Nicorette®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NÍCOREL® (NICOREL)
Composición:
Principio activo: nicorandil;
1 tableta contiene 10 mg o 20 mg de nicorandil;
Excipientes: alcohol cetílico, manitol (E 421), croscarmelosa sódica, povidona, estearilfumarato sódico.
Forma farmacéutica. Tabletas.
Propiedades físico-químicas principales:
tabletas de 10 mg: tabletas redondas de color blanco o casi blanco, con una ranura en un lado y grabado «10» en el otro lado;
tabletas de 20 mg: tabletas redondas de color blanco o casi blanco, con una ranura en un lado y grabado «20» en el otro lado.
Las tabletas de 10 mg y 20 mg pueden dividirse en dos mitades.
Grupo farmacoterapéutico.
Otros vasodilatadores utilizados en enfermedades del corazón. Código ATC C01D X16.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
Nicorandil, un éster del nicotinamida, es un agente vasodilatador con un mecanismo de acción dual que induce relajación de los músculos lisos vasculares tanto venosos como arteriales.
Tiene la capacidad de abrir los canales de potasio. Como resultado, se produce la hiperpolarización de las membranas celulares vasculares, relajación del músculo arterial, lo que conduce a la vasodilatación, reducción de la postcarga y disminución de la presión arterial. Además, la activación de los canales de potasio, gracias al efecto de acondicionamiento previo y adaptación de los cardiomiocitos a la isquemia, produce un efecto cardioprotector.
Asimismo, gracias a la fracción nitrato de la molécula, el nicorandil relaja el músculo liso vascular, especialmente el venoso, mediante el aumento del guanosín monofosfato cíclico intracelular (cGMP). Esto provoca el depósito de sangre en los vasos de capacitancia y la reducción de la precarga.
Efectos farmacodinámicos
Se ha demostrado que el nicorandil actúa directamente sobre las arterias coronarias. Actúa tanto sobre segmentos vasculares normales como sobre segmentos estenosados, por lo que no provoca el fenómeno de robo. Además, la reducción de la presión diastólica final y de la tensión de la pared del miocardio disminuye el componente extravascular de la resistencia vascular. En conjunto, esto conduce a una mejora en el balance de oxígeno en el miocardio y a una mejor perfusión en las áreas posrestenóticas del miocardio.
Además, en estudios in vitro e in vivo, el nicorandil ha demostrado tener un efecto espasmolítico, capaz de revertir el espasmo coronario inducido por metacolina y noradrenalina.
El nicorandil no ejerce un efecto directo sobre la contractilidad miocárdica.
Eficacia clínica y seguridad
En el estudio IONA y en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo participaron 5126 pacientes con edades superiores a 45 años, con angina estable crónica, que recibían tratamiento antianginoso estándar y que presentaban un alto riesgo cardiovascular definido por los siguientes criterios: 1) infarto de miocardio previo, o 2) derivación arterial coronaria, o 3) enfermedad coronaria confirmada mediante angiografía o prueba de esfuerzo positiva en los últimos dos años, junto con uno de los siguientes factores: hipertrofia del ventrículo izquierdo en el ECG, fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 45 %, volumen diastólico final > 55 mm, edad ≥ 65 años, diabetes mellitus, hipertensión arterial, enfermedad vascular periférica o enfermedad cerebrovascular.
Se excluyó a los pacientes que recibían sulfonilureas, ya que se consideraba que en estos pacientes el tratamiento podría no ser beneficioso (las sulfonilureas tienen la capacidad de cerrar los canales de potasio, actuando así como antagonistas de ciertos efectos del nicorandil). El seguimiento para el análisis del resultado final duró entre 12 y 36 meses, con una media de 1,6 años.
El índice combinado primario (muerte por enfermedad isquémica cardiaca (EIC), infarto de miocardio no mortal o hospitalización no planificada por dolor torácico cardiaco) se observó en 337 pacientes (13,1 %) que recibieron 20 mg de nicorandil dos veces al día, en comparación con 389 pacientes (15,5 %) que recibieron placebo (razón de riesgos 0,83; intervalo de confianza (IC) del 95 %: de 0,72 a 0,97; p = 0,014).
Farmacocinética.
La farmacocinética del nicorandil es lineal en el rango de 5 a 40 mg.
Absorción
Tras la administración oral, el nicorandil se absorbe rápidamente y completamente en el tracto gastrointestinal, independientemente de la ingesta de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 75 %. No se observa un efecto significativo de metabolismo presistémico. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos. La concentración en plasma y el área bajo la curva farmacocinética (AUC) muestran una proporcionalidad lineal con la dosis.
Con la administración repetida (dos veces al día), se alcanza rápidamente un estado estacionario (en 4–5 días). En estado estacionario, el índice de acumulación (basado en la AUC) es de aproximadamente 2 para el comprimido de 20 mg y de 1,7 para el comprimido de 10 mg dos veces al día.
Distribución
La distribución del fármaco en todo el organismo permanece estable dentro del rango terapéutico, independientemente de la dosis.
El volumen de distribución del nicorandil tras administración intravenosa es de 1,04 l/kg de peso corporal. El nicorandil se une ligeramente a las proteínas plasmáticas humanas (la fracción unida es de aproximadamente el 25 %).
Biocatálisis
El nicorandil se metaboliza principalmente en el hígado mediante desnitrogenación, formando una serie de compuestos sin actividad cardiovascular. En plasma, el nicorandil sin modificar representa el 45,5 % del AUC radiactivo, mientras que el metabolito alcohólico, N-(2-hidroxietil)-nicotinamida, representa el 40,5 %. Otros metabolitos representan el 20 % del AUC radiactivo.
El nicorandil se elimina principalmente por orina en forma de metabolitos, ya que menos del 1 % de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina humana (0–48 horas). El metabolito más abundante es la N-(2-hidroxietil)-nicotinamida (aproximadamente el 8,9 % de la dosis administrada en 48 horas), seguido de ácido nicotínico (5,7 %), nicotinamida (1,34 %), N-metil-nicotinamida (0,61 %) y ácido nicotínico (0,40 %). Estos metabolitos representan los principales productos de transformación del nicorandil.
Eliminación
La disminución de la concentración en plasma ocurre en dos fases:
- fase rápida de eliminación: el periodo de semivida es de aproximadamente 2 horas (difiere del medicamento de referencia; el periodo de semivida del medicamento de referencia es de aproximadamente 1 hora);
- fase rápida de eliminación: el periodo de semivida es de aproximadamente 1 hora, que representa el 96 % de la exposición en plasma;
- fase lenta de eliminación: comienza aproximadamente a las 12 horas tras la administración oral de una dosis de 20 mg dos veces al día.
Tras la administración intravenosa de 4–5 mg (infusión de 5 minutos), el aclaramiento total fue de aproximadamente 40–55 l/hora.
El nicorandil y sus metabolitos se excretan principalmente por orina, mientras que la vía fecal representa una fracción muy pequeña.
Grupos especiales de pacientes
En los grupos de riesgo (personas de edad avanzada, pacientes con enfermedad hepática y pacientes con insuficiencia renal crónica) no se han observado cambios clínicamente relevantes en el perfil farmacocinético del nicorandil.
Interacción farmacocinética
El metabolismo del nicorandil no experimenta cambios significativos bajo la influencia de la cimetidina o la rifampicina, inhibidor e inductor respectivamente de las oxidasas microsomáticas hepáticas.
Características clínicas.
Indicaciones.
Nicorandil está indicado en adultos para el tratamiento sintomático de la angina estable cuando no se logra una eficacia adecuada o se presenta mala tolerancia a los medicamentos antianginosos de primera línea (tales como betabloqueantes y/o antagonistas del calcio), o cuando existan contraindicaciones para su uso.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al nicorandil o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
- Pacientes con shock (incluyendo shock cardiogénico), hipotensión arterial grave o disfunción del ventrículo izquierdo con baja presión de llenado o descompensación cardíaca.
- Uso concomitante de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, ya que puede provocar una caída grave de la presión arterial (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
- Uso concomitante de estimuladores solubles de la guanilato ciclasa (por ejemplo, riociguat), ya que puede provocar una caída grave de la presión arterial (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
- Hipovolemia.
- Edema pulmonar agudo.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
La administración concomitante de nicorandil e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, tales como sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo, está contraindicada, ya que puede provocar una disminución significativa de la presión arterial (efecto sinérgico).
La administración concomitante de estimuladores solubles de la guanilato ciclasa (como riociguat) está contraindicada, ya que puede provocar una disminución significativa de la presión arterial.
Las dosis terapéuticas de nicorandil pueden reducir la presión arterial en pacientes con hipotensión arterial.
Cuando se administra nicorandil junto con antihipertensivos u otros medicamentos que reducen la presión arterial (por ejemplo, vasodilatadores, antidepresivos tricíclicos, alcohol), el efecto hipotensor puede potenciarse.
Se debe tener precaución al prescribir dapoxetina a pacientes que están tomando nicorandil, debido al posible deterioro de la tolerancia ortostática.
Existen informes de perforaciones del tracto gastrointestinal asociadas con la administración concomitante de nicorandil y corticosteroides. Se recomienda considerar con precaución su uso combinado si es necesario (ver sección «Precauciones de uso»).
En pacientes que toman simultáneamente antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico, tanto en dosis profilácticas para la prevención de enfermedades cardiovasculares como para obtener un efecto antiinflamatorio, existe un mayor riesgo de complicaciones graves, tales como formación de úlceras, perforaciones y hemorragias gastrointestinales (ver sección «Precauciones de uso»).
Se recomienda tener precaución al usar nicorandil en combinación con otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
La cimetidina (inhibidor del CYP) o la rifampicina (inductor del CYP3A4) no tienen un efecto significativo sobre el metabolismo del nicorandil. El nicorandil no afecta la farmacodinámica de la acenocumarol.
Características de uso.
Formación de úlceras
Se han notificado casos de formación de úlceras gastrointestinales, cutáneas y de las membranas mucosas durante el tratamiento con nicorandil (ver sección «Reacciones adversas»).
Formación de úlceras en el tracto gastrointestinal
En algunos pacientes pueden desarrollarse úlceras como consecuencia del tratamiento con nicorandil. Estas úlceras no responden al tratamiento convencional; la mayoría solo responde a la interrupción del tratamiento con nicorandil. En caso de aparición de úlceras, debe suspenderse el tratamiento con nicorandil (ver sección «Reacciones adversas»). Los médicos deben ser conscientes de la importancia de un diagnóstico precoz de las úlceras inducidas por nicorandil y de la necesidad de suspender rápidamente el tratamiento si aparecen tales úlceras. Según los datos disponibles, el período entre el inicio del tratamiento con nicorandil y el desarrollo de úlceras puede variar desde poco tiempo después del comienzo del tratamiento hasta varios años.
Se han notificado casos de hemorragia gastrointestinal debida a la formación de úlceras gastrointestinales provocadas por el nicorandil. En pacientes que toman simultáneamente ácido acetilsalicílico o AINEs, existe un riesgo aumentado de complicaciones graves, incluyendo hemorragia gastrointestinal. Por tanto, debe administrarse con precaución el ácido acetilsalicílico o los AINEs junto con nicorandil (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Las úlceras del tracto gastrointestinal pueden progresar con desarrollo de perforaciones, fístulas o abscesos. En pacientes con enfermedad diverticular existe un riesgo aumentado de formación de fístulas o perforación intestinal durante el tratamiento con nicorandil.
Se han notificado casos de perforación del tracto gastrointestinal con la administración concomitante de nicorandil y corticosteroides. Por tanto, su uso combinado debe realizarse con precaución.
Úlceras oculares
Se han notificado casos de conjuntivitis, úlceras de la conjuntiva y de la córnea durante el tratamiento con nicorandil. Por ello, antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de úlcera corneal y deben mantenerse bajo estrecha vigilancia. En caso de desarrollar una úlcera (o úlceras), debe suspenderse el tratamiento con nicorandil (ver sección «Reacciones adversas»).
Disminución de la presión arterial
Debe tenerse precaución al administrar nicorandil en combinación con otros medicamentos que reduzcan la presión arterial (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Insuficiencia cardíaca
Debido a la falta de datos, se recomienda tener precaución al administrar nicorandil a pacientes con insuficiencia cardíaca de clase NYHA III o IV.
Hiperkalemia
Muy raramente se han notificado casos graves de hiperkalemia durante el tratamiento con nicorandil. Debe administrarse nicorandil con precaución en combinación con otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio, especialmente en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Pacientes pediátricos
No se recomienda el uso de nicorandil en tabletas en niños, ya que la seguridad y eficacia no han sido establecidas en este grupo de pacientes.
Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Las tabletas de nicorandil deben administrarse con precaución en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El nicorandil actúa parcialmente a través del componente de nitrato orgánico de la molécula. El metabolismo de los nitratos orgánicos puede provocar la formación de nitritos, que pueden inducir metahemoglobinemia en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente exento de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. No existen datos o hay muy pocos datos sobre el uso de nicorandil en mujeres embarazadas. En estudios en animales no se observó un efecto negativo directo o indirecto debido a la toxicidad reproductiva.
Debe evitarse el uso de nicorandil durante el embarazo (como medida preventiva).
Lactancia. Estudios en animales han demostrado que el nicorandil pasa en pequeñas cantidades a la leche materna. No se sabe si nicorandil se excreta en la leche materna humana; por tanto, no se recomienda su uso durante la lactancia.
Función reproductiva. No existe suficiente información sobre el efecto de nicorandil sobre la función reproductiva humana para evaluar el riesgo en personas.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.
Nicorandil afecta la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Específicamente, el efecto de disminución de la presión arterial, así como mareo y debilidad provocados por nicorandil, pueden afectar negativamente la capacidad para conducir o manejar maquinaria. Este efecto puede intensificarse si se consume alcohol o se toman simultáneamente otros medicamentos que reduzcan la presión arterial (por ejemplo, vasodilatadores, antidepresivos tricíclicos) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por tanto, los pacientes no deben conducir ni manejar maquinaria si presentan tales síntomas.
Vía de administración y dosis.
Dosificación
La dosis terapéutica habitual es de 10–20 mg dos veces al día. La dosis inicial habitual es de 10 mg dos veces al día, preferiblemente por la mañana y por la noche. Si fuera necesario, se puede aumentar la dosis hasta 40 mg dos veces al día, según las necesidades del paciente, su respuesta y tolerancia. En pacientes propensos a sufrir cefalea, puede administrarse una dosis inicial más baja: 5 mg dos veces al día.
Pacientes de edad avanzada
No existen requisitos especiales de dosificación para pacientes de edad avanzada; sin embargo, como ocurre con todos los medicamentos, se recomienda utilizar la dosis eficaz más baja.
Pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal
No existen requisitos especiales de dosificación del medicamento en pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal.
Vía de administración
Nicorandil en comprimidos se administra por vía oral.
Los comprimidos deben tomarse por la mañana y por la noche, acompañados de un vaso de agua. No se deben triturar ni masticar los comprimidos.
El comprimido puede dividirse en dos mitades.
La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.
Niños
Nicorandil en comprimidos no se recomienda para pacientes pediátricos, ya que la seguridad y eficacia de su uso en este grupo no han sido establecidas.
Sobredosis.
Síntomas
En caso de sobredosis aguda, los síntomas probables pueden incluir vasodilatación periférica con caída de la presión arterial y taquicardia refleja.
Tratamiento
Se recomienda monitorización de la función cardíaca y medidas de soporte generales. Si esto no es suficiente, se recomienda aumentar el volumen plasmático circulante mediante sustitutos de la sangre. En situaciones potencialmente mortales, debe considerarse la conveniencia de administrar medicamentos vasoconstrictores.
Reacciones adversas.
La reacción adversa más frecuente notificada en estudios clínicos fue cefalea, que se presentó en más del 30 % de los pacientes, especialmente durante los primeros días de tratamiento, y fue la causa principal de abandono del fármaco en los estudios.
Un ajuste gradual de la dosis puede reducir la frecuencia de cefalea (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Además, según datos de vigilancia poscomercialización con nicorandil, se han notificado reacciones adversas graves, incluyendo úlceras y sus complicaciones (ver sección «Precauciones de uso»).
Las reacciones adversas observadas con el uso de nicorandil se resumen en la siguiente tabla clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. Según su frecuencia, las reacciones adversas pueden presentarse como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Infecciones e infestaciones: frecuentes – absceso (absceso de la piel)* (ver sección «Precauciones de uso»); poco frecuentes – absceso (genital, anal o fístulas de otras regiones gastrointestinales)* (ver sección «Precauciones de uso»).
Alteraciones del metabolismo y nutrición: muy raras – hipercaliemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea; frecuentes – vértigo; frecuencia desconocida – parálisis del par nervioso III, parálisis del par nervioso VI (a menudo relacionadas con cefalea).
Trastornos oculares: muy raras – úlceras corneales*, conjuntivales, conjuntivitis* (ver sección «Precauciones de uso»); frecuencia desconocida – diplopía, oftalmoplejia (a menudo relacionadas con cefalea).
Alteraciones cardíacas: frecuentes – aumento de la frecuencia cardíaca.
Alteraciones vasculares: frecuentes – vasodilatación con sofocos; poco frecuentes – disminución de la presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos gastrointestinales: frecuentes – diverticulitis*, hemorragia gastrointestinal*, náuseas, vómitos, formación de úlceras gastrointestinales (estomatitis, aftas, úlceras orales, úlceras linguales, úlceras del intestino delgado, úlceras del intestino grueso, úlceras anales)* (ver más abajo y sección «Precauciones de uso»); poco frecuentes – perforación gastrointestinal*, fístulas (anal, genital, gastrointestinal y fístulas cutáneas)* (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos del sistema hepatobiliar: muy raros – alteraciones de la función hepática, tales como hepatitis, colestasis o ictericia.
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: frecuentes – úlceras cutáneas y de mucosas (principalmente úlceras perianales, genitales y parastomales)* (ver sección «Precauciones de uso»); raras – erupción cutánea, prurito; muy raras – angioedema.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: raras – mialgia.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – sensación de debilidad.
*La frecuencia se calculó a partir de los resultados de un estudio de cohortes retrospectivo poscomercialización sobre seguridad, realizado utilizando la base de datos del Reino Unido (CPRD). La frecuencia indicada se presenta como la incidencia de reacciones adversas en la población del Reino Unido.
Descripción de reacciones adversas específicas
Formación de úlceras gastrointestinales
Se han notificado complicaciones de úlceras gastrointestinales, tales como perforación, fístula o formación de absceso, que en ocasiones han conducido a hemorragia gastrointestinal y pérdida de peso (ver sección «Precauciones de uso»).
Información adicional
Además, durante el estudio IONA («Impacto del nicorandil en la angina de pecho»), en el que el nicorandil se administró como terapia adicional a la terapia estándar en pacientes con angina estable y alto riesgo de enfermedad cardiovascular, se observaron las siguientes reacciones adversas con distintas frecuencias:
Trastornos gastrointestinales: frecuentes – hemorragia rectal; poco frecuentes – úlceras orales; muy raras – dolor abdominal.
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: poco frecuentes – angioedema.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: poco frecuentes – mialgia.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 18 meses.
Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original para protegerlo de la humedad, a una temperatura no superior a 25 °C.
Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 o 6 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Dexcel Ltd. / Dexcel Ltd.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Calle Dexcel, 1, Or Akiva, 3060000, Israel /
1 Dexcel St., Or Akiva, 3060000, Israel.
Titular del registro. Dexcel Pharma Technologies Ltd., Israel / Dexcel Pharma Technologies Ltd., Israel.
Si se presentan reacciones adversas o tiene preguntas sobre la seguridad y eficacia del medicamento, por favor contacte con el departamento de farmacovigilancia de ASINO UKRAINE S.L. en: bulevar Václav Havel, 8, Kiev, 03124, Ucrania, teléfono/fax: +38 044 281 2333.