Obadjiо®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO OBAJIOÒ (AUBAGIOÒ)

Composición:

Principio activo: teriflunomida;

1 comprimido recubierto con película contiene 7 mg de teriflunomida;

Excipientes: núcleo del comprimido: lactosa monohidrato, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio; revestimiento del comprimido: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), talco, macrogol, índigocarmín (E 132), óxido de hierro amarillo (E 172).

1 comprimido recubierto con película contiene 14 mg de teriflunomida;

Excipientes: núcleo del comprimido: lactosa monohidrato, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio; revestimiento del comprimido: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), talco, macrogol, índigocarmín (E 132).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos recubiertos con película de 7 mg: comprimidos hexagonales de color de gris azulado muy claro a gris azulado pálido, recubiertos con película, de 7,5 mm de diámetro, con una impresión que indica el contenido del principio activo en forma del número «7» en un lado y el logotipo corporativo grabado en el otro.

Comprimidos recubiertos con película de 14 mg: comprimidos pentagonales de color azul pálido, recubiertos con película, de 7,5 mm de diámetro, con una impresión que indica el contenido del principio activo en forma del número «14» en un lado y el logotipo corporativo grabado en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH). Teriflunomida.

Código ATC L04AK02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Teriflunomida es un agente inmunomodulador con propiedades antiinflamatorias que inhibe selectiva y reversiblemente la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), funcionalmente asociada con la cadena respiratoria. Como consecuencia de esta inhibición, teriflunomida reduce generalmente la proliferación de células que se dividen rápidamente y que requieren la síntesis de novo de pirimidinas para su desarrollo. El mecanismo exacto por el cual teriflunomida ejerce su efecto terapéutico en la esclerosis múltiple (EM) no se conoce completamente, pero se considera mediado por la reducción en el número de linfocitos.

Efectos farmacodinámicos.

Sistema inmunitario. Efecto sobre el número de células inmunocompetentes en sangre: en estudios controlados con placebo, teriflunomida a una dosis de 14 mg una vez al día provocó una leve reducción en el número de linfocitos —en promedio menos de 0,3 × 10⁹/l— durante los primeros 3 meses de tratamiento, tras lo cual este nivel se mantuvo hasta el final del tratamiento.

Potencial de prolongación del intervalo QT. En un estudio controlado con placebo sobre el intervalo QT realizado en voluntarios sanos, teriflunomida en concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio no mostró potencial alguno de prolongación del intervalo QTcF en comparación con placebo: la diferencia máxima entre la media del parámetro bajo teriflunomida y placebo en los tiempos correspondientes fue de 3,45 ms, con un límite superior del IC del 90 % de 6,45 ms.

Efecto sobre la función de los túbulos renales. En estudios controlados con placebo, en pacientes tratados con teriflunomida se observó una reducción en los niveles séricos de ácido úrico en un rango promedio del 20 % al 30 % en comparación con los que recibieron placebo. La reducción media en los niveles séricos de fósforo fue de aproximadamente el 10 % en el grupo de teriflunomida en comparación con placebo. Estos efectos se consideran relacionados con un aumento en la excreción tubular renal y no están asociados con cambios en la función glomerular.

Eficacia y seguridad clínicas.

La eficacia del medicamento Obadijo® se demostró en dos estudios controlados con placebo —TEMSO y TOWER—, en los que se evaluó la administración de teriflunomida en dosis de 7 mg y 14 mg una vez al día en adultos con esclerosis múltiple recurrente (EMR).

En el estudio TEMSO, un total de 1088 pacientes con EMR fueron aleatorizados para recibir teriflunomida en dosis de 7 mg (n = 366) o 14 mg (n = 359), o placebo (n = 363) durante un período de 108 semanas. Todos los pacientes tenían diagnóstico confirmado de EM (según los criterios de McDonald, 2001) con curso clínico recurrente, con o sin progresión, y habían tenido al menos un brote durante el año previo al estudio o al menos dos brotes durante los 2 años previos al estudio. En el momento de inclusión, los pacientes tenían ≤ 5,5 puntos en la Escala Ampliada de Evaluación de la Discapacidad (Expanded Disability Status Scale, EDSS). La edad media de los participantes fue de 37,9 años. La mayoría de los pacientes tenían esclerosis múltiple recurrente-remitente (91,5 %), aunque un pequeño subgrupo tenía esclerosis múltiple secundaria progresiva (4,7 %) o progresiva recurrente (3,9 %). El número medio de brotes durante el año previo a la inclusión fue de 1,4, y el 36,2 % de los pacientes presentaban lesiones con realce de gadolinio al inicio del estudio. La mediana del puntaje EDSS al inicio fue de 2,50, y 249 pacientes (22,9 %) tenían un puntaje EDSS > 3,5 al inicio. La duración media de la enfermedad desde la aparición de los primeros síntomas fue de 8,7 años. La mayoría de los pacientes (73 %) no habían recibido tratamientos modificadores del curso de la esclerosis múltiple durante los 2 años previos a la inclusión. Los resultados del estudio se muestran en la Tabla 1.

Los resultados del seguimiento a largo plazo, obtenidos durante el estudio prolongado de evaluación de la seguridad en participantes del estudio TEMSO (la mediana de la duración total del tratamiento fue de aproximadamente 5 años, con una duración máxima de aproximadamente 8,5 años), no revelaron datos nuevos ni inesperados sobre la seguridad.

En el estudio TOWER, un total de 1169 pacientes con EMR fueron aleatorizados para recibir teriflunomida en dosis de 7 mg (n = 408) o 14 mg (n = 372), o placebo (n = 389) durante períodos de duración variable, que finalizaron a las 48 semanas tras la aleatorización del último paciente. Todos los pacientes tenían diagnóstico confirmado de EM (según los criterios de McDonald, 2005) con curso clínico recurrente, con o sin progresión, y habían tenido al menos un brote durante el año previo al estudio o al menos dos brotes durante los 2 años previos al estudio. En el momento de inclusión, los pacientes tenían ≤ 5,5 puntos en la Escala Ampliada de Evaluación del Grado de Discapacidad (Expanded Disability Status Scale, EDSS).

La edad media de los participantes fue de 37,9 años. La mayoría de los pacientes tenían esclerosis múltiple recurrente-remitente (97,5 %), aunque un pequeño subgrupo tenía esclerosis múltiple secundaria progresiva (0,8 %) o progresiva recurrente (1,7 %). El número medio de brotes durante el año previo a la inclusión fue de 1,4. No hay datos disponibles sobre la presencia de lesiones con realce de gadolinio al inicio. La mediana del puntaje EDSS al inicio fue de 2,50, y 298 pacientes (25,5 %) tenían un puntaje EDSS > 3,5 al inicio. La duración media de la enfermedad desde la aparición de los primeros síntomas fue de 8 años. La mayoría de los pacientes (67,2 %) no habían recibido tratamientos modificadores del curso de la esclerosis múltiple durante los 2 años previos a la inclusión. Los resultados del estudio se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

Resultados principales para la dosis aprobada (datos de la población de pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del medicamento [ITT])

**** p < 0,0001, *** p < 0,001, ** p < 0,01, * p < 0,05 en comparación con placebo

1EDSS: gravedad de la enfermedad: volumen total de lesiones (T2 y T1 hipointensas) en mililitros.

Eficacia del tratamiento en pacientes con alta actividad de la enfermedad

En el estudio TEMSO se observó un efecto constante del tratamiento respecto a la frecuencia de recaídas y al grado de progresión sostenida de la discapacidad durante 3 meses en el subgrupo de pacientes con alta actividad de la enfermedad (n = 127). Según las características del diseño del estudio, se definió alta actividad de la enfermedad como 2 recaídas o más durante 1 año con presencia en resonancia magnética (RM) cerebral de al menos 1 lesión realzada con gadolinio. En el estudio TOWER no se realizó un análisis similar de subgrupos, ya que en este estudio no se obtuvieron datos de RM. No existen datos sobre el número de pacientes que no respondieron a un tratamiento completo y adecuado con beta-interferón (habitualmente no menos de 1 año de tratamiento), que tuvieron al menos 1 recaída durante el año previo mientras recibían tratamiento y que presentaban en la RM cerebral al menos 9 lesiones hipointensas en secuencia T2 o al menos 1 lesión realzada con gadolinio, ni tampoco sobre el número de pacientes en los que la frecuencia de recaídas durante el año previo al estudio no cambió o aumentó en comparación con los 2 años anteriores.

El estudio TOPIC fue un ensayo doble ciego controlado con placebo en el que se evaluó el tratamiento con teriflunomida en dosis de 7 mg y 14 mg una vez al día durante un período de hasta 108 semanas en pacientes con la primera manifestación clínica de un proceso desmielinizante (la edad media de los pacientes fue de 32,1 años). El punto final primario fue el tiempo hasta la aparición del segundo episodio clínico (recaída). En total, 618 pacientes fueron aleatorizados para recibir teriflunomida a 7 mg (n = 205) o 14 mg (n = 216) o placebo (n = 197). El riesgo del segundo episodio clínico durante 2 años fue del 35,9 % en el grupo placebo y del 24,0 % en el grupo que recibió teriflunomida a 14 mg (razón de riesgos: 0,57; intervalo de confianza del 95 %: 0,38−0,87; p = 0,0087). Los resultados del estudio TOPIC confirmaron la eficacia de la teriflunomida en la esclerosis múltiple recidivante-remitente (EMRR), incluyendo la etapa temprana de EMRR con la primera manifestación clínica de un proceso desmielinizante y diseminación de lesiones en la RM en el tiempo y en la localización.

La eficacia de la teriflunomida se comparó con la eficacia de la administración subcutánea de interferón beta-1a (a la dosis recomendada de 44 µg tres veces por semana) en 324 pacientes aleatorizados en el estudio (TENERE), con una duración mínima del tratamiento de 48 semanas (máxima de 114 semanas). El punto final primario fue el riesgo de fracaso del tratamiento (recaída confirmada o suspensión definitiva del tratamiento con el fármaco en estudio, según lo que ocurriera primero). El número de pacientes que interrumpieron definitivamente el tratamiento con el fármaco en estudio en el grupo que recibió teriflunomida 14 mg fue de 22 de 111 pacientes (19,8 %), siendo las causas las reacciones adversas (10,8 %), la falta de eficacia (3,6 %), otras causas (4,5 %) y la imposibilidad de seguimiento del paciente (0,9 %). El número de pacientes que interrumpieron definitivamente el tratamiento con el fármaco en estudio en el grupo que recibió interferón beta-1a por vía subcutánea fue de 30 de 104 pacientes (28,8 %), siendo las causas las reacciones adversas (21,2 %), la falta de eficacia (1,9 %), otras causas (4,8 %) y el incumplimiento del protocolo del estudio (1 %). Según el punto final primario, la administración de teriflunomida a 14 mg/día no mostró ventaja frente a la administración de interferón beta-1a: el porcentaje de pacientes con fracaso del tratamiento a las 96 semanas, calculado mediante el método de Kaplan-Meier, fue del 41,1 % en comparación con el 44,4 % (grupo que recibió teriflunomida a 14 mg frente al grupo que recibió interferón beta-1a, p = 0,595).

Población pediátrica

Niños (de 10 a 17 años de edad)

El estudio EFC11759/TERIKIDS fue un ensayo internacional doble ciego controlado con placebo que incluyó pacientes de 10 a 17 años con esclerosis múltiple recidivante-remitente, en el que se evaluó la administración de teriflunomida una vez al día (dosis ajustadas para lograr un efecto equivalente al de la dosis de 14 mg en adultos) durante 96 semanas, seguido de un estudio de extensión abierto. Todos los pacientes habían tenido al menos 1 recaída durante 1 año o al menos 2 recaídas durante 2 años antes del estudio. Los exámenes neurológicos se realizaron en la selección y cada 24 semanas hasta la finalización del estudio, así como durante visitas no programadas en caso de sospecha de recaída. Los pacientes con recaída clínica o alta actividad según la RM (al menos 5 nuevas lesiones o lesiones progresivas ponderadas en T2 en 2 escaneos consecutivos) fueron trasladados al estudio de extensión abierto antes de la semana 96 para garantizar un tratamiento activo. El punto final primario fue el tiempo hasta la primera recaída clínica tras la aleatorización. El tiempo hasta la primera confirmación de recaída clínica o de alta actividad según la RM, lo que ocurriera primero, fue definido previamente como análisis de sensibilidad, ya que incluye tanto condiciones clínicas como de RM que corresponden a los criterios para el traslado al estudio de extensión abierto.

Un total de 166 pacientes fueron aleatorizados para recibir teriflunomida (n = 109) o placebo (n = 57) en una proporción de 2:1. Al momento de inclusión en el estudio, la puntuación en la Escala Ampliada de Evaluación de la Discapacidad (Expanded Disability Status Scale, EDSS) de los pacientes fue ≤ 5,5; la edad media de los participantes fue de 14,6 años; el peso medio fue de 58,1 kg; la duración media de la enfermedad desde el diagnóstico fue de 1,4 años; y el número medio de lesiones ponderadas en T1 realzadas con gadolinio detectadas en el escaneo de RM fue de 3,9 al inicio del estudio. Todos los pacientes padecían esclerosis múltiple recidivante-remitente con una puntuación media en EDSS de 1,5 al inicio del estudio. El tiempo medio de tratamiento fue de 362 días en el grupo placebo y de 488 días en el grupo teriflunomida. La transición del período doble ciego al tratamiento abierto debido a alta actividad según la RM ocurrió con mayor frecuencia de lo esperado, y también más frecuentemente y antes en el grupo placebo que en el grupo teriflunomida (26 % en el grupo placebo, 13 % en el grupo teriflunomida).

La teriflunomida redujo el riesgo de recaída clínica en un 34 % en comparación con placebo, lo que no fue estadísticamente significativo (p = 0,29) (tabla 2). En un análisis de sensibilidad predefinido, la teriflunomida logró una reducción estadísticamente significativa del riesgo combinado de recaída clínica o alta actividad según la RM en un 43 % respecto a placebo (p = 0,04) (tabla 2).

La teriflunomida redujo significativamente el número de nuevas lesiones y lesiones progresivas ponderadas en T2 en un 55 % (p = 0,0006) (un análisis retrospectivo también ajustado por los valores basales de T2 mostró una reducción del 34 %, p = 0,0446), así como el número de lesiones ponderadas en T1 realzadas con gadolinio en el escaneo en un 75 % (p < 0,0001) (tabla 2).

Tabla 2

Resultados clínicos y de RM del estudio EFC11759/TERIKIDS

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al fabricante de la obligación de presentar los resultados de los estudios sobre el uso del medicamento Obadió® en niños desde el nacimiento hasta menos de 10 años para el tratamiento de la esclerosis múltiple (la información sobre el uso del medicamento en niños se proporciona en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Farmacocinética.

Absorción.

La mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en plasma tras la administración oral repetida de teriflunomida oscila entre 1 y 4 horas tras la dosis; la biodisponibilidad del medicamento es alta (aproximadamente 100 %).

Los alimentos no ejercen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la teriflunomida.

Sobre la base de los parámetros farmacocinéticos medios previstos calculados a partir de un análisis farmacocinético poblacional (PopFC) utilizando datos de voluntarios sanos y pacientes con EM, la concentración en estado de equilibrio del medicamento se alcanza lentamente (aproximadamente en 100 días, 3,5 meses, para alcanzar el 95 % de la concentración en estado de equilibrio), y la relación de acumulación calculada del AUC es aproximadamente 34.

Distribución.

La teriflunomida se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 99 %), probablemente a la albúmina, y se distribuye principalmente en el plasma. El volumen de distribución tras una administración intravenosa única es de 11 l. Sin embargo, este valor probablemente sea subestimado, ya que en ratas se observó una distribución significativa en órganos.

Biotransformación.

La teriflunomida se metaboliza moderadamente y es el único compuesto detectado en el plasma. La principal vía de biotransformación de la teriflunomida es la hidrólisis; una vía menos importante es la oxidación. Las vías metabólicas secundarias incluyen oxidación, acetilación-N y conjugación con sulfato.

Eliminación.

La teriflunomida se excreta principalmente por vía gastrointestinal a través de la bilis como sustancia activa inalterada, probablemente mediante secreción directa. La teriflunomida es sustrato del transportador de eflujo BCRP, que podría participar en la secreción directa. Durante el día 21, el 60,1 % de la dosis administrada se excreta por heces (37,5 %) y orina (22,6 %). Tras el procedimiento de eliminación rápida con colestiramina, se elimina adicionalmente un 23,1 % (principalmente por heces). Según los resultados del pronóstico individual de parámetros farmacocinéticos utilizando el modelo PopFC de teriflunomida, en voluntarios sanos y pacientes con EM, la mediana del período terminal de semivida (t1/2z) fue de aproximadamente 19 días tras la administración repetida de 14 mg. Tras una administración intravenosa única, el aclaramiento total de la teriflunomida es de 30,5 ml/h.

Procedimiento de eliminación acelerada: colestiramina y carbón activado.

La eliminación de la teriflunomida del torrente sanguíneo puede acelerarse mediante el uso de colestiramina o carbón activado, que se cree bloquean la reabsorción intestinal. Las concentraciones de teriflunomida medidas durante un procedimiento de 11 días de aceleración de la eliminación con 8 g de colestiramina tres veces al día, 4 g de colestiramina tres veces al día o 50 g de carbón activado dos veces al día tras la interrupción del tratamiento con teriflunomida, demostraron la eficacia de estos regímenes para acelerar la eliminación de la teriflunomida, logrando una reducción de la concentración plasmática de teriflunomida superior al 98 %; la colestiramina actuó más rápidamente que el carbón activado. Tras la suspensión de la teriflunomida y la administración de colestiramina a dosis de 8 g tres veces al día, las concentraciones plasmáticas de teriflunomida disminuyeron un 52 % al final del día 1, un 91 % al final del día 3, un 99,2 % al final del día 7 y un 99,9 % al final del día 11. La elección entre estos tres procedimientos de aceleración de la eliminación del medicamento dependerá de la tolerancia del paciente. Si la colestiramina a dosis de 8 g tres veces al día no es bien tolerada, puede administrarse colestiramina a dosis de 4 g tres veces al día. Como alternativa, también puede utilizarse carbón activado (estos 11 días no necesitan ser consecutivos si no hay necesidad de reducir rápidamente la concentración de teriflunomida en plasma).

Linealidad/no linealidad.

La exposición sistémica tras la administración oral de teriflunomida en dosis de 7 a 14 mg aumenta proporcionalmente con la dosis.

Características en grupos específicos de pacientes.

Pacientes de sexo masculino/femenino, pacientes de edad avanzada. Según los resultados del análisis PopFC en voluntarios sanos y pacientes con EM, se identificaron varios factores individuales de variabilidad en la farmacocinética del medicamento: edad, peso corporal, sexo, raza y niveles de albúmina y bilirrubina. Sin embargo, el impacto de estos factores sobre la farmacocinética del medicamento permanece limitado (≤ 31 %).

Insuficiencia hepática. La alteración leve y moderada de la función hepática no afecta a la farmacocinética de la teriflunomida. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración leve o moderada de la función hepática. Sin embargo, la teriflunomida está contraindicada en pacientes con disfunción hepática grave (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal. La alteración grave de la función renal no afecta a la farmacocinética de la teriflunomida. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración leve, moderada o grave de la función renal.

Niños.

En niños con peso corporal superior a 40 kg que recibieron 14 mg al día, la concentración en estado de equilibrio se encontró dentro del rango observado en pacientes adultos que recibieron el mismo régimen de dosificación.

En pacientes pediátricos con peso corporal ≤ 40 kg, el tratamiento con una dosis de 7 mg una vez al día (basado en datos clínicos limitados y modelización) condujo a una concentración en estado de equilibrio dentro del rango observado en adultos que recibieron 14 mg una vez al día.

Las concentraciones mínimas en estado de equilibrio observadas individualmente fueron muy variables, como se observó también en adultos con EM.

Datos preclínicos de seguridad.

Toxicidad de dosis repetidas.

Tras la administración oral repetida de teriflunomida en ratones, ratas y perros durante períodos de hasta 3, 6 y 12 meses, respectivamente, se determinó que los principales órganos diana de toxicidad del medicamento fueron la médula ósea roja, los órganos linfoides, la cavidad bucal/tracto gastrointestinal, los órganos reproductivos y el páncreas. También se observaron signos de estrés oxidativo en los eritrocitos. La anemia, la disminución del número de plaquetas y los efectos sobre el sistema inmunitario, incluyendo leucopenia, linfopenia e infecciones secundarias, estuvieron relacionados con el impacto sobre la médula ósea roja y/o los órganos linfoides. La mayoría de los efectos son reflejo del mecanismo de acción principal del compuesto (inhibición de la división celular). Los animales son más sensibles a los efectos farmacológicos y, por tanto, a los efectos tóxicos de la teriflunomida que los humanos. Por ello, en animales se observaron efectos tóxicos a niveles de exposición equivalentes o inferiores a los observados en humanos con dosis terapéuticas.

Potencial genotóxico y carcinogénico.

La teriflunomida no fue mutagénica in vitro ni clastogénica in vivo. La clastogenicidad observada in vitro se consideró un efecto indirecto relacionado con el desequilibrio del pool de nucleótidos debido a los efectos farmacológicos de la inhibición de la DHODH. Un metabolito secundario, TFMA (4-trifluorometilanilina), provocó mutagenicidad y clastogenicidad in vitro, pero no in vivo.

No se observaron signos de carcinogenicidad del medicamento en ratas y ratones.

Toxicidad reproductiva.

La fertilidad en ratas no se vio alterada, a pesar del efecto adverso de la teriflunomida sobre los órganos reproductivos de los machos, incluyendo la disminución del número de espermatozoides. En la descendencia de machos de rata tratados con teriflunomida antes del apareamiento con hembras intactas, no se observaron malformaciones externas. La teriflunomida fue embriotóxica en ratas y conejos con dosis dentro del rango terapéutico para uso humano. La administración de teriflunomida a hembras preñadas durante la gestación y la lactancia también mostró efectos adversos sobre la descendencia. El riesgo de toxicidad embriofetal por la ingesta de teriflunomida por parte del padre se considera bajo. Se espera que la exposición plasmática calculada en mujeres por transmisión del medicamento a través del semen de un paciente en tratamiento sea 100 veces menor que la exposición plasmática tras la administración oral de 14 mg de teriflunomida.

Toxicidad juvenil.

En ratas jóvenes que recibieron teriflunomida por vía oral durante 7 semanas desde el destete hasta la madurez, no se observó impacto adverso sobre el crecimiento, desarrollo físico o neurológico, capacidad de aprendizaje y memoria, actividad motora, desarrollo sexual ni fertilidad. Los efectos adversos incluyeron anemia, disminución de la sensibilidad linfoidal, disminución dependiente de la dosis de la respuesta de anticuerpos dependiente de linfocitos T y reducción significativa de las concentraciones de IgM e IgG, en general coincidentes con las observaciones en estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas adultas. Sin embargo, el aumento en el número de células B observado en ratas jóvenes no se observó en ratas adultas. La relevancia de esta diferencia es desconocida, pero se demostró reversibilidad completa, al igual que la mayoría de los otros hallazgos. Debido a la alta sensibilidad de los animales a la teriflunomida, las perras jóvenes fueron afectadas a niveles más bajos que los niños con la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH).

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Obadijo® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y niños a partir de 10 años de edad con esclerosis múltiple remitente-recidivante (EMRR) (en la sección «Farmacodinámica» se proporciona información importante sobre la población de pacientes en la que se ha demostrado la eficacia del tratamiento).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh).

Embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con teriflunomida y tras su finalización, mientras el nivel del fármaco en plasma sanguíneo permanezca por encima de 0,02 mg/l (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Se debe descartar el embarazo antes de iniciar el tratamiento con el medicamento (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Periodo de lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Estados inmunodeficientes graves, por ejemplo, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Alteraciones significativas de la función de la médula ósea roja o anemia significativa, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia.

Infección grave activa, hasta la recuperación (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal grave que requiera diálisis, ya que la experiencia clínica con el medicamento en estas circunstancias es actualmente insuficiente.

Hipoproteinemia grave, por ejemplo, en el síndrome nefrótico.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto de otras sustancias sobre teriflunomida mediado por interacciones farmacocinéticas.

La vía principal de biotransformación de la teriflunomida es la hidrólisis; una vía menos importante es la oxidación.

Inductores potentes del citocromo P450 (CYP) y transportadores. Tras la administración múltiple concomitante (600 mg una vez al día durante 22 días) de rifampicina (inductor de CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), que también es inductora de los transportadores de eflujo glucoproteína P [P-gp] y proteína de resistencia al cáncer de mama [breast cancer resistant protein, BCRP], y el uso de teriflunomida (una dosis única de 70 mg), se observó una reducción de la exposición a teriflunomida de aproximadamente el 40 %. La rifampicina y otros inductores potentes conocidos de CYP y transportadores, tales como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y Hypericum perforatum (equinácea), deben utilizarse con precaución durante el tratamiento con teriflunomida.

Colestiramina o carbón activado. Se recomienda no administrar colestiramina ni carbón activado a los pacientes que reciben teriflunomida, ya que esto provoca una reducción rápida y significativa de la concentración de teriflunomida en plasma sanguíneo, excepto en casos en los que la eliminación acelerada del fármaco sea deseable. Se considera que el mecanismo de este efecto se debe a la interrupción de la recirculación enterohepática de la teriflunomida y/o al diálisis gastrointestinal de la teriflunomida.

Efecto de teriflunomida sobre otras sustancias mediado por interacciones farmacocinéticas.

Efecto de teriflunomida sobre los sustratos de CYP2C8: repaglinida. Tras la administración múltiple de teriflunomida, se observó un aumento de los niveles medios de Cmax y AUC de repaglinida (1,7 y 2,4 veces, respectivamente), lo que indica un efecto inhibidor de teriflunomida sobre CYP2C8 in vivo. Por consiguiente, los medicamentos cuyo metabolismo está mediado por la enzima CYP2C8, tales como repaglinida, paclitaxel, pioglitazona o rosiglitazona, deben utilizarse con precaución durante el tratamiento con teriflunomida.

Efecto de teriflunomida sobre los anticonceptivos orales: 0,03 mg de etinilestradiol y 0,15 mg de levonorgestrel. Tras la administración múltiple de teriflunomida, se observó un aumento de los valores medios de Cmax y AUC0-24 de etinilestradiol (1,58 y 1,54 veces, respectivamente) y de Cmax y AUC0-24 de levonorgestrel (1,33 y 1,41 veces, respectivamente). Aunque no se espera un efecto adverso de esta interacción con teriflunomida sobre la eficacia de los anticonceptivos orales, debe tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral o al ajustar su dosis cuando se administre en combinación con teriflunomida.

Efecto de teriflunomida sobre el sustrato de CYP1A2: cafeína. Tras la administración múltiple de teriflunomida, se observó una reducción de los valores medios de Cmax y AUC de cafeína (sustrato de CYP1A2) del 18 % y 55 %, respectivamente, lo que indica que teriflunomida podría actuar como un inductor débil de CYP1A2 in vivo. Por consiguiente, los medicamentos cuyo metabolismo está mediado por la enzima CYP1A2 (tales como duloxetina, alosetrón, teofilina y tizanidina) deben utilizarse con precaución durante el tratamiento con teriflunomida, ya que podría provocar una disminución de la eficacia de estos fármacos.

Efecto de teriflunomida sobre la warfarina. Tras la administración múltiple de teriflunomida, no se observó efecto sobre la farmacocinética de la warfarina S, lo que indica que teriflunomida no es ni inhibidora ni inductora de CYP2C9. Sin embargo, al administrar teriflunomida y warfarina simultáneamente, se observó una reducción del 25 % del valor máximo del índice internacional normalizado (INR) en comparación con la monoterapia con warfarina. Por consiguiente, se recomienda un control riguroso y el monitoreo del INR cuando se administren conjuntamente warfarina y teriflunomida.

Efecto de teriflunomida sobre los sustratos del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3). Tras la administración múltiple de teriflunomida, se observó un aumento de los niveles medios de Cmax y AUC de cefaclor (1,43 y 1,54 veces, respectivamente), lo que indica un efecto inhibidor de teriflunomida sobre OAT3 in vivo. Por consiguiente, se recomienda tener precaución al administrar conjuntamente teriflunomida y sustratos de OAT3, tales como cefaclor, benzilpenicilina, ciprofloxacino, indometacina, ketoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato y zidovudina.

Efecto de teriflunomida sobre los sustratos del transportador BCRP y/o de los péptidos transportadores de aniones orgánicos B1 y B3 (OATP1B1/B3). Tras la administración múltiple de teriflunomida, se observó un aumento de los niveles medios de Cmax y AUC de rosuvastatina (2,65 y 2,51 veces, respectivamente). Sin embargo, no se observó ningún efecto notable de este aumento de la exposición a rosuvastatina en plasma sanguíneo sobre la actividad de la HMG-CoA (hidroximetilglutaril-coenzima A) reductasa. Al administrar conjuntamente rosuvastatina con teriflunomida, se recomienda reducir la dosis de rosuvastatina en un 50 %. La administración concomitante de teriflunomida con otros sustratos de BCRP (por ejemplo, metotrexato, topotecán, sulfasalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) y de los transportadores OATP, especialmente inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina), requiere precaución. Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente en busca de síntomas de concentraciones excesivas de estos medicamentos en sangre y debe considerarse la conveniencia de reducir sus dosis.

Características de uso.

Este medicamento contiene croscarmelosa sódica (tipo A). Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que sigan una dieta controlada en sodio.

Monitorización

Antes del tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento con teriflunomida, deben evaluarse los siguientes parámetros:

• Presión arterial;
• Niveles de alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica en suero (ALT/SGPT);
• Hemograma completo, incluyendo fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas.

Durante el tratamiento. Durante el tratamiento con teriflunomida, deben controlarse los siguientes parámetros:

• Presión arterial (control periódico);
• Niveles de alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica en suero (ALT/SGPT). Las enzimas hepáticas deben evaluarse al menos cada cuatro semanas durante los primeros 6 meses del tratamiento y de forma regular después de este período. Se recomienda considerar un control adicional en casos en que el medicamento Obadjió® se administre a pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, en combinación con otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos o cuando aparezcan síntomas clínicos como náuseas inexplicadas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/o orina oscura. Las enzimas hepáticas deben evaluarse cada dos semanas durante los primeros 6 meses del tratamiento y al menos cada 8 semanas durante un período mínimo de 2 años desde el inicio del tratamiento. Si los niveles de ALT (SGPT) aumentan entre 2 y 3 veces por encima del límite superior normal, se debe realizar un control semanal;
• durante el tratamiento debe realizarse un hemograma completo debido al riesgo de aparición de síntomas (por ejemplo, en caso de infecciones).

Procedimiento de eliminación acelerada.

La teriflunomida se elimina lentamente del plasma sanguíneo. Sin aplicar el procedimiento de eliminación acelerada, se necesitan aproximadamente 8 meses para alcanzar concentraciones plasmáticas inferiores a 0,02 mg/l, aunque debido a la variabilidad individual en el aclaramiento del principio activo, este proceso puede durar hasta 2 años. El procedimiento de eliminación acelerada puede aplicarse en cualquier momento tras la interrupción del tratamiento con teriflunomida (ver descripción detallada del procedimiento en las secciones «Farmacocinética» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Efecto sobre el hígado. En pacientes que han tomado teriflunomida se han observado aumentos en los niveles de enzimas hepáticas (ver sección «Reacciones adversas»). Este aumento ocurre principalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento.

Durante el tratamiento con teriflunomida se han descrito casos de hepatopatía inducida por medicamentos (HIM), que en ocasiones han sido potencialmente mortales. En la mayoría de los casos, la HIM se desarrolló en las primeras semanas o meses tras el inicio del tratamiento, aunque también puede presentarse durante el uso prolongado de teriflunomida.

El riesgo de aumento de enzimas hepáticas y de HIM durante el tratamiento con teriflunomida puede ser mayor en pacientes con enfermedad hepática preexistente, en aquellos que reciben tratamiento concomitante con otros medicamentos hepatotóxicos y/o con abuso de alcohol. Por tanto, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes por signos y síntomas de afectación hepática.

Si se sospecha afectación hepática, debe interrumpirse el tratamiento con teriflunomida y debe iniciarse el procedimiento de eliminación acelerada del medicamento. Debe considerarse la posibilidad de suspender teriflunomida si se confirma un aumento de las enzimas hepáticas superior a 3 veces el límite normal superior.

Tras la interrupción del tratamiento, deben realizarse pruebas hepáticas hasta la normalización de los niveles de transaminasas.

Hipoproteinemia

Dado que la teriflunomida tiene un alto grado de unión a proteínas y que esta unión depende de la concentración de albúmina, se espera un aumento en la concentración de teriflunomida no unida en plasma en pacientes con hipoproteinemia, por ejemplo, en el síndrome nefrótico. No debe administrarse teriflunomida a pacientes con hipoproteinemia grave.

Efecto sobre la presión arterial. Durante el tratamiento con teriflunomida puede producirse un aumento de la presión arterial (ver sección «Reacciones adversas»). Debe evaluarse el nivel de presión arterial antes de iniciar la terapia con teriflunomida y periódicamente durante el tratamiento. El aumento de la presión arterial requiere un tratamiento adecuado antes y durante la terapia con teriflunomida.

Infecciones. En pacientes con infecciones graves activas, debe retrasarse el inicio del tratamiento con teriflunomida hasta la recuperación.

En estudios controlados con placebo no se observó un aumento en la frecuencia de infecciones graves durante el tratamiento con teriflunomida (ver sección «Reacciones adversas»). Sin embargo, dado el efecto inmunomodulador de la teriflunomida, si un paciente desarrolla una infección grave, debe considerarse la conveniencia de suspender el tratamiento con Obadjió® y reevaluar los beneficios y riesgos antes de reanudar la terapia. Debido al largo periodo de semivida del medicamento, puede considerarse la posibilidad de una eliminación acelerada mediante colestiramina o carbón activado.

Los pacientes que toman Obadjió® deben informarse sobre la necesidad de notificar al médico cualquier síntoma de infección. No debe iniciarse el tratamiento con Obadjió® en pacientes con infecciones activas o crónicas hasta que se resuelva la infección.

Actualmente no se conoce la seguridad del uso de teriflunomida en pacientes con tuberculosis latente, ya que en los estudios clínicos del medicamento no se realizó un cribado sistemático de tuberculosis. En pacientes con resultados positivos en el cribado de tuberculosis, se recomienda el tratamiento según la práctica médica estándar antes de iniciar la terapia.

Reacciones respiratorias.

Durante el período poscomercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) e hipertensión pulmonar asociadas al uso de teriflunomida.

Este riesgo puede ser mayor en pacientes con antecedentes de EPI.

La EPI puede desarrollarse de forma aguda en cualquier momento durante la terapia y presentar diversas manifestaciones clínicas.

La EPI puede tener consecuencias fatales. La aparición o empeoramiento de síntomas pulmonares existentes, como tos persistente y disnea, pueden justificar la suspensión del tratamiento y la realización de estudios complementarios si están indicados. En caso de necesidad de interrumpir el tratamiento, debe considerarse la conveniencia de realizar el procedimiento de eliminación acelerada.

Efecto sobre la hematopoyesis. Se ha observado una disminución del número de leucocitos, en promedio, inferior al 15 % respecto al nivel inicial (ver sección «Reacciones adversas»). Como medida preventiva, se debe obtener un hemograma completo antes del inicio del tratamiento, incluyendo fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas, y realizar controles periódicos durante la terapia en caso de signos o síntomas clínicos (por ejemplo, en caso de infección).

En pacientes con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia preexistentes, así como en aquellos con alteración de la función de la médula ósea o con riesgo de supresión de la médula ósea, el riesgo de trastornos hematopoyéticos es mayor. Si se producen estos efectos, debe considerarse la conveniencia de aplicar el procedimiento de eliminación acelerada (ver más arriba «Procedimiento de eliminación acelerada») para reducir los niveles plasmáticos de teriflunomida.

En caso de reacciones hematológicas graves, incluyendo pancitopenia, debe suspenderse el medicamento Obadjió® y todos los medicamentos concomitantes con efecto mielosupresor, y debe considerarse la conveniencia de aplicar el procedimiento de eliminación acelerada de teriflunomida.

Reacciones cutáneas. Durante el período poscomercialización se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, a veces fatales, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) durante el uso de Obadjió®.

Si un paciente presenta reacciones en la piel y/o mucosas (estomatitis ulcerosa) que sean sospechosas de indicar el desarrollo de una reacción cutánea grave y generalizada (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica –síndrome de Lyell– o reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos), debe suspenderse inmediatamente la teriflunomida y todos los medicamentos concomitantes que puedan estar relacionados con dicha reacción, y debe iniciarse inmediatamente el procedimiento de eliminación acelerada. En tales casos, no debe volver a administrarse teriflunomida al paciente (ver sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos de inicio de psoriasis (incluyendo la forma pustulosa) y empeoramiento de psoriasis preexistente durante el uso de teriflunomida. Puede considerarse la suspensión del tratamiento y el inicio del procedimiento de eliminación acelerada, teniendo en cuenta la enfermedad del paciente y su historia clínica.

Neuropatía periférica. Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes que recibieron Obadjió® (ver sección «Reacciones adversas»). En la mayoría de los pacientes, tras la suspensión de Obadjió®, se observó mejoría del estado. Sin embargo, se observó una gran variabilidad en los resultados finales de esta reacción adversa, es decir, en algunos pacientes la neuropatía desapareció completamente, mientras que en otros persistieron los síntomas. Si un paciente desarrolla una neuropatía periférica confirmada durante el tratamiento con Obadjió®, debe considerarse la conveniencia de suspender el tratamiento con Obadjió® y realizar el procedimiento de eliminación acelerada.

Vacunación. Dos estudios clínicos mostraron que la vacunación con un neoantígeno inactivado (primera vacunación) o con un antígeno sensibilizante (vacunación de refuerzo) fue segura y eficaz durante el tratamiento con Obadjió®. El uso de vacunas vivas atenuadas puede conllevar riesgo de infección y, por tanto, debe evitarse.

Terapia inmunosupresora o inmunomoduladora. Dado que la leflunomida es un profármaco de la teriflunomida, no se recomienda la administración concomitante de teriflunomida y leflunomida.

No se ha estudiado la administración concomitante con agentes antineoplásicos o inmunosupresores utilizados para el tratamiento de la EM. Estudios de seguridad con teriflunomida administrada simultáneamente con interferón beta o acetato de glatiramero durante períodos de hasta un año no revelaron problemas específicos relacionados con la seguridad, aunque se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas en comparación con la monoterapia con teriflunomida. La seguridad a largo plazo de estas combinaciones en el tratamiento de la esclerosis múltiple aún no está determinada.

Cambio de Obadjió® a otro medicamento o de otro medicamento a Obadjió®. Debido a los datos clínicos sobre la administración concomitante de teriflunomida con interferón beta o acetato de glatiramero, no es necesario esperar un período de lavado al iniciar el tratamiento con teriflunomida tras el uso de interferón beta o acetato de glatiramero, ni al iniciar el tratamiento con interferón beta o acetato de glatiramero tras el uso de teriflunomida.

Debido al largo periodo de semivida de natalizumab, si se inicia el tratamiento con Obadjió® inmediatamente tras la suspensión de natalizumab, durante un período de 2-3 meses puede haber presencia simultánea de ambos medicamentos en la sangre y, como consecuencia, efectos inmunes combinados. Por ello, debe tenerse precaución al cambiar de natalizumab a Obadjió®.

Debido al periodo de semivida de fingolimod, tras la suspensión de fingolimod se requiere un período de 6 semanas sin tratamiento para su eliminación de la circulación y de 1-2 meses para que el nivel de linfocitos regrese a la normalidad. Iniciar el tratamiento con Obadjió® durante este período provocará la presencia simultánea de teriflunomida y fingolimod en sangre. Esto puede tener un efecto aditivo sobre el sistema inmune, por lo que se recomienda precaución.

En pacientes con EM, tras múltiples dosis de teriflunomida a 14 mg, la mediana del periodo terminal de semivida (t1/2z) fue de aproximadamente 19 días. Si se decide interrumpir el tratamiento con Obadjió®, iniciar otro tratamiento durante un intervalo de 5 periodos de semivida (aproximadamente 3,5 meses, aunque en algunos pacientes puede ser más largo) provocará la presencia simultánea de teriflunomida y ese otro agente en sangre. Esto puede tener un efecto aditivo sobre el sistema inmune, por lo que se recomienda precaución.

Pacientes pediátricos

Pancreatitis. En un estudio clínico con pacientes pediátricos se observaron casos de pancreatitis, en algunos casos aguda (ver sección «Reacciones adversas»). Los síntomas clínicos incluyeron dolor abdominal, náuseas y/o vómitos. Estos pacientes presentaron niveles elevados de amilasa y lipasa en suero. El tiempo de aparición de estos eventos varió desde varios meses hasta tres años. Los pacientes deben informarse sobre los síntomas característicos de pancreatitis. En caso de sospecha de pancreatitis, deben medirse los niveles de enzimas pancreáticas y otros parámetros de laboratorio pertinentes. Si se confirma pancreatitis, debe suspenderse el tratamiento con teriflunomida y debe iniciarse el procedimiento de eliminación acelerada (ver sección «Farmacocinética»).

Lactosa. Dado que los comprimidos de Obadjió® contienen lactosa, no deben administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los samis o malabsorción de glucosa-galactosa.

Sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente carece de sodio.

Efecto sobre los resultados de la determinación del calcio iónico

Durante la determinación de niveles de calcio iónico durante el tratamiento con leflunomida y/o teriflunomida (metabolito activo de la leflunomida) pueden obtenerse valores falsamente bajos, dependiendo del tipo de analizador utilizado para medir el calcio iónico (por ejemplo, al usar un analizador de gases en sangre). Por ello, en pacientes que reciben leflunomida o teriflunomida, debe considerarse la fiabilidad de los niveles bajos de calcio iónico obtenidos. En caso de resultados dudosos, se recomienda determinar la concentración de calcio en suero con corrección por el nivel total de albúmina.

U**so durante el embarazo o la lactancia.

Uso en hombres. El riesgo de toxicidad embrionofetal debido al uso de teriflunomida por el padre se considera bajo (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Embarazo. La teriflunomida está contraindicada durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»). Actualmente, los datos sobre el uso de teriflunomida en mujeres embarazadas son limitados. Estudios en animales han demostrado un efecto tóxico del medicamento sobre la función reproductiva (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Si se usa durante el embarazo, la teriflunomida puede causar malformaciones congénitas graves.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con el medicamento y después de su finalización, hasta que la concentración plasmática de teriflunomida sea inferior a 0,02 mg/l. Durante este período, las mujeres deben discutir con su médico cualquier plan para dejar de usar anticonceptivos o cambiar de método anticonceptivo. Debe informarse a las niñas y/o padres/tutores de niñas sobre la necesidad de contactar al médico tan pronto como comience la menstruación en una niña que esté recibiendo tratamiento con Obadjió®. A nuevas pacientes fértiles debe ofrecérseles consultas sobre anticoncepción y riesgo potencial para el feto. Debe considerarse la posibilidad de derivar a un ginecólogo.

Debe informarse a la paciente de que, si se retrasa la menstruación o se sospecha un embarazo, debe suspender inmediatamente el tratamiento con Obadjió® y acudir de inmediato al médico para realizar una prueba de embarazo, y que, en caso de resultado positivo, el médico y la paciente deben discutir los riesgos para el embarazo. Existe la posibilidad de que una reducción rápida de los niveles de teriflunomida en sangre mediante el procedimiento de eliminación acelerada descrito a continuación, al primer signo de retraso menstrual, pueda reducir el riesgo para el feto.

Las mujeres que reciben tratamiento con teriflunomida y deseen embarazarse deben suspender el medicamento, y se recomienda aplicar el procedimiento de eliminación acelerada para alcanzar más rápidamente concentraciones inferiores a 0,02 mg/l (ver más abajo).

Si no se aplica el procedimiento de eliminación acelerada, se espera que los niveles de teriflunomida en plasma permanezcan por encima de 0,02 mg/l durante aproximadamente 8 meses, aunque algunos pacientes pueden necesitar hasta 2 años para alcanzar una concentración plasmática inferior a 0,02 mg/l. Por ello, debe determinarse la concentración plasmática de teriflunomida antes de que la mujer intente concebir. Tras confirmar una concentración plasmática de teriflunomida inferior a 0,02 mg/l, debe repetirse la determinación de la concentración plasmática tras un intervalo de al menos 14 días.

Si los resultados de ambas determinaciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/l, no se espera riesgo para el feto.

Para obtener información adicional sobre el análisis de sangre para determinar este parámetro, debe contactarse con el titular del registro o sus representantes locales (ver sección «Fabricante»).

Procedimiento de eliminación acelerada

Tras la interrupción del tratamiento con teriflunomida:

• administrar colestiramina 8 g tres veces al día durante 11 días, o colestiramina 4 g tres veces al día si la dosis de 8 g tres veces al día no es bien tolerada por el paciente;
• como alternativa, administrar 50 g de polvo de carbón activado cada 12 horas durante 11 días.

Sin embargo, tras cualquiera de estos procedimientos de eliminación acelerada, debe confirmarse mediante dos pruebas independientes separadas por al menos 14 días, y debe esperarse un período de 1,5 meses entre la primera determinación de concentración plasmática inferior a 0,02 mg/l y la concepción.

Tanto la colestiramina como el polvo de carbón activado pueden afectar la absorción de estrógenos y progestágenos de forma que el uso de anticonceptivos orales puede no garantizar una anticoncepción fiable durante el procedimiento de eliminación acelerada con colestiramina o carbón activado. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos alternativos.

Lactancia. En estudios en animales se ha detectado excreción de teriflunomida en la leche materna. Por ello, las mujeres que amamantan no deben usar teriflunomida (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad. Los estudios en animales no han demostrado ningún efecto del medicamento sobre la fertilidad (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Aunque no existen datos adecuados en humanos, no se espera que el medicamento afecte la fertilidad de hombres ni mujeres.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El efecto del medicamento Obadjió® sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es nulo o insignificante. Sin embargo, si se presentan reacciones adversas como mareo, que se han registrado con leflunomida (profármaco de teriflunomida), puede verse afectada la capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar adecuadamente. En tales casos, los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos y operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Todos los medicamentos no utilizados o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Dosificación.

Adultos

La dosis recomendada de Obajiо® es de 14 mg por vía oral una vez al día.

niños (a partir de 10 años de edad)

Para niños (a partir de 10 años de edad), la dosis recomendada depende del peso corporal:

• niños con peso corporal > 40 kg: 14 mg una vez al día,
• niños con peso corporal ≤ 40 kg: 7 mg una vez al día.

A los niños que alcancen un peso corporal estable superior a 40 kg se les debe cambiar a la tableta de 14 mg una vez al día.

Las tabletas deben tragarse enteras, tomando una pequeña cantidad de agua. Las tabletas recubiertas con película pueden tomarse independientemente de las comidas.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. Obajiо® debe administrarse con precaución a pacientes de 65 años o más debido a la insuficiencia de datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento en esta población.

Insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve, moderada o grave que no estén recibiendo diálisis.

No se ha evaluado el uso de Obajiо® en pacientes con disfunción renal grave que estén recibiendo diálisis. El teriflunomida está contraindicado en esta población (ver sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis del medicamento en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. El teriflunomida está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).

niños.

Actualmente no se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de Obajiо® en niños menores de 10 años. No existen datos disponibles.

Sobredosificación.

Síntomas. No hay experiencia clínica de sobredosificación con teriflunomida ni de intoxicación humana relacionada con este medicamento. La teriflunomida en una dosis de 70 mg al día se administró durante 14 días a voluntarios sanos. Las reacciones adversas observadas fueron coherentes con el perfil de seguridad de la teriflunomida en pacientes con esclerosis múltiple.

Tratamiento. En caso de sobredosificación significativa o si aparecen signos de toxicidad, se recomienda la administración de colestiramina o carbón activado para acelerar la eliminación del medicamento. El procedimiento recomendado para la eliminación del fármaco consiste en la administración de colestiramina a una dosis de 8 g tres veces al día durante 11 días. Si este régimen no es bien tolerado por el paciente, puede administrarse colestiramina a una dosis de 4 g tres veces al día durante 11 días. Como alternativa, si la colestiramina no está disponible, también puede utilizarse carbón activado a una dosis de 50 g dos veces al día durante 11 días. Además, si fuera necesario por razones de tolerabilidad, la administración de colestiramina o carbón activado no tiene que realizarse necesariamente durante 11 días consecutivos (ver sección «Farmacocinética»).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad. Las reacciones adversas más frecuentes con teriflunomida (en dosis de 7 mg y 14 mg) fueron: cefalea (17,8 %, 15,7 %), diarrea (13,1 %, 13,6 %), aumento de los niveles de ALT (13 %, 15 %), náuseas (8 %, 10,7 %) y alopecia (9,8 %, 13,5 %). Por lo general, la cefalea, la diarrea, las náuseas y la alopecia fueron de intensidad leve o moderada, transitorias y rara vez condujeron a la interrupción del tratamiento.

La teriflunomida es el metabolito principal de la leflunomida. El perfil de seguridad de la leflunomida en pacientes con artritis reumatoide o artritis psoriásica podría ser similar al observado en pacientes con EM cuando se administra teriflunomida.

Relación tabulada de reacciones adversas. Un total de 2267 pacientes recibieron teriflunomida (1155 en dosis de 7 mg y 1112 en dosis de 14 mg) una vez al día, con una duración mediana del tratamiento de 672 días, en el marco de 4 estudios controlados con placebo (donde 1045 y 1002 pacientes recibieron el fármaco en dosis de 7 mg y 14 mg, respectivamente) y un estudio con control activo (110 pacientes en cada grupo de tratamiento con teriflunomida), en pacientes con formas recidivantes de EM (esclerosis múltiple recidivante-remitente, EMRR).

En la Tabla 2 se muestran las reacciones adversas registradas en pacientes adultos que recibieron teriflunomida en dosis de 7 mg o 14 mg, en el marco de estudios controlados con placebo con el medicamento Obadijo® en pacientes adultos. La frecuencia se determinó según los siguientes criterios: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 3

a La información se proporciona en la sección con descripción detallada de estas reacciones.

b Véase la sección «Instrucciones de uso».

c La frecuencia se determinó como «frecuente» en niños sobre la base de un estudio clínico pediátrico controlado; la frecuencia se determinó como «infrecuente» en adultos.

Descripción de reacciones adversas individuales

Alopcia. La alopcia, manifestada como adelgazamiento del cabello, reducción de la densidad capilar, pérdida del cabello asociada o no con cambios en la textura del cabello, se observó en el 13,9 % de los pacientes que recibieron teriflunomida a una dosis de 14 mg, en comparación con el 5,1 % de los pacientes que recibieron placebo. En la mayoría de los casos, los cambios se describieron como difusos o generalizados, extendiéndose por toda la zona cabelluda (no se notificó calvicie total), y aparecieron principalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. En 121 de 139 pacientes (87,1 %) que recibieron teriflunomida a una dosis de 14 mg, los cambios desaparecieron espontáneamente con la continuación del tratamiento. La incidencia de interrupción del fármaco debido a alopcia fue del 1,3 % en el grupo que recibió teriflunomida 14 mg, en comparación con el 0,1 % en el grupo de placebo.

Efectos hepáticos. Durante los estudios controlados con placebo en adultos se detectó lo siguiente:

Tabla 4

En los grupos de pacientes que recibieron teriflunomida, se observó con mayor frecuencia que en los grupos de placebo un leve aumento de los niveles de la transaminasa ALT hasta tres veces por encima del límite normal superior o menos. La frecuencia de aumento de este parámetro por encima de tres veces el límite normal fue similar en los diferentes grupos de tratamiento. Estos aumentos de transaminasas se observaron únicamente durante los primeros 6 meses de tratamiento y fueron reversibles tras la interrupción del fármaco. El tiempo hasta la recuperación de niveles normales de este parámetro varió desde varios meses hasta varios años.

Efecto sobre la presión arterial. En los estudios controlados con placebo en adultos se detectó lo siguiente:

• la presión arterial sistólica fue > 140 mm Hg en el 19,9 % de los pacientes que recibieron teriflunomida 14 mg/día, en comparación con el 15,5 % de los pacientes que recibieron placebo;
• la presión arterial sistólica fue > 160 mm Hg en el 3,8 % de los pacientes que recibieron teriflunomida 14 mg/día, en comparación con el 2,0 % de los pacientes que recibieron placebo;
• la presión arterial diastólica fue > 90 mm Hg en el 21,4 % de los pacientes que recibieron teriflunomida 14 mg/día, en comparación con el 13,6 % de los pacientes que recibieron placebo.

Infecciones. En los estudios controlados con placebo en adultos no se observó un aumento en la frecuencia de infecciones graves con el uso de teriflunomida 14 mg (2,7 %) en comparación con placebo (2,2 %). Las infecciones oportunistas graves ocurrieron en el 0,2 % de los pacientes en cada grupo. Durante el período poscomercialización se notificaron casos de infecciones graves, incluyendo sepsis, que en ocasiones fue letal.

Efecto sobre la hematopoyesis. Durante los estudios controlados con placebo en adultos, con el uso del medicamento Obadjió®, se observó una disminución en el número de leucocitos en sangre (en promedio < 15 % respecto a los niveles iniciales, principalmente debido a la reducción de neutrófilos y linfocitos), aunque en algunos pacientes se observó una disminución más pronunciada de este parámetro. Esta reducción de los niveles promedio de leucocitos en comparación con los valores iniciales ocurrió durante las primeras 6 semanas de tratamiento con el fármaco, después de lo cual se estabilizó con el tiempo durante la continuación del tratamiento, pero a niveles más bajos (menos del 15 % por debajo de los niveles basales). El efecto sobre el contenido de eritrocitos (< 2 %) y plaquetas (< 10 %) fue menos pronunciado.

Neuropatía periférica. En los estudios controlados con placebo en adultos, los pacientes que tomaron teriflunomida presentaron con mayor frecuencia que los pacientes que tomaron placebo casos de neuropatía periférica, incluyendo tanto polineuropatía como mononeuropatía (por ejemplo, síndrome del túnel carpiano). En los estudios básicos controlados con placebo, la frecuencia de desarrollo de neuropatía periférica confirmada mediante evaluación de la conducción nerviosa fue del 1,9 % (17 pacientes de 898) con teriflunomida 14 mg en comparación con el 0,4 % (4 pacientes de 898) con placebo. El tratamiento se interrumpió en 5 pacientes con neuropatía periférica que recibieron teriflunomida 14 mg. En 4 de estos pacientes, la neuropatía periférica desapareció tras la interrupción del tratamiento.

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos). Según la experiencia con el uso de teriflunomida en estudios clínicos, no se ha detectado un aumento del riesgo de enfermedades malignas. El riesgo de desarrollar enfermedades malignas, especialmente trastornos linfoproliferativos, aumenta con el uso de otros medicamentos que afectan al sistema inmunitario (efecto de clase de fármacos).

Reacciones cutáneas graves. Durante el período poscomercialización se notificaron casos de reacciones cutáneas graves con teriflunomida (ver sección «Precauciones de uso»).

Astenia

En los estudios controlados con placebo en adultos, la frecuencia de astenia fue del 2,0 %, 1,6 % y 2,2 % en los grupos que recibieron placebo, teriflunomida 7 mg y teriflunomida 14 mg, respectivamente.

Psoriasis

En los estudios controlados con placebo, la frecuencia de psoriasis fue del 0,3 %, 0,3 % y 0,4 % en los grupos que recibieron placebo, teriflunomida 7 mg y teriflunomida 14 mg, respectivamente.

Alteraciones gastrointestinales

Durante el período poscomercialización, se notificaron raramente casos de pancreatitis en adultos tratados con teriflunomida, incluyendo casos de pancreatitis necrotizante y pseudquistes pancreáticos. Las enfermedades del páncreas pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con teriflunomida; pueden conducir a hospitalización y/o requerir tratamiento de corrección.

Pacientes pediátricos

El perfil de seguridad observado en niños (de 10 a 17 años) que recibieron teriflunomida diariamente fue generalmente similar al observado en adultos. Sin embargo, en un estudio con participación de niños (166 pacientes: 109 en el grupo de teriflunomida y 57 en el grupo de placebo), se registraron casos de pancreatitis en el 1,8 % (2/109) de los pacientes que recibieron teriflunomida, mientras que en el grupo de placebo no se registró ninguno durante la fase doble ciego. Uno de estos eventos condujo a hospitalización y requirió tratamiento de corrección. Durante la fase abierta del estudio en pacientes pediátricos tratados con teriflunomida, se notificaron otros 2 casos de pancreatitis (uno notificado como evento grave y otro como evento no grave de intensidad leve) y un caso de pancreatitis aguda grave (con pseudopapiloma). En dos de estos 3 pacientes, la pancreatitis condujo a hospitalización. Los síntomas clínicos incluyeron dolor abdominal, náuseas y/o vómitos, y estos pacientes presentaron niveles elevados de amilasa y lipasa en suero. Todos los pacientes se recuperaron tras la interrupción del tratamiento, la realización del procedimiento acelerado de eliminación del fármaco (ver sección «Precauciones de uso») y el tratamiento de corrección.

Reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en niños que en adultos:

• La alopecia se notificó en el 22,0 % de los pacientes que recibieron teriflunomida, en comparación con el 12,3 % de los pacientes que recibieron placebo.
• Las infecciones se registraron en el 66,1 % de los pacientes que recibieron teriflunomida, en comparación con el 45,6 % de los pacientes que recibieron placebo. Entre ellas, se notificaron con mayor frecuencia faringitis nasales e infecciones de las vías respiratorias superiores con teriflunomida.
• El aumento de la CPK se notificó en el 5,5 % de los pacientes que recibieron teriflunomida, en comparación con el 0 % en los pacientes que recibieron placebo. La mayoría de los casos estuvieron asociados con actividad física documentada.
• La parestesia se observó en el 11,0 % de los pacientes que recibieron teriflunomida, en comparación con el 1,8 % en los pacientes que recibieron placebo.
• El dolor abdominal se observó en el 11,0 % de los pacientes que recibieron teriflunomida, en comparación con el 1,8 % en los pacientes que recibieron placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar inaccesible para los niños. No requiere condiciones especiales de conservación.

Envase.

Dosis de 7 mg:

Nº 28 (14×2): 14 comprimidos recubiertos con película en blíster de aluminio; 2 blísteres colocados en un envase tipo bolsa; 1 envase tipo bolsa colocado en caja de cartón.

Dosis de 14 mg:

Nº 28 (14×2): 14 comprimidos recubiertos con película en blíster de aluminio; 2 blísteres colocados en un envase tipo bolsa; 1 envase tipo bolsa colocado en caja de cartón.

Nº 84 (14×6): 14 comprimidos recubiertos con película en blíster de aluminio; 2 blísteres colocados en un envase tipo bolsa; 3 envases tipo bolsa colocados en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Opella Healthcare International SAS /
Opella Healthcare International SAS

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

56 route de Choisy, COMPIEGNE, 60200, Francia /
56 route de Choisy, COMPIEGNE, 60200, France