Mircera®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Mircera®

Composición:

Principio activo: methoxy polietilenglicol-epoetina beta;

1 jeringa precargada con 0,3 ml de solución inyectable contiene 50 mcg o 75 mcg de metoxi polietilenglicol-epoetina beta;

Excipientes: L-metionina; sulfato de sodio anhidro; dihidrogenofosfato de sodio, monohidrato; manitol (E 421); poloxámero 188; ácido clorhídrico diluido o solución de hidróxido de sodio (c.s.p. a pH 6,2); agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: líquido transparente, incoloro o ligeramente amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.
Otros agentes antianémicos. Código ATC B03X A03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Metoxi polietilenglicol-epoetina beta estimula la eritropoyesis mediante la interacción con los receptores de eritropoyetina en las células precursoras de la médula ósea. Metoxi polietilenglicol-epoetina beta, el principio activo del medicamento Mircera® es un agonista de duración prolongada de los receptores de eritropoyetina que, a diferencia de la eritropoyetina, demuestra una actividad diferente a nivel del receptor, caracterizada por una unión más lenta y una disociación más rápida del receptor, una actividad específica reducida in vitro y una actividad aumentada in vivo, así como un período de semivida más prolongado. La masa molecular media del metoxi polietilenglicol-epoetina beta es aproximadamente de 60 kDa, incluyendo aproximadamente 30 kDa de masa molecular de la proteína y la parte de carbohidrato.

La dosis del medicamento se refiere a la cantidad de proteína en la molécula de metoxi polietilenglicol-epoetina beta sin tener en cuenta la glicosilación. La proteína se sintetiza mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino y se conjuga covalentemente con polietilenglicol lineal (PEG).

La eritropoyetina, la hormona natural y el factor de crecimiento primario para el desarrollo eritroide, se produce en los riñones y se libera en el torrente sanguíneo en respuesta a la hipoxia. En respuesta a la hipoxia, la eritropoyetina interactúa con las células precursoras de la eritropoyesis, lo que conduce a un aumento en la producción de eritrocitos.

Eficacia clínica

Adultos

Los resultados de los estudios sobre la corrección de la anemia en pacientes tratados con metoxi polietilenglicol-epoetina beta con una frecuencia de administración de una vez cada 2 semanas o una vez cada 4 semanas muestran que la tasa de respuesta del hemoglobina al final del período de corrección en el grupo tratado con metoxi polietilenglicol-epoetina beta fue alta y comparable con la del grupo de comparación. El tiempo medio hasta la respuesta fue de 43 días en el grupo tratado con metoxi polietilenglicol-epoetina beta y de 29 días en el grupo del medicamento de comparación, con un aumento del hemoglobina durante las primeras 6 semanas de 0,2 g/dl/semana y 0,3 g/dl/semana, respectivamente.

Hasta la fecha, se han realizado cuatro estudios controlados aleatorizados en pacientes en diálisis que recibían darbepoetina alfa o epoetina en el momento de la inclusión en el estudio. En el momento de la inclusión, los pacientes fueron aleatorizados para continuar con la terapia con eritropoyetinas que habían recibido previamente o para cambiar al tratamiento con metoxi polietilenglicol-epoetina beta con el fin de alcanzar un nivel estable de hemoglobina. Durante el período de evaluación (semanas 29-36), el nivel medio y la mediana del hemoglobina en los pacientes tratados con Mircera® fueron prácticamente idénticos al nivel inicial de hemoglobina.

Metoxi polietilenglicol-epoetina beta no está autorizado para el tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia.

Niños

Se han realizado dos estudios en niños. Un estudio con administración intravenosa (i.v.) y otro estudio con administración subcutánea (s.c.) de metoxi polietilenglicol-epoetina beta.

Estudio de administración i.v.: estudio abierto, no controlado, multicéntrico de fase II con búsqueda de dosis mediante dosis múltiples (NH19707) que incluyó a 64 niños de 5 a 17 años con enfermedad renal crónica en hemodiálisis, con el objetivo de evaluar dos coeficientes de conversión (grupo 1 y grupo 2) para el cambio del tratamiento de mantenimiento con epoetina alfa/beta o darbepoetina alfa i.v. al tratamiento con metoxi polietilenglicol-epoetina beta i.v. cada 4 semanas durante 20 semanas. La eficacia se evaluó en base al cambio en la concentración de hemoglobina (g/dl) desde el nivel basal hasta el período de evaluación. El cambio medio ajustado en el nivel de hemoglobina desde el nivel basal hasta el período de evaluación fue de -0,74 g/dl [IC del 95 %: de -1,32 a -0,16] en el grupo 1 y de -0,09 g/dl [IC del 95 %: de -0,45 a 0,26] en el grupo 2. El 58 % y el 75 % de los pacientes mantuvieron el nivel de hemoglobina dentro de ±1 g/dl del nivel basal, y el 75 % y el 81 % lo mantuvieron dentro del rango de 10-12 g/dl en el grupo 1 y grupo 2, respectivamente. El análisis por subgrupos de edad (5-11 años y 12-17 años) fue coherente con las observaciones en la población general. Los pacientes que completaron el tratamiento principal de 20 semanas y que mantuvieron adecuadamente el nivel de hemoglobina fueron elegibles para participar en un período opcional de seguimiento de seguridad de 52 semanas con la misma frecuencia de administración del medicamento.

Estudio de administración s.c.: estudio abierto, no controlado, multicéntrico de fase II con búsqueda de dosis (NH19708) que incluyó a 40 niños (de 3 meses a 17 años) con enfermedad renal crónica en hemodiálisis o aún no en diálisis, con el objetivo de evaluar el coeficiente de conversión utilizado en el grupo 2 del estudio de administración i.v. para el cambio del tratamiento de mantenimiento con epoetina alfa/beta o darbepoetina alfa s.c. al tratamiento con metoxi polietilenglicol-epoetina beta s.c. cada 4 semanas durante 20 semanas.

El punto final primario de eficacia fue el cambio en la concentración de hemoglobina (g/dl) desde el nivel basal hasta el período de evaluación. El cambio medio en la concentración de hemoglobina al final del período de evaluación fue de 0,48 g/dl [IC del 95 %: de 0,15 a 0,82], dentro del margen de equivalencia de -1 a +1 g/dl. Los resultados del cambio medio en la concentración de hemoglobina por grupos de edad (< 5 años, 5-11 años, ≥ 12 años) fueron coherentes con los resultados del punto final primario durante el período de evaluación. Los pacientes que completaron el tratamiento principal de 20 semanas y que mantuvieron adecuadamente el nivel de hemoglobina fueron elegibles para participar en un período opcional de seguimiento de seguridad de 24 semanas con la misma frecuencia de administración del medicamento.

En ambos estudios, los niveles medios de hemoglobina se mantuvieron dentro del rango de 10 a 12 g/dl durante todo el período de evaluación y el período de seguimiento de seguridad para la mayoría de los pacientes. El perfil de seguridad observado en niños en ambos estudios fue consistente con el perfil de seguridad en adultos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Farmacocinética.

Adultos

La farmacocinética del metoxi polietilenglicol-epoetina beta se ha estudiado en voluntarios sanos y en pacientes con enfermedad renal crónica y anemia, incluyendo pacientes en y no en diálisis.

Tras la administración subcutánea en pacientes con enfermedad renal crónica no en diálisis, las concentraciones máximas de metoxi polietilenglicol-epoetina beta en suero se observaron a las 95 horas (valor medio) después de la administración. La biodisponibilidad absoluta del metoxi polietilenglicol-epoetina beta tras la administración subcutánea fue del 54 %. El período de semivida terminal fue de 142 horas en pacientes con enfermedad renal crónica no en diálisis.

Tras la administración subcutánea en pacientes con enfermedad renal crónica en diálisis, las concentraciones máximas de metoxi polietilenglicol-epoetina beta en suero se observaron a las 72 horas (valor medio) después de la administración. La biodisponibilidad absoluta del metoxi polietilenglicol-epoetina beta tras la administración subcutánea fue del 62 %. El período de semivida terminal fue de 139 horas en pacientes con enfermedad renal crónica en diálisis.

Tras la administración intravenosa en pacientes con enfermedad renal crónica en diálisis, el aclaramiento sistémico total fue de 0,494 ml/h/kg. Tras la administración intravenosa, el período de semivida del metoxi polietilenglicol-epoetina beta fue de 134 horas.

La comparación de las concentraciones de metoxi polietilenglicol-epoetina beta en suero antes y después de la hemodiálisis en 41 pacientes con enfermedad renal crónica demostró que la hemodiálisis no afecta la farmacocinética del medicamento Mircera®. El análisis de datos de 126 pacientes con insuficiencia renal crónica mostró ausencia de diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes en y no en diálisis.

En un estudio de dosis única tras administración intravenosa, la farmacocinética del metoxi polietilenglicol-epoetina beta es comparable en pacientes con insuficiencia hepática grave y en voluntarios sanos (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Niños

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional con datos de 103 niños de entre 6 meses y 17 años de edad, con un peso corporal entre 7 y 90 kg, y de 524 pacientes adultos. Los niños recibieron metoxi polietilenglicol-epoetina beta i.v. (todos en hemodiálisis) o s.c. (en diálisis peritoneal, hemodiálisis o aún no en diálisis). Se encontró que el aclaramiento y el volumen de distribución aumentan con el peso corporal, y el volumen de distribución también aumenta con la edad. Las concentraciones máximas y mínimas observadas de metoxi polietilenglicol-epoetina beta en suero en niños tras la estabilización del nivel de hemoglobina fueron comparables a las observadas en adultos, para ambas vías de administración (i.v. y s.c.).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la anemia sintomática asociada a la enfermedad renal crónica en pacientes adultos.

Tratamiento de la anemia sintomática asociada a la enfermedad renal crónica en niños de entre 3 meses y 18 años que cambian de otro agente estimulante de la eritropoyesis, tras haberse estabilizado la hemoglobina con dicho agente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al metoxipolietilenglicol-epoetina beta o a cualquier excipiente del medicamento (véase la sección «Excipientes»). Hipertensión arterial no controlada.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción del metoxipolietilenglicol-epoetina beta. No existen datos que indiquen que Mircera® influya sobre el metabolismo de otros medicamentos.

Características de uso.

La seguridad y eficacia del tratamiento con metoxi polietilenglicol-epoetina beta en otras indicaciones, incluyendo la anemia en pacientes con tumores malignos, no han sido establecidas.

Debe tenerse precaución al aumentar las dosis de metoxi polietilenglicol-epoetina beta en pacientes con insuficiencia renal crónica, ya que dosis acumulativas altas de epoetina pueden asociarse con un mayor riesgo de mortalidad, así como complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares graves. Si un paciente presenta una respuesta débil en los niveles de hemoglobina al tratamiento con epoetinas, se deben considerar posibles explicaciones alternativas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Niños. Los niños, especialmente pacientes menores de 1 año, deben evaluarse cuidadosamente antes de la transición desde otro agente estimulador de la eritropoyesis. Asimismo, se debe estabilizar el nivel de hemoglobina antes del cambio. Tras la transición desde otro agente estimulador de la eritropoyesis, se recomienda el monitoreo del hemoglobina cada 4 semanas.

Si la dosis actual del agente estimulador de la eritropoyesis es inferior a 9 mcg/semana de darbepoetina alfa o inferior a 2000 UI/semana de epoetina, no se debe cambiar al paciente a metoxi polietilenglicol-epoetina beta, ya que la dosis mínima disponible en la jeringa precargada es de 30 mcg. No se recomienda la administración de dosis fraccionadas desde una jeringa precargada.

Terapia adicional con hierro: se recomienda a todos los pacientes con niveles séricos de ferritina inferiores a 100 mcg/l o saturación de transferrina con hierro inferior al 20 %. Para garantizar una eritropoyesis eficaz, los niveles de hierro deben determinarse en todos los pacientes antes y durante el tratamiento.

En caso de ausencia de respuesta al tratamiento: debe iniciarse la búsqueda de factores causales. La deficiencia de hierro, ácido fólico y vitamina B12 reduce la eficacia del tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis; por tanto, debe corregirse dicha deficiencia. También pueden contribuir a la disminución de la eficacia del tratamiento infecciones concurrentes, procesos inflamatorios, traumatismos, pérdida oculta de sangre, hemólisis, severa toxicidad por aluminio, enfermedades hematológicas subyacentes o fibrosis de médula ósea. En la evaluación del paciente, también debe determinarse el recuento de reticulocitos. Si se descartan los estados mencionados y se produce una caída repentina del nivel de hemoglobina asociada con reticulocitopenia y la detección de anticuerpos contra la eritropoyetina, debe realizarse un estudio de médula ósea para descartar el diagnóstico de aplasia eritroide pura. Si se confirma el diagnóstico de aplasia eritroide pura, el tratamiento debe suspenderse y no se debe cambiar al paciente a otro agente estimulador de la eritropoyesis.

A solicitud del médico, la compañía Roche ofrecerá pruebas o reevaluación de muestras de suero en un laboratorio de referencia. Este servicio es gratuito en caso de sospecha o confirmación de aplasia eritroide pura mediada por anticuerpos contra la eritropoyetina, o pérdida inexplicable de efecto durante el tratamiento (por ejemplo, clínicamente observada como anemia grave con bajo recuento de reticulocitos).

Sobre la aplasia eritroide pura inducida por anticuerpos contra la eritropoyetina: se han notificado casos con todos los agentes estimuladores de la eritropoyesis, incluyendo la metoxi polietilenglicol-epoetina beta. Se ha demostrado que los anticuerpos contra la eritropoyetina reaccionan cruzadamente con todos los agentes estimuladores de la eritropoyesis. No se debe cambiar a pacientes con sospecha o confirmación de anticuerpos contra la eritropoyetina al tratamiento con metoxi polietilenglicol-epoetina beta (véase la sección «Reacciones adversas»).

Aplasia eritroide pura en pacientes con hepatitis C viral: ante una caída paradójica del nivel de hemoglobina y el desarrollo de anemia grave asociada con bajo recuento de reticulocitos, debe suspenderse el tratamiento con epoetina y evaluarse al paciente para detectar anticuerpos contra la eritropoyetina. Se han registrado casos de aplasia eritroide pura en pacientes con hepatitis C que recibían tratamiento con interferón y ribavirina simultáneamente con epoetinas. Las epoetinas no están autorizadas para el tratamiento de la anemia asociada con hepatitis C viral.

Monitoreo de la presión arterial: como con otros agentes estimuladores de la eritropoyesis, puede producirse un aumento de la presión arterial durante el tratamiento con MircesaÒ. El nivel de presión arterial debe controlarse adecuadamente en todos los pacientes antes, al inicio y durante el tratamiento con metoxi polietilenglicol-epoetina beta. Si la presión arterial no puede controlarse mediante tratamiento medicamentoso o dieta, debe reducirse la dosis de metoxi polietilenglicol-epoetina beta o suspenderse el tratamiento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser potencialmente mortales o fatales, asociadas con el tratamiento con epoetina (véase la sección «Reacciones adversas»). Los casos más graves se han observado durante el uso de epoetinas de acción prolongada. Al prescribir el medicamento, se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de estas reacciones y se debe observar cuidadosamente su estado por posibles reacciones cutáneas. Si aparecen signos que sugieran el desarrollo de tales reacciones, debe suspenderse inmediatamente el uso de metoxi polietilenglicol-epoetina beta y considerarse un tratamiento alternativo. Si se desarrolla una reacción cutánea grave, como SSJ o NET, inducida por metoxi polietilenglicol-epoetina beta, no se debe reintentar el tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis en ese paciente.

Concentración de hemoglobina: en pacientes con enfermedad renal crónica, la concentración de hemoglobina no debe exceder el límite superior del rango objetivo recomendado en la sección «Posología y forma de administración». En estudios clínicos, se observó un mayor riesgo de mortalidad y eventos cardiovasculares graves, incluyendo trombosis o eventos cerebrovasculares como accidente cerebrovascular, cuando se usaron agentes estimuladores de la eritropoyesis con el objetivo de alcanzar niveles de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l) (véase la sección «Reacciones adversas»).

En estudios clínicos controlados no se demostró un beneficio sustancial del uso de epoetinas al elevar la concentración de hemoglobina por encima del nivel necesario para controlar los síntomas de anemia y evitar transfusiones sanguíneas.

La seguridad y eficacia del tratamiento con metoxi polietilenglicol-epoetina beta no han sido establecidas en pacientes con hemoglobinopatías, convulsiones epilépticas, hemorragias (incluyendo hemorragias recientes que requirieron transfusiones), o con recuentos de plaquetas superiores a 500 × 10⁹/l. Por tanto, el uso del medicamento MircesaÒ en estos pacientes debe hacerse con precaución.

Efecto sobre el crecimiento tumoral: la metoxi polietilenglicol-epoetina beta, al igual que otros agentes estimuladores de la eritropoyesis, es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de eritrocitos. Los receptores de eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de diversas células tumorales. Se considera que los agentes estimuladores de la eritropoyesis, al igual que otros factores de crecimiento, podrían estimular el crecimiento de cualquier tipo de tumor maligno. En dos estudios clínicos controlados, en los que se administraron epoetinas a pacientes con diversos tumores, incluyendo cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama, se observó un aumento de la mortalidad cuya causa no es clara.

Uso inadecuado de metoxi polietilenglicol-epoetina beta en personas sanas puede provocar un aumento excesivo del nivel de hemoglobina, lo cual puede asociarse con complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales.

Seguimiento: con el fin de mejorar el rastreo del uso de medicamentos biológicos, el nombre y número de lote del producto administrado deben documentarse claramente.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 1 ml, por lo tanto se considera prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de metoxi polietilenglicol-epoetina beta en mujeres embarazadas.

En estudios en animales no se observó efecto perjudicial directo del medicamento MircesaÒ sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto ni el desarrollo postnatal. Sin embargo, se observó una reducción reversible del peso fetal asociada con el uso de la clase de agentes estimuladores de la eritropoyesis. El uso de MircesaÒ en mujeres embarazadas debe hacerse con precaución.

Lactancia

No se sabe si la metoxi polietilenglicol-epoetina beta se excreta en la leche materna humana. En un estudio en animales se demostró que la metoxi polietilenglicol-epoetina beta se excreta en la leche materna. La decisión sobre continuar o suspender la lactancia o continuar o suspender el tratamiento con metoxi polietilenglicol-epoetina beta debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con metoxi polietilenglicol-epoetina beta para la mujer.

Fertilidad

En estudios en animales no se observaron signos de alteración de la fertilidad. El riesgo potencial en humanos no es conocido.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

La metoxi polietilenglicol-epoetina beta no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe realizarse bajo supervisión médica de un facultativo con experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal.

El medicamento Mircera® puede administrarse por vía subcutánea o intravenosa. La administración subcutánea de Mircera® se realiza en el abdomen, el hombro o el muslo. Estas zonas son igualmente adecuadas para la administración subcutánea.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes con enfermedad renal crónica

Los síntomas de la anemia y sus consecuencias pueden variar en función de la edad, el sexo del paciente y la gravedad general de la enfermedad; por tanto, es necesaria una evaluación clínica individualizada por parte del médico.

El medicamento puede administrarse por vía subcutánea o intravenosa con el fin de aumentar la hemoglobina hasta un nivel no superior a 12 g/dl (7,45 mmol/l). Se recomienda la administración subcutánea en pacientes que no se encuentran en hemodiálisis, con el fin de evitar la punción de venas periféricas.

Debido a la variabilidad individual, en raras ocasiones puede observarse un nivel de hemoglobina superior o inferior al deseado. Esta variabilidad puede controlarse mediante ajustes de la dosis, teniendo en cuenta un rango objetivo de hemoglobina entre 10 g/dl (6,21 mmol/l) y 12 g/dl (7,45 mmol/l). Debe evitarse un aumento sostenido de la hemoglobina por encima de 12 g/dl (7,45 mmol/l); más adelante se ofrecen recomendaciones sobre el ajuste adecuado de la dosis si la hemoglobina supera este nivel.

Debe evitarse un aumento del nivel de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,24 mmol/l) en adultos y 1 g/dl (0,62 mmol/l) en niños durante un período de cuatro semanas. Si se produce esta situación, debe ajustarse la dosis de Mircera®.

Debe vigilarse cuidadosamente al paciente para asegurar que recibe la dosis más baja eficaz aprobada de Mircera® que permita un control adecuado de los síntomas de la anemia, manteniendo la concentración de hemoglobina por debajo o en el nivel de 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Debe tenerse precaución al aumentar la dosis de Mircera® en pacientes con insuficiencia renal crónica. Si un paciente presenta una respuesta deficiente en cuanto al nivel de hemoglobina tras el uso de Mircera®, deben considerarse explicaciones alternativas (véase la sección «Precauciones de uso»).

El nivel de hemoglobina debe controlarse cada dos semanas hasta su estabilización, seguido de controles periódicos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes adultos que actualmente no reciben tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis

En pacientes que no están en diálisis, la dosis inicial recomendada es de 1,2 mcg/kg de peso corporal una vez al mes por vía subcutánea, con el fin de alcanzar un nivel de hemoglobina superior a 10 g/dl (6,21 mmol/l).

Alternativamente, puede administrarse una dosis inicial recomendada de 0,6 mcg/kg de peso corporal cada dos semanas por vía subcutánea o intravenosa, tanto a pacientes en diálisis como a aquellos que no están en diálisis.

Si el aumento del nivel de hemoglobina es inferior a 1 g/dl (0,621 mmol/l) durante un mes, la dosis de Mircera® puede aumentarse aproximadamente en un 25 % respecto a la dosis anterior. Aumentos posteriores de aproximadamente un 25 % pueden realizarse cada mes hasta alcanzar el nivel individual objetivo de hemoglobina.

Si el nivel de hemoglobina aumenta más de 2 g/dl (1,24 mmol/l) durante el primer mes de tratamiento o si alcanza 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dosis de Mircera® debe reducirse aproximadamente en un 25 %. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, el tratamiento debe interrumpirse hasta que el nivel de hemoglobina disminuya, tras lo cual debe reiniciarse la administración de Mircera® con una dosis aproximadamente un 25 % inferior a la dosis anterior. Tras la interrupción del tratamiento, se espera una disminución del nivel de hemoglobina de aproximadamente 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) por semana. No debe realizarse ajuste de la dosis con una frecuencia superior a una vez al mes.

En pacientes que reciben metoxi polietilenglicol-epoetina beta cada dos semanas y cuyo nivel de hemoglobina supera los 10 g/dl (6,21 mmol/l), puede administrarse Mircera® una vez al mes en una dosis equivalente al doble de la dosis administrada cada dos semanas.

Pacientes adultos que actualmente reciben tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis

A los pacientes que actualmente reciben tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis puede cambiárseles al tratamiento con metoxi polietilenglicol-epoetina beta con una frecuencia de administración mensual por vía intravenosa o subcutánea. La dosis inicial de metoxi polietilenglicol-epoetina beta se calcula en función de la dosis semanal previa de darbepoetina alfa o epoetina que se administraba en el momento del cambio (tabla 1). La primera administración debe realizarse en la fecha programada para la administración previa de darbepoetina alfa o epoetina.

Tabla 1

Dosis iniciales de metoxi polietilenglicol-epoetina beta para adultos que actualmente reciben tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis

Si se requiere un ajuste de la dosis para mantener una concentración objetivo de hemoglobina superior a 10 g/dl (6,21 mmol/l), la dosis mensual del medicamento puede aumentarse aproximadamente en un 25 %.

Si el nivel de hemoglobina aumenta más de 2 g/dl (1,24 mmol/l) durante un mes o si el nivel de hemoglobina alcanza 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dosis de Mircera® debe reducirse aproximadamente en un 25 %. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, el tratamiento debe interrumpirse hasta que el nivel de hemoglobina disminuya, tras lo cual se debe reiniciar la administración de Mircera® a una dosis aproximadamente un 25 % menor que la dosis anterior. Tras la interrupción del tratamiento, el nivel de hemoglobina disminuye aproximadamente 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) por semana. El ajuste de la dosis del medicamento no debe realizarse con más frecuencia de una vez al mes.

Debido a la experiencia limitada en pacientes sometidos a diálisis peritoneal, se recomienda un monitoreo regular del nivel de hemoglobina y un estricto cumplimiento de las recomendaciones sobre el ajuste de la dosis.

Niños de 3 meses a 18 años de edad que actualmente reciben tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis

Los niños cuyo nivel de hemoglobina se ha estabilizado mediante tratamiento con un agente estimulante de la eritropoyesis pueden pasar a la terapia con metoxi polietilenglicol-epoetina beta cada 4 semanas por vía intravenosa o subcutánea, siempre que se mantenga la misma vía de administración. La dosis inicial de metoxi polietilenglicol-epoetina beta se calcula en función de la dosis semanal previa del agente estimulante de la eritropoyesis al momento del cambio (tabla 2).

Tabla 2

Dosis iniciales de metoxi polietilenglicol-epoetina beta para niños de 3 meses a 18 años de edad que actualmente reciben tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis

Los jeringas precargadas no están diseñadas para la administración de dosis parciales. Debido a las dosis disponibles en las jeringas precargadas, no se debe cambiar a niños que reciben un agente estimulador de la eritropoyesis en una dosis < 9 mcg/semana (darbepoetina alfa) o < 2000 UI/semana de epoetina, al metoxipolieters de polietilenglicol-epoetina beta.

Si se requiere un ajuste de dosis para mantener una concentración objetivo de hemoglobina por encima de 10 g/dl, la dosis del medicamento administrado cada 4 semanas puede ajustarse aproximadamente en un 25 %.

Si el nivel de hemoglobina aumenta más de 1 g/dl (0,62 mmol/l) durante 4 semanas o si aumenta y alcanza un nivel de hemoglobina de 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dosis de metoxipolieters de polietilenglicol-epoetina beta se reducirá aproximadamente en un 25 %.

Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando tras la reducción de la dosis, el tratamiento debe interrumpirse hasta que el nivel de hemoglobina disminuya, momento en el cual se reanudará la terapia con una dosis aproximadamente un 25 % menor que la dosis anterior.

El ajuste de la dosis del medicamento no debe realizarse con más frecuencia de una vez cada 4 semanas.

Interrupción del tratamiento

El tratamiento generalmente es de larga duración. Si es necesario, el tratamiento puede interrumpirse en cualquier momento.

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis del medicamento Mircera®, debe administrarse tan pronto como sea posible. La administración debe reanudarse con la frecuencia previamente utilizada.

Uso en niños

La eficacia y seguridad del uso de metoxipolieters de polietilenglicol-epoetina beta en niños menores de 3 meses de edad no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Recomendaciones especiales de dosificación

Pacientes de edad avanzada

En estudios clínicos, el 24 % de los pacientes tratados con Mircera® tenían entre 65 y 74 años de edad, y el 20 % tenían 75 años o más. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis inicial ni del esquema de dosificación de metoxipolieters de polietilenglicol-epoetina beta en pacientes con insuficiencia hepática.

Instrucciones para el almacenamiento de la solución

La jeringa precargada está lista para su uso. La jeringa precargada estéril no contiene conservantes y cada jeringa precargada debe usarse una sola vez. Solo debe administrarse una dosis por jeringa precargada. Las jeringas precargadas no están diseñadas para la administración de dosis parciales. Está prohibido que los niños (menores de 18 años) se administren el medicamento Mircera® por sí mismos; la administración debe realizarse por un profesional sanitario o un cuidador adulto capacitado. Solo debe utilizarse una solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta que no contenga partículas visibles.

No agitar.

Antes de la administración, la solución debe alcanzar la temperatura ambiente. Para ello, retire el envase de cartón que contiene el medicamento Mircera® del refrigerador. Sin sacar la jeringa del envase de cartón, con el fin de proteger el medicamento de la luz, déjela reposar durante 30 minutos para que la temperatura del medicamento alcance la temperatura ambiente. Mantenga la jeringa y la aguja secas.

• No llevar el medicamento a temperatura ambiente puede causar molestias durante la inyección y dificultades para presionar el émbolo.
• No calentar la jeringa por ningún otro método.

Instrucciones para el uso de la jeringa precargada

1. Saque el blíster que contiene el medicamento Mircera® del envase de cartón, sin retirar la película protectora.
2. Lávese bien las manos con agua tibia y jabón.
3. Retire la película protectora del blíster, saque la jeringa precargada y el estuche de plástico con la aguja.
4. Sosteniendo el estuche con la aguja, inspeccione cuidadosamente la aguja en busca de daños. Retire la tapa girando en el sentido contrario a las agujas del reloj, como se muestra en la figura. La aguja es frágil; manipúlela con cuidado.

No utilice la aguja si:

• Ha dejado caer accidentalmente la aguja.
• Cualquier parte de la aguja parece dañada.

1. Sosteniendo la jeringa precargada, retire el tapón de goma tirando de él suavemente después de doblarlo, como se muestra en la figura.

1. Sosteniendo el estuche transparente con la aguja, inserte firmemente la aguja en la jeringa precargada, como se muestra en la figura.

Administración subcutánea:

1. Para la administración subcutánea del medicamento Mircera®, seleccione una de las zonas recomendadas del cuerpo: la pared abdominal anterior, la cara anterior de la mitad del muslo o la cara externa del hombro. No administre el medicamento en lunares, cicatrices, hematomas o áreas con hinchazón, enrojecimiento, endurecimiento u otras alteraciones, ni en zonas que puedan estar sujetas a irritación por cinturones o prendas de vestir.

1. Desinfecte cuidadosamente la piel en el sitio de inyección con una compresa impregnada de alcohol. Espere a que la zona desinfectada se seque completamente. Deseche inmediatamente la compresa impregnada de alcohol después de su uso.
2. Sosteniendo cuidadosamente la jeringa precargada sin presionar el émbolo, retire suavemente el estuche de la aguja. Sostenga la jeringa únicamente por su cuerpo, ya que cualquier contacto con los clips podría provocar la activación prematura del dispositivo de seguridad.
3. Con dos dedos, levante la piel en el sitio de inyección formando un pliegue. Inserte la aguja en el pliegue de piel en ángulo recto.

1. Administre lentamente todo el medicamento presionando suavemente el émbolo. ¡No deje de presionar el émbolo de la jeringa precargada hasta que haya retirado la aguja de la piel!

1. Tras administrar toda la dosis, retire la aguja de la piel sin soltar el émbolo de la jeringa precargada, como se muestra en la figura.

1. Tras soltar el émbolo, se activará el dispositivo de protección y cubrirá la aguja.

1. Presione con una gasa estéril el lugar de inyección del medicamento Mircera®. Si es necesario, cubra el sitio de inyección con un apósito adhesivo. Deseche inmediatamente la compresa impregnada de alcohol después de su uso.

Administración intravenosa:

1. Prepare la jeringa para administración intravenosa según los pasos 1 a 6.
2. Limpie el puerto venoso del tubo de hemodiálisis con una compresa impregnada de alcohol, según las instrucciones del proveedor o fabricante. Deseche inmediatamente la compresa impregnada de alcohol después de su uso.
3. Inserte la aguja de la jeringa precargada en el puerto venoso desinfectado (como se muestra en la figura siguiente). No toque el sitio de inyección del puerto venoso.

1. Presione el émbolo con el pulgar, sosteniendo la jeringa con el dedo índice y medio, hasta que todo el medicamento haya sido administrado (como se muestra en la figura siguiente).

1. Retire la jeringa precargada del puerto venoso, SIN soltar el émbolo.
2. Tras soltar el émbolo, se activará el dispositivo de protección y cubrirá la aguja.

Desecho de la jeringa

• Deseche las jeringas usadas en un contenedor para objetos punzantes o en un contenedor resistente a perforaciones.
• No reutilice ni esterilice la jeringa ni la aguja.
• No intente volver a colocar o poner la tapa en la aguja de una jeringa usada.
• No deseche jeringas usadas ni el contenedor para objetos punzantes/resistente a perforaciones en la basura doméstica ni los recicle.
• Deseche el contenedor para objetos punzantes lleno o el contenedor resistente a perforaciones.

Todos los medicamentos no utilizados o residuos deben desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños

La eficacia y seguridad del uso de metoxipolieters de polietilenglicol-epoetina beta en niños menores de 3 meses de edad no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosificación

El metoxipolieters de polietilenglicol-epoetina beta tiene un amplio margen terapéutico. Al iniciar el tratamiento, debe considerarse la respuesta individual al mismo. La sobredosificación puede provocar un aumento del efecto farmacodinámico, es decir, eritropoyesis excesiva. En caso de aumento excesivo del nivel de hemoglobina, debe suspenderse temporalmente el tratamiento con metoxipolieters de polietilenglicol-epoetina beta (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Si las indicaciones clínicas lo requieren, puede recomendarse una flebotomía.

Reacciones adversas.

La base de datos de seguridad, basada en los resultados de los estudios clínicos, incluye a 3042 pacientes adultos con enfermedad renal crónica, entre ellos 1939 pacientes adultos que recibieron tratamiento con metoxi polietilenglicol-epoetina beta y 1103 pacientes que recibieron tratamiento con otro agente estimulante de la eritropoyesis. Con el uso de metoxi polietilenglicol-epoetina beta, la aparición de reacciones adversas es posible en aproximadamente el 6 % de los pacientes adultos. La reacción adversa más frecuente fue la hipertensión arterial (reacción adversa frecuente).

Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizaron los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100); raras (≥ 1/10 000 y < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas asociadas al tratamiento con metoxi polietilenglicol-epoetina beta en pacientes adultos con enfermedad renal crónica

Las reacciones adversas observadas únicamente durante la utilización poscomercialización se indican con un asterisco (*).

Del sistema sanguíneo y linfático: poco frecuentes: trombocitopenia*; frecuencia desconocida: aplasia eritroide verdadera*.

Del sistema inmunitario: raras: reacciones de hipersensibilidad; frecuencia desconocida: reacción anafiláctica*.

Del sistema nervioso: poco frecuentes: cefalea; raras: encefalopatía hipertensiva.

Del sistema cardiocirculatorio: frecuentes: hipertensión arterial; poco frecuentes: trombosis*; raras: sofocos, embolia de la arteria pulmonar*.

De la piel y del tejido subcutáneo: raras: erupciones maculopapulares; frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica*.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos: poco frecuentes: trombosis en el sitio de acceso vascular.

Descripción de reacciones adversas específicas

Adultos

Durante la utilización poscomercialización se han notificado casos de trombocitopenia. En estudios clínicos, el uso del medicamento se asoció con una ligera disminución del recuento de plaquetas dentro del rango normal.

En estudios clínicos, la trombocitopenia (recuento de plaquetas inferior a 100 × 10⁹/l) se observó en el 7 % de los pacientes adultos que recibieron tratamiento con metoxi polietilenglicol-epoetina beta y en el 4 % de los pacientes adultos que recibieron otros agentes estimulantes de la eritropoyesis. En un estudio de seguridad poscomercialización con tratamiento prolongado hasta 8,4 años, el recuento de plaquetas inferior a 100 × 10⁹/l desde el inicio se observó en el 2,1 % de los pacientes adultos en el grupo de metoxi polietilenglicol-epoetina beta y en el 2,4 % en el grupo de otros agentes estimulantes de la eritropoyesis. Durante este estudio, el recuento de plaquetas inferior a 100 × 10⁹/l se observó anualmente en el 1,5–3,0 % de los pacientes adultos que recibieron metoxi polietilenglicol-epoetina beta y en el 1,6–2,5 % de los pacientes adultos que recibieron otros agentes estimulantes de la eritropoyesis.

Según datos obtenidos en estudios clínicos controlados con epoetina alfa o darbepoetina alfa, el accidente cerebrovascular fue una reacción adversa frecuente. Un estudio poscomercialización sobre seguridad mostró una frecuencia similar de accidente cerebrovascular en los grupos de metoxi polietilenglicol-epoetina beta (6,3 %) y en los grupos de referencia de agentes estimulantes de la eritropoyesis (epoetina alfa, darbepoetina alfa y epoetina beta) (7 %).

Como con otros agentes estimulantes de la eritropoyesis, durante la utilización poscomercialización se han notificado casos de trombosis, incluyendo embolia de la arteria pulmonar (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Se han detectado casos de aplasia eritroide verdadera mediada por la producción de anticuerpos neutralizantes contra la eritropoyetina, cuya frecuencia es desconocida. Al confirmar el diagnóstico de aplasia eritroide verdadera, el tratamiento con metoxi polietilenglicol-epoetina beta debe interrumpirse. No se debe cambiar al paciente a tratamiento con otras eritropoyetinas recombinantes (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes pediátricos

En dos estudios participaron un total de 104 pacientes pediátricos, de los cuales 12 tenían menos de 5 años, 36 tenían entre 5 y 11 años y 56 tenían entre 12 y 17 años. El perfil de seguridad de la metoxi polietilenglicol-epoetina beta en niños incluidos en estos dos estudios fue generalmente coherente con el perfil de seguridad en adultos, basado en la baja exposición de los pacientes en estos estudios.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema nacional de notificación (https://aisf.dec.gov.ua).

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar entre 2 y 8 °C en el embalaje original para protegerlo de la luz. No congelar.

El medicamento puede extraerse del refrigerador y conservarse una sola vez a temperatura ambiente (no superior a 30 °C). El medicamento debe utilizarse durante este período, que no debe exceder de 1 mes.

Incompatibilidades.

En ausencia de estudios de compatibilidad, no debe mezclarse el medicamento Mircera® con otros medicamentos.

Envase.

50 µg/0,3 ml o 75 µg/0,3 ml en jeringa precargada. 1 jeringa precargada junto con la aguja de inyección en envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Roche Diagnostics GmbH

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Sandhoferstrasse 116, 68305 Mannheim, Alemania