.

In studi internazionali, doppi ciechi e comparativi su 1484 pazienti con schizofrenia, schizoaffective e disturbi associati con diversi gradi di alterazioni correlate a sintomi depressivi (16,6 punti sulla scala di Montgomery-Åsberg per la valutazione della depressione), un'analisi secondaria prospettica dall'inizio alla fine della valutazione dei cambiamenti dell'umore ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo (p=0,001) dopo trattamento con olanzapina (-6,0) rispetto al trattamento con haloperidolo (-3,1).

Nei pazienti con episodi maniacali o misti nel disturbo bipolare, l'olanzapina ha dimostrato un'elevata efficacia nel ridurre i sintomi maniacali entro 3 settimane rispetto al placebo e al divalproex. L'olanzapina ha mostrato inoltre un'efficacia comparabile a quella dell'haloperidolo, in termini di percentuale di pazienti in fase di remissione sintomatica, sia a partire dalla mania che dalla depressione, a 6 e 12 settimane di trattamento. In uno studio con trattamento concomitante con litio o valproato per 2 settimane e aggiunta di olanzapina 10 mg, si è osservata una riduzione significativa dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato dopo 6 settimane.

In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute di episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissione con olanzapina e successivamente randomizzati al trattamento con olanzapina o placebo, l'olanzapina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo nel criterio finale di valutazione della ricaduta nel disturbo bipolare. L'olanzapina ha mostrato anche vantaggi statisticamente significativi rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute maniacali o depressive.

In uno studio successivo di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute di episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissione con trattamento concomitante di olanzapina e litio e successivamente randomizzati al trattamento con olanzapina o litio singolarmente, l'olanzapina non ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al litio nel criterio finale di valutazione della ricaduta nel disturbo bipolare (olanzapina 30%, litio 38,3%; p=0,055).

In uno studio di 18 mesi con trattamento concomitante di episodi maniacali o misti, in cui lo stato dei pazienti è stato stabilizzato con olanzapina e come stabilizzatore dell'umore sono stati utilizzati litio o valproato, il trattamento concomitante prolungato con olanzapina più litio o valproato non ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare le ricadute di disturbi bipolari, definite secondo il criterio sindromico (diagnostico).

Pediatria.

L'esperienza nell'uso nei bambini (età da 13 a 17 anni) è limitata ai dati di efficacia ottenuti in studi di breve durata sulla schizofrenia (6 settimane) e sulla mania associata ai disturbi bipolari (3 settimane), con meno di 200 adolescenti coinvolti. La dose iniziale di olanzapina era di 2,5 mg e raggiungeva 20 mg/giorno. Durante il trattamento con olanzapina, gli adolescenti hanno mostrato un aumento significativo del peso corporeo rispetto agli adulti. Negli adolescenti si è osservato un aumento dei livelli di colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità, trigliceridi e prolattina rispetto agli adulti (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»). I dati sulla mantenimento dell'effetto terapeutico e sugli studi a lungo termine, ottenuti da studi clinici aperti non controllati, sono limitati (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Il farmaco viene ben assorbito dopo somministrazione orale, raggiungendo la Cmax nel plasma entro 5-8 ore. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento dell'olanzapina. La biodisponibilità assoluta della formulazione orale rispetto a quella endovenosa non è stata stabilita.

Distribuzione.

Il legame dell'olanzapina alle proteine plasmatiche è di circa il 93% per concentrazioni comprese tra 7 ng/ml e 1000 ng/ml. L'olanzapina si lega principalmente all'albumina e all'α1-glicoproteina acida.

Biotrasformazione.

L'olanzapina è metabolizzata nel fegato attraverso coniugazione e ossidazione. Il metabolita circolante principale è il 10-N-glucuronide, che non attraversa la barriera emato-encefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti N-desmetil e 2-idrossimetil, che mostrano un'attività farmacologica significativamente inferiore in vivo rispetto all'olanzapina negli studi sugli animali. L'attività farmacologica predominante è dovuta all'olanzapina primaria.

Eliminazione.

Dopo somministrazione orale, il periodo medio di emivita dell'olanzapina nei volontari varia in base all'età e al sesso.

Nei volontari sani anziani (≥65 anni) rispetto ai volontari più giovani, il periodo medio di emivita è più lungo (51,8 contro 33,8 ore) e il clearance plasmatico è ridotto (17,5 contro 18,2 l/ora). Le variazioni farmacocinetiche osservate nei volontari anziani rientrano nell'intervallo osservato nei volontari più giovani. In 44 pazienti con schizofrenia di età >65 anni, dosi da 5 a 20 mg/giorno non sono state associate a un profilo di eventi avversi caratteristici.

Nelle donne rispetto agli uomini, il periodo medio di emivita è più lungo (36,7 contro 32,3 ore) e il clearance plasmatico è ridotto (18,9 contro 27,3 l/ora). Tuttavia, l'olanzapina (5-20 mg) ha mostrato un profilo di sicurezza comparabile sia nelle donne (N=467) che negli uomini (N=869).

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <10 ml/min) rispetto ai volontari sani, non si è osservata una differenza significativa nei valori del periodo medio di emivita (37,7 contro 32,4 ore) o del clearance plasmatico (21,2 contro 25,0 l/ora). Gli studi hanno mostrato che circa il 57% dell'olanzapina marcati radioattivamente è presente nell'urina, principalmente sotto forma di metaboliti.

Pazienti con insufficienza epatica.

In uno studio sull'effetto dell'insufficienza epatica con 6 pazienti con cirrosi clinicamente significativa (classe A (n=5) e B (n=1) secondo la scala di Child-Pugh), è stato osservato un effetto minimo sulla farmacocinetica dell'olanzapina orale (dose singola da 2,5-7,5 mg). I pazienti con compromissione epatica lieve e moderata hanno mostrato un leggero aumento del clearance sistemico e un'emivita più rapida rispetto ai pazienti senza compromissione epatica (n=3). Tra i pazienti con cirrosi, il numero di fumatori era maggiore (4/6; 67%) rispetto ai pazienti senza compromissione epatica (0/3; 0%).

Pazienti fumatori.

Nei soggetti non fumatori rispetto ai soggetti fumatori (uomini e donne), il periodo medio di emivita è più lungo (38,6 contro 30,4 ore) e il clearance plasmatico è ridotto (18,6 contro 27,7 l/ora).

Il clearance plasmatico dell'olanzapina è inferiore negli anziani rispetto ai giovani, nelle donne rispetto agli uomini e nei non fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, l'entità dell'effetto dell'età, del sesso o del fumo sul clearance plasmatico e sul periodo di emivita dell'olanzapina è modesta rispetto alla variabilità interindividuale complessiva.

Negli studi condotti su pazienti europei, giapponesi e cinesi non sono state osservate differenze nella farmacocinetica dell'olanzapina.

Pediatria.

La farmacocinetica dell'olanzapina negli adolescenti (13-17 anni) e negli adulti è simile. Negli studi clinici, l'esposizione media all'olanzapina è risultata circa il 27% più alta negli adolescenti. Le differenze demografiche tra adolescenti e adulti includono un peso corporeo medio inferiore e una minor percentuale di fumatori tra i pazienti adolescenti. Questi fattori probabilmente influenzano l'esposizione media più elevata all'olanzapina osservata negli adolescenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Olanzapina è indicata nel trattamento della schizofrenia.

Olanzapina è efficace nel mantenimento dell'effetto clinico ottenuto durante un trattamento a lungo termine in pazienti che hanno mostrato risposta alla terapia iniziale.

Olanzapina è indicata nel trattamento di episodi maniacali di grado moderato o grave.

Olanzapina è indicata nella prevenzione delle ricadute in pazienti con disturbo bipolare che hanno risposto positivamente al trattamento con olanzapina per la mania.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti; noto rischio di glaucoma ad angolo chiuso.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È noto che gli studi sull'interazione con altri farmaci sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Interazioni che possono avere un impatto su olanzapina

Poiché olanzapina è metabolizzata dall'isoenzima CYP1A2, sostanze che inibiscono o inducono specificamente questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina.

Induttori di CYP1A2

Il metabolismo di olanzapina può essere indotto dal fumo di sigaretta e dall'uso di carbamazepina, con conseguente riduzione della concentrazione di olanzapina. È stato osservato un lieve o moderato aumento della clearance di olanzapina. Le conclusioni cliniche sono limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, un aumento della dose di olanzapina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori di CYP1A2

La fluoxetina, un inibitore specifico di CYP1A2, riduce in modo significativo il metabolismo di olanzapina. Ciò porta ad un aumento medio della concentrazione massima (Cmax) dopo somministrazione di fluoxetina del 54% nelle donne non fumatrici e del 77% negli uomini fumatori. L'aumento medio dell'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) di olanzapina è rispettivamente del 52% e del 108%. Nei pazienti che assumono fluoxetina o altri inibitori di CYP1A2, come la ciprofloxacina, è necessario prescrivere dosi ridotte di olanzapina. Si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di olanzapina qualora si inizi un trattamento con un inibitore di CYP1A2.

Riduzione della biodisponibilità

L'uso di carbone attivo riduce la biodisponibilità orale di olanzapina del 50-60% e pertanto deve essere somministrato almeno 2 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione di olanzapina.

La fluoxetina (inibitore di CYP2D6), una singola dose di antiacidi contenenti alluminio e magnesio, o la cimetidina non influenzano in modo significativo la farmacocinetica di olanzapina.

Potenziale capacità di olanzapina di interagire con altri medicinali

Olanzapina può esercitare un effetto antagonista sugli effetti di agonisti diretti e indiretti della dopamina.

Olanzapina non inibisce gli isoenzimi principali del CYP450 (ad esempio, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Di conseguenza, non sono previste interazioni particolari, come confermato dagli studi in vivo, nei quali non è stata osservata inibizione del metabolismo di olanzapina quando somministrata insieme a principi attivi come antidepressivi triciclici (che coinvolgono principalmente il percorso CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, 2C19).

Non sono state osservate interazioni tra olanzapina e litio o biperidene.

Il monitoraggio terapeutico del livello plasmatico di valproato non ha evidenziato la necessità di aggiustare la dose di valproato quando somministrato contemporaneamente a olanzapina.

Attività generale sul sistema nervoso centrale (SNC)

Olanzapina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono etanolo o medicinali che possono causare depressione del SNC.

L'uso concomitante di olanzapina con farmaci antiparkinsoniani in pazienti con malattia di Parkinson e demenza non è raccomandato (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Intervallo QTc

Olanzapina deve essere somministrata con cautela insieme ad altri medicinali noti per aumentare il rischio di allungamento dell'intervallo QTc (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Durante il trattamento con farmaci antipsicotici, il miglioramento dello stato clinico del paziente può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio del paziente.

Psicosi associata a demenza e/o disturbi del comportamento.

Olfrex non è indicato per il trattamento delle psicosi associate a demenza e/o disturbi del comportamento e non è raccomandato per l'uso in questi pazienti a causa dell'aumentato rischio di mortalità e di eventi cerebrovascolari. Negli studi clinici controllati con placebo (della durata di 6-12 settimane) condotti su pazienti anziani (età media di 78 anni) affetti da psicosi legate alla demenza e/o disturbi del comportamento, il tasso di mortalità nei pazienti trattati con olanzapina è risultato doppio rispetto al gruppo placebo (3,5 % contro 1,5 % rispettivamente). L'elevata mortalità non è risultata correlata alla dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4,4 mg) né alla durata del trattamento. I fattori di rischio che possono contribuire all'aumento della mortalità includono età ≥ 65 anni, disfagia, sedazione, malnutrizione e disidratazione, patologie polmonari (pneumonia con o senza aspirazione), uso concomitante di benzodiazepine. Tuttavia, il tasso di mortalità è risultato più elevato con olanzapina rispetto al placebo, indipendentemente dai fattori di rischio.

Negli studi clinici sono stati osservati eventi avversi cerebrovascolari (ictus, attacco ischemico transitorio), anche con esito fatale. L'incidenza di tali eventi avversi cerebrovascolari è risultata tre volte maggiore nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al placebo (1,3 % contro 0,4 % rispettivamente). Tutti i pazienti che hanno manifestato eventi avversi cerebrovascolari, sia nel gruppo olanzapina che in quello placebo, presentavano fattori di rischio. Età ≥ 75 anni e tipo vascolare/misto di demenza sono stati identificati come fattori di rischio per eventi avversi cerebrovascolari durante il trattamento con olanzapina. L'efficacia di olanzapina non è stata dimostrata negli studi condotti.

Malattia di Parkinson. L'uso di olanzapina non è raccomandato nel trattamento delle psicosi associate agli agonisti della dopamina nei pazienti con malattia di Parkinson. Negli studi clinici si è verificato molto frequentemente un peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson e delle allucinazioni, più spesso rispetto al placebo (vedi sezione «Effetti indesiderati»); nel trattamento dei sintomi psicotici, il trattamento con olanzapina non si è dimostrato più efficace rispetto al placebo. All'inizio di questi studi, ai pazienti è stato richiesto di assumere continuativamente la dose minima efficace di farmaci antiparkinsoniani (agonisti della dopamina), mantenendo lo stesso farmaco e la stessa dose per tutta la durata dello studio. Il trattamento con olanzapina è stato avviato con una dose di 2,5 mg/giorno, aumentata gradualmente fino a un massimo di 15 mg/giorno.

Sindrome neurolettica maligna. La sindrome neurolettica maligna (SNM) è una sindrome potenzialmente letale descritta in relazione all'uso di farmaci antipsicotici. Sono stati raramente riportati casi di SNM associati all'uso di olanzapina. I sintomi clinici della SNM includono iperpiressia, rigidità muscolare, perdita di coscienza e sintomi di instabilità cardiovascolare (polso irregolare o variazioni della pressione arteriosa, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmie cardiache). Altri segni possono includere aumento della creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. La comparsa di sintomi di SNM o l'insorgenza di ipertermia anche in assenza di manifestazioni cliniche di SNM richiede l'interruzione immediata di tutti i farmaci antipsicotici, compresa olanzapina.

Iperglicemia e diabete mellito.

Sono stati riportati raramente episodi di iperglicemia e/o sviluppo di diabete mellito o peggioramento di un diabete preesistente, associati a chetoacidosi o coma diabetico, nonché casi fatali. A volte è stato riportato un aumento precedente del peso corporeo, che potrebbe rappresentare un fattore di rischio.

Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti con diabete mellito e dei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito, compresa la misurazione della glicemia all'inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni anno. I pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina, devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza). I pazienti con diabete mellito e quelli con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete devono essere controllati regolarmente per un eventuale peggioramento del controllo glicemico. Il peso corporeo deve essere controllato regolarmente, ad esempio all'inizio del trattamento, dopo 4 settimane, dopo 8 settimane, dopo 12 settimane e successivamente ogni trimestre.

Alterazioni dei livelli lipidici. Negli studi clinici controllati con placebo, sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli lipidici nei pazienti trattati con olanzapina. Le alterazioni dei livelli lipidici devono essere adeguatamente gestite nei pazienti con dislipidemia e in quelli con fattori di rischio per alterazioni del metabolismo lipidico. Ai pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina, devono essere controllati regolarmente i livelli lipidici, ad esempio all'inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni 5 anni.

Attività anticolinergica. Negli studi clinici è stata osservata una bassa incidenza di effetti anticolinergici. Tuttavia, a causa dell'esperienza clinica limitata con olanzapina in pazienti con malattie concomitanti, si raccomanda cautela nell'uso del farmaco in pazienti con ipertrofia prostatica, ostruzione intestinale paralitica o condizioni simili.

Parametri di funzionalità epatica. Con l'uso di olanzapina si sono spesso osservati aumenti transitori e asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (ALT e AST), specialmente all'inizio del trattamento. Olanzapina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con livelli elevati di ALT e/o AST, segni e sintomi di alterazione della funzionalità epatica, condizioni preesistenti associate a ridotta riserva funzionale epatica e ai pazienti che assumono farmaci potenzialmente epatotossici. In caso di epatite (compresi danno epatocellulare, colestasi o danno misto), olanzapina deve essere interrotta.

Neutropenia. Olanzapina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con bassi livelli di leucociti e/o neutrofili per qualsiasi causa, ai pazienti in trattamento con farmaci che possono causare neutropenia, ai pazienti con anamnesi di depressione/tossicità midollare da farmaci, ai pazienti con depressione midollare dovuta a malattie concomitanti, radioterapia o chemioterapia e ai pazienti con ipereosinofilia e malattie mieloproliferative. La neutropenia è un effetto indesiderato frequente quando olanzapina viene assunta in associazione con valproato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Interruzione del trattamento. Raramente (≥ 0,01 % e < 0,1 %) sono stati riportati sintomi acuti in seguito a interruzione brusca del trattamento, tra cui sudorazione eccessiva, insonnia, tremore, irritabilità, nausea o vomito.

Intervallo QT. Negli studi clinici, un allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc (correzione QT secondo Fridericia (QTcF) ≥ 500 millisecondi (ms) in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento in pazienti con QTcF < 500 ms prima del trattamento) è stato osservato raramente nei pazienti trattati con olanzapina (da 0,1 % a 1 %). Non è stata osservata una differenza significativa rispetto al placebo per quanto riguarda gli effetti indesiderati cardiaci associati. Tuttavia, come con altri farmaci antipsicotici, olanzapina deve essere somministrata con cautela in combinazione con farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc, specialmente nei pazienti anziani, nei pazienti con sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT, scompenso cardiaco congestizio, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Tromboembolia. È stato raramente riportato un legame temporale tra il trattamento con olanzapina e lo sviluppo di tromboembolia venosa (≥ 0,1 % – < 1 %). Non è stato stabilito un rapporto causale tra il trattamento con olanzapina e lo sviluppo di tromboembolia venosa. Tuttavia, considerando che i pazienti con schizofrenia hanno spesso una maggiore predisposizione alla tromboembolia, tutti i possibili fattori di rischio, come l'immobilità del paziente, devono essere considerati e devono essere adottate tutte le misure preventive necessarie.

Effetto generale sul sistema nervoso centrale (SNC). Considerando l'effetto predominante di olanzapina sul SNC, è necessario adottare ulteriori precauzioni quando olanzapina viene assunta insieme ad altri farmaci con effetto centrale, inclusa l'assunzione di alcol. In vitro, olanzapina mostra antagonismo verso la dopamina e può contrastare l'effetto di agonisti diretti e indiretti della dopamina.

Convulsioni. Olanzapina deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o nei pazienti sensibili a fattori che riducono la soglia convulsiva. Sono stati raramente riportati episodi di convulsioni durante il trattamento con olanzapina. Nella maggior parte di questi casi, i pazienti avevano anamnesi di convulsioni o un rischio aumentato di svilupparle.

Discinesia tardiva. Negli studi clinici comparativi della durata massima di un anno, l'assunzione di olanzapina è stata associata a una riduzione statisticamente significativa dell'insorgenza di discinesia indotta dal trattamento. A causa del crescente rischio di sviluppare discinesia tardiva con l'uso prolungato di farmaci antipsicotici, è necessario un graduale riduzione della dose o l'interruzione completa del farmaco alla comparsa di segni o sintomi di discinesia tardiva. Nel tempo, questi sintomi possono peggiorare o addirittura manifestarsi dopo l'interruzione del trattamento.

Ipotensione ortostatica. Negli studi clinici sono stati raramente riportati casi di ipotensione ortostatica nei pazienti anziani. Durante l'uso di olanzapina si raccomanda il monitoraggio periodico della pressione arteriosa nei pazienti di età ≥ 65 anni.

Morte cardiaca improvvisa. Nei rapporti post-commercializzazione sono stati riportati casi di morte cardiaca improvvisa. Secondo uno studio osservazionale retrospettivo, il rischio di morte cardiaca improvvisa nei pazienti trattati con olanzapina era quasi doppio rispetto ai pazienti che non assumevano antipsicotici. Il rischio con olanzapina è paragonabile a quello di altri antipsicotici atipici inclusi in un'analisi combinata.

Bambini e adolescenti. Olfrex non è raccomandato per il trattamento di bambini e adolescenti. Negli studi condotti su pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sono stati osservati diversi effetti indesiderati: aumento di peso, alterazioni dei parametri metabolici e aumento dei livelli di prolattina (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» ed «Effetti indesiderati»).

Lattosio. Il medicinale contiene monoidrato di lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al lattosio, deficit di lattasi (deficit di lattasi di Lapp) o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'effetto di olanzapina in donne in gravidanza. Le pazienti in trattamento con olanzapina devono informare il proprio medico in caso di gravidanza o progetto di gravidanza. Poiché l'esperienza clinica con olanzapina in gravidanza è limitata, olanzapina deve essere usata durante la gravidanza solo se i benefici attesi giustificano il possibile rischio per il feto.

Nei neonati di madri che hanno assunto antipsicotici (inclusa olanzapina) durante il terzo trimestre di gravidanza, esiste il rischio di sviluppare effetti indesiderati, inclusi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, i cui sintomi possono variare in intensità e durata dopo la nascita. Sono stati riportati agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, tremore, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi alimentari. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio dei neonati.

Allattamento

In uno studio condotto su donne sane che allattavano, olanzapina è stata riscontrata nel latte materno. La dose media per il neonato (mg/kg), senza rischio per il bambino, è stata stimata pari all'1,8 % della dose materna (mg/kg). Si raccomanda alle pazienti di non allattare al seno durante l'assunzione di olanzapina.

Fertilità

L'effetto su fertilità è sconosciuto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di olanzapina sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Poiché olanzapina può causare sonnolenza e capogiri, i pazienti devono essere avvertiti dei possibili rischi legati all'uso di macchinari, compresi veicoli a motore.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti.

Schizofrenia. La dose raccomandata iniziale di olanzapina è di 10 mg una volta al giorno.

Episodi maniacali. La dose raccomandata iniziale di olanzapina come monoterapia è di 15 mg al giorno oppure di 10 mg al giorno in terapia combinata (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbo bipolare. La dose raccomandata iniziale è di 10 mg al giorno. I pazienti con disturbo bipolare che hanno ricevuto olanzapina per il trattamento di episodi maniacali devono continuare a ricevere olanzapina alla stessa dose per la prevenzione delle ricadute. In caso di insorgenza di un nuovo episodio maniacale, depressivo o misto, il trattamento deve essere proseguito (ottimizzando la dose se necessario) insieme a una terapia di mantenimento per il trattamento dei sintomi del disturbo dell'umore, qualora vi sia una necessità clinica.

Trattamento della schizofrenia, degli episodi maniacali e della prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare. La dose giornaliera deve essere stabilita in base allo stato clinico, in un intervallo compreso tra 5 e 20 mg al giorno. L'aumento della dose iniziale raccomandata deve essere effettuato a intervalli di almeno 24 ore e solo dopo un'accurata valutazione clinica. L'olanzapina può essere somministrata indipendentemente dai pasti, poiché l'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco. Quando si interrompe il trattamento, la sospensione del farmaco deve essere effettuata gradualmente.

Pazienti anziani. Generalmente non è necessario prescrivere una dose iniziale più bassa (5 mg al giorno). Tuttavia, la necessità di una dose iniziale più bassa deve essere valutata nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni in presenza di indicazioni cliniche (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con insufficienza renale e/o epatica. Una dose iniziale più bassa (5 mg al giorno) può essere prescritta a questi pazienti. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (cirrosi, classi A o B secondo la scala Child-Pugh), la dose iniziale deve essere di 5 mg e l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

Fumatori. Non è necessaria alcuna correzione della dose in base all'abitudine al fumo.

Il fumo può stimolare il metabolismo dell'olanzapina. Si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, un aumento della dose di olanzapina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Una dose iniziale più bassa può essere prescritta ai pazienti con una combinazione di fattori (sesso femminile, età avanzata, assenza di abitudine al fumo) che possono ridurre il metabolismo dell'olanzapina. L'aumento della dose a questi pazienti, se indicato, deve essere effettuato gradualmente e con cautela (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Pediatria.

L'uso di olanzapina nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non è raccomandato a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia. Negli studi a breve termine condotti su adolescenti sono stati osservati un aumento del peso corporeo e alterazioni dei livelli di prolattina e dei lipidi rispetto agli adulti (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Sintomi. Molto comuni (> 10% dei casi): tachicardia, agitazione/aggressività, disartria, vari sintomi extrapiramidali e riduzione del livello di coscienza, variabile da sedazione a coma.

Altre complicazioni significative da sovradosaggio includono delirio, convulsioni, coma, possibile sviluppo del sindrome neurolettico maligno, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione arteriosa o ipotensione, aritmia cardiaca (< 2% dei casi di sovradosaggio) e shock cardiopolmonare. Esiti letali sono stati riportati in caso di sovradosaggio acuto a 450 mg, ma vi sono stati anche casi di sopravvivenza dopo assunzione orale acuta di 2 g di olanzapina.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per l'olanzapina. Non sono raccomandati farmaci che inducono il vomito. Si raccomandano procedure standard in caso di sovradosaggio (ad esempio lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo). È stato dimostrato che l'assunzione concomitante di carbone attivo riduce la biodisponibilità dell'olanzapina per via orale del 50-60%.

In base alle manifestazioni cliniche, si deve attuare un trattamento sintomatico e un monitoraggio delle funzioni vitali, compreso il trattamento dell'ipotensione arteriosa e dell'insufficienza circolatoria, nonché il supporto respiratorio. Non devono essere utilizzati epinefrina, dopamina e altri simpaticomimetici con azione tipica dei beta-agonisti, poiché la stimolazione beta potrebbe aggravare le manifestazioni di ipotensione. È necessario un monitoraggio cardiovascolare per rilevare eventuali aritmie. Una sorveglianza medica accurata e un monitoraggio devono proseguire fino al completo recupero del paziente.

Reazioni avverse

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Adulti

Le reazioni avverse più comuni (osservate in ≥ 1% dei pazienti), associate all'uso di olanzapina negli studi clinici, sono state: sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumento dei livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi nel sangue (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), glucosuria, aumento dell'appetito, capogiri, akatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, transitorio aumento asintomatico dei livelli di transaminasi epatiche (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), eruzioni cutanee, astenia, affaticamento, ipertermia, artralgia, aumento dei livelli di alcalina fosfatasi, gamma-glutamil transferasi, acido urico, creatinfosfochinasi ed edemi.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Nella Tabella 1 sono riassunte le principali reazioni avverse e la loro frequenza, determinata durante studi clinici e/o in base all'esperienza post-marketing.

Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza sconosciuta (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Molto frequente	Frequente	Non comune	Raro	Frequenza non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico e del sistema linfatico
	Eosinofilia, leucopenia10, neutropenia10		Trombocitopenia11
Patologie del sistema immunitario
		Ipersensibilità11
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Aumento di peso1	Aumento dei livelli di colesterolo2,3, aumento dei livelli di glucosio4, aumento dei livelli di trigliceridi2,5, glucosuria, aumento dell'appetito	Sviluppo o peggioramento del diabete, raramente associato a chetoacidosi o coma, inclusi alcuni casi fatali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)11	Ipotermia12
Patologie del sistema nervoso
Sonnolenza	Vertigini, acatisia6, parkinsonismo6, discinesia6	Crisi epilettiche, in presenza di anamnesi o fattori di rischio11, distonia (inclusi sintomi oculari)11, discinesia tardiva11, amnesia9, disartria, balbuzie11, sindrome delle gambe stanche11	Sindrome neurolettica maligna (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)12, sindrome da sospensione7,12
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
		Sanguinamento nasale9
Patologie cardiache
		Bradicardia, prolungamento dell'intervallo QTc (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	Tachicardia ventricolare/fibrillazione ventricolare, morte improvvisa (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)11
Patologie del sistema vascolare
Ipotensione ortostatica10		Tromboembolia (inclusa embolia polmonare e trombosi venosa profonda) (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
Patologie gastrointestinali
	Effetti anticolinergici lievi e di breve durata, inclusi stitichezza e secchezza orale	Distensione addominale9, ipersalivazione11	Pancreatiti11
Patologie epatobiliari
	Transitori aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (ALT e AST), specialmente all'inizio del trattamento (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)		Epatiti (inclusi danni epatici epatocellulari, colostatici o misti)11
Patologie della cute e del tessuto cutaneo
	Eruzioni cutanee	Reazioni di fotosensibilità, alopecia		Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
	Artralgia9		Rabdomiolisi11
Patologie renali e del sistema urinario
		Incontinenza urinaria; ritenzione urinaria, difficoltà di minzione11
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella
	Disfunzione erettile negli uomini; riduzione del desiderio sessuale in uomini e donne	Amenorrea; aumento delle mammelle; galattorrea nelle donne; ginecomastia/aumento delle mammelle negli uomini	Priapismo12
Patologie generali e condizioni relative alla somministrazione
	Astenia, affaticamento, edema, piressia10
Esami diagnostici
Aumento dei livelli plasmatici di prolattina8	Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina10, aumento della creatinfosfochinasi11, aumento della gamma-glutammil-transferasi10, aumento dei livelli di acido urico10	Aumento della bilirubina totale
Gravidanza, periodo post-partum e periodo perinatale
				Sindrome da astinenza nei neonati (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»)

1 Aumenti clinicamente significativi di peso corporeo sono stati osservati in tutte le categorie di pazienti in base all'IMC (indice di massa corporea). Dopo un trattamento di breve durata (durata media di 47 giorni), un aumento di peso ≥ 7 % si è verificato molto spesso (22,2 % dei casi), ≥ 15 % è stato frequente (4,2 % dei casi), ≥ 25 % è stato non comune (0,8 % dei casi). Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata (almeno 48 settimane), l'aumento di peso di ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % si è verificato molto spesso (rispettivamente nel 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % dei casi).

2 Aumenti medi dei livelli lipidici a digiuno (colesterolo totale, LDL e trigliceridi) sono stati più marcati nei pazienti che inizialmente non presentavano alterazioni del metabolismo lipidico.

3 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 5,17 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 6,2 mmol/l). Sono state riportate molto spesso brusche aumenti del colesterolo totale a digiuno da un livello iniziale (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) a un livello elevato (≥ 6,2 mmol/l).

4 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 5,56 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 7 mmol/l). Sono state riportate molto spesso brusche aumenti della glicemia a digiuno da un livello iniziale (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) a un livello elevato (≥ 7 mmol/l).

5 Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (<1,69 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 2,26 mmol/l). Sono state riportate molto spesso brusche aumenti dei trigliceridi a digiuno da un livello iniziale (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) a un livello elevato (≥ 2,26 mmol/l).

6 Durante gli studi clinici, l'incidenza di parkinsonismo e distonia nei pazienti in trattamento con olanzapina è stata superiore rispetto agli studi con placebo, ma clinicamente non significativa. L'incidenza di parkinsonismo, akatizia e distonia nei pazienti in trattamento con olanzapina è stata inferiore rispetto all'uso di dosi titolate di aloperidolo. A causa della mancanza di informazioni sulla presenza anamnestica di disturbi extrapiramidali acuti o tardivi, non è possibile stabilire che l'olanzapina causi meno discinesia tardiva e/o altri sindromi extrapiramidali tardivi.

7 In caso di interruzione brusca del trattamento con olanzapina sono stati riportati sintomi acuti: sudorazione eccessiva, insonnia, tremore, agitazione, nausea e vomito.

8 Negli studi clinici (fino a 12 settimane) è stato determinato che la concentrazione di prolattina nel plasma sanguigno superava il limite superiore della norma nel 30 % dei pazienti che assumevano olanzapina. Nella maggior parte dei pazienti tale aumento è stato moderato e rimasto entro valori inferiori di due volte rispetto al limite superiore della norma.

9 Le reazioni avverse sono state determinate in base ai risultati degli studi clinici nell'ambito della banca dati integrata dell'olanzapina.

10 La valutazione dei valori misurati è stata determinata in base ai risultati degli studi clinici nell'ambito della banca dati integrata dell'olanzapina.

11 Le reazioni avverse sono state determinate da segnalazioni spontanee post-marketing, con frequenza stabilita sulla base della banca dati integrata dell'olanzapina.

12 Le reazioni avverse sono state determinate da segnalazioni spontanee post-marketing, con frequenza valutata utilizzando l'intervallo di confidenza al limite superiore della norma (95 %) sulla base della banca dati integrata dell'olanzapina.

Effetto con l'uso prolungato (almeno 48 settimane). La percentuale di pazienti nei quali si sono verificate reazioni avverse come aumento clinicamente significativo di peso, variazioni della glicemia, colesterolo totale/LDL/HDL o trigliceridi, è aumentata costantemente. Nei pazienti adulti che hanno completato un trattamento di 9-12 mesi, il tasso di aumento della glicemia a digiuno si è rallentato approssimativamente dopo 6 mesi di trattamento.

Reazioni avverse in popolazioni specifiche. Negli studi clinici condotti su pazienti anziani con demenza, la terapia con olanzapina è stata associata a un aumento del tasso di mortalità e a reazioni avverse cerebrovascolari rispetto al gruppo placebo. Gli effetti indesiderati molto comuni associati all'uso di olanzapina in questo gruppo di pazienti sono stati disturbi della deambulazione e cadute. Sono state osservate frequentemente polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive e incontinenza urinaria.

Negli studi clinici condotti su pazienti con psicosi indotta da farmaci (agonista della dopamina) associata alla malattia di Parkinson, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni si sono verificati molto spesso, più frequentemente rispetto al gruppo placebo.

In uno studio clinico su pazienti con mania bipolare, l'uso di olanzapina in combinazione con valproato ha determinato neutropenia nel 4,1 %; una possibile causa potrebbe essere l'aumento dei livelli plasmatici di valproato.

Con l'uso di olanzapina in combinazione con litio o valproato sono state osservate (≥ 10 %) tremore, bocca secca, aumento di peso e aumento dell'appetito. Sono state inoltre riportate alterazioni del linguaggio. Durante il trattamento con olanzapina in combinazione con litio o divalproex, si è verificato un aumento di peso ≥ 7 % dell'IMC (indice di massa corporea) nel 17,4 % dei pazienti durante la fase intensiva (fino a 6 settimane). Il trattamento prolungato con olanzapina (fino a 12 settimane) per la prevenzione delle ricadute in pazienti con disturbi bipolari è stato associato a un aumento di peso ≥ 7 % dell'IMC nel 39,9 % dei pazienti.

Età pediatrica.

L'olanzapina non è indicata per il trattamento di bambini e adolescenti (di età inferiore ai 18 anni). Non sono stati condotti studi clinici comparativi sull'uso di olanzapina in adolescenti e adulti.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse che si verificano più frequentemente negli adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) rispetto agli adulti, o reazioni avverse riscontrate esclusivamente negli studi clinici di breve durata su adolescenti. L'aumento clinicamente significativo di peso (≥ 7 %) si è verificato più spesso negli adolescenti rispetto agli adulti. Durante il trattamento prolungato (almeno 24 settimane), l'aumento clinicamente significativo di peso è stato maggiore rispetto al trattamento di breve durata.

La frequenza delle reazioni avverse indicate di seguito è determinata come segue: molto spesso (≥ 1/10), spesso (≥ 1/100 - < 1/10).

Disturbi del metabolismo e nutrizionali.

Molto spesso: aumento di peso¹³, aumento dei livelli di trigliceridi¹⁴, aumento dell'appetito.

Spesso: aumento dei livelli di colesterolo¹⁵.

Apparato nervoso.

Molto spesso: sedazione (inclusa ipersonnia, letargia, sonnolenza).

Apparato gastrointestinale.

Spesso: bocca secca.

Apparato epatobiliare.

Molto spesso: aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (ALT e AST; vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Esami di laboratorio.

Molto spesso: diminuzione dei livelli di bilirubina totale, aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi, aumento dei livelli di prolattina nel plasma sanguigno¹⁶.

¹³ Dopo un trattamento di breve durata (durata media di 22 giorni), un aumento di peso ≥ 7 % si è verificato molto spesso (40,6 % dei casi), ≥ 15 % è stato frequente (7,1 % dei casi) e ≥ 25 % (2,5 % dei casi). Durante il trattamento prolungato (almeno 24 settimane) un aumento di peso ≥ 7 % è stato osservato nell'89,4 % dei pazienti, ≥ 15 % nel 55,3 % e ≥ 25 % nel 29,1 %.

¹⁴ Osservato in pazienti con livello iniziale normale a digiuno (< 1,016 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 1,467 mmol/l), e bruschi aumenti dei trigliceridi a digiuno da un livello iniziale (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) a un livello elevato (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵ Osservato in pazienti con livello iniziale normale di colesterolo a digiuno da un livello iniziale (< 4,39 mmol/l) a un livello elevato (≥ 5,17 mmol/l). Sono state riportate molto spesso brusche aumenti del colesterolo totale a digiuno da un livello iniziale (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) a un livello elevato (≥ 5,17 mmol/l).

¹⁶ In 47,4 % degli adolescenti è stato osservato un aumento dei livelli di prolattina nel plasma sanguigno.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, farmaceutici, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i sospetti casi di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister, 2 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Nobel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Quartiere Sankaklar, via Eski Akcakoca, n. 299, 81100 città di Duzce, Turchia.