Metformina Teva

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METFORMINA-TEVA (METFORMIN-TEVA)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de metformina;

1 tableta contiene 850 mg de clorhidrato de metformina;

Excipientes: povidona, talco, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades fisicoquímicas principales: tabletas de color blanco, de forma alargada, con superficie lisa, sin manchas ni daños.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Fármacos antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulina. Biguanidas. Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El clorhidrato de metformina es un medicamento antidiabético del grupo de los derivados de la biguanida que reduce la concentración de glucosa en el plasma sanguíneo en ayunas y después de la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no provoca efectos hipoglucemiantes mediados por este mecanismo.

El clorhidrato de metformina tiene tres mecanismos de acción antidiabética:

1. Disminuye la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis.
2. Aumenta la sensibilidad a la insulina en los músculos, potenciando la captación y utilización de glucosa en los tejidos periféricos.
3. Reduce la absorción de glucosa en el intestino.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno; aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de sistemas de transporte que trasladan glucosa a través de la membrana celular; y tiene un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Se ha demostrado que la metformina en dosis terapéuticas reduce la concentración de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

Se ha informado que durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes permanece estable o disminuye ligeramente.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de aproximadamente 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de las tabletas de 500 mg es de aproximadamente 50-60%. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en las heces es del 20-30%.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta.

Se considera que la farmacocinética de absorción de metformina es no lineal. Al administrar las dosis recomendadas y regímenes posológicos, se alcanzan concentraciones estables en el plasma sanguíneo en 24-48 horas, siendo estas inferiores a 1 µg/ml. Se ha informado que los niveles máximos de metformina en el plasma sanguíneo (Cmáx) no superan los 5 µg/ml, incluso con dosis máximas.

Cuando se toma junto con alimentos, la absorción de metformina se reduce y se ralentiza ligeramente.

Tras la administración oral de una dosis de 850 mg, se observó una reducción del 40% en la concentración máxima en plasma, una disminución del 25% en el AUC y un aumento de 35 minutos en el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

Distribución. La metformina se une mínimamente a las proteínas del plasma sanguíneo. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo. La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación. El aclaramiento renal de metformina es superior a 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, lo que prolonga el periodo de semivida. Esto conduce a un aumento en la concentración de metformina en el plasma sanguíneo.

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal. Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal moderada son limitados, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a metformina en este grupo comparado con pacientes con función renal normal. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis según la eficacia clínica y la tolerabilidad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pediátricos. Según los resultados de un estudio con dosis única de 500 mg de clorhidrato de metformina, el perfil farmacocinético en la población pediátrica fue análogo al de adultos sanos. Los datos sobre la administración de dosis múltiples están limitados a un solo estudio. Tras la administración repetida de 500 mg de metformina dos veces al día durante 7 días en población pediátrica, la concentración máxima en plasma (Cmáx) y la exposición sistémica (AUC0-t) disminuyeron aproximadamente un 33% y un 40%, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días. Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, la información anterior tiene un valor clínico limitado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo 2 cuando no se obtiene un control adecuado con dieta y ejercicio, especialmente en pacientes con sobrepeso:

− como monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes orales o con insulina para el tratamiento de adultos;

− como monoterapia o en combinación con insulina para el tratamiento de niños a partir de los 10 años y adolescentes.

Para reducir las complicaciones de la diabetes mellitus en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, como fármaco de primera línea tras la ineficacia de la terapia dietética.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular [TFG] <30 ml/min);
• estados agudos con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbaciones de enfermedades crónicas): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en ayunas, desnutrición o insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados para rayos X. El tratamiento con metformino debe suspenderse antes o durante el procedimiento de contraste y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del procedimiento, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de una función renal estable (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben emplearse con precaución

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina II y los diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Al iniciar el tratamiento, el uso concomitante de estos medicamentos en combinación con metformino requiere una vigilancia cuidadosa de la función renal.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Es necesario controlar con mayor frecuencia la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, puede ser necesaria la corrección de la dosis de metformino.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

El metformino es sustrato de ambos transportadores: OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;
• inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal del metformino, aumentando así su concentración plasmática;
• inhibidores de OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos fármacos con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformino podría aumentar. Si fuera necesario, se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de uso.

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que generalmente ocurre en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

Los pacientes que reciben metformina deben iniciar con precaución el tratamiento con medicamentos que puedan deteriorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINEs). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben informarse sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los síntomas característicos de la acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente, puede desarrollarse coma. Si aparece cualquier síntoma de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico. La acidosis láctica se caracteriza por hallazgos diagnósticos en pruebas de laboratorio: disminución del pH sanguíneo (<7,35), aumento de la concentración sérica de lactato (>5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato elevada.

Función renal. Antes de iniciar el tratamiento con metformina y de forma periódica durante el mismo, debe evaluarse el FG (ver sección «Forma de administración y dosis»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con FG <30 ml/min, y debe suspenderse temporalmente en caso de presentarse condiciones que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina con monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable.

Medios de contraste radiológicos que contienen yodo. La administración intravascular de medios de contraste radiológicos que contienen yodo puede provocar nefropatía inducida por contraste y llevar a la acumulación de metformina, aumentando así el riesgo de acidosis láctica. El uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del mismo, y únicamente tras una nueva evaluación que confirme la estabilidad de la función renal (ver secciones «Forma de administración y dosis» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas programadas bajo anestesia general, espinal o epidural. El tratamiento con metformina no debe reiniciarse antes de 48 horas tras la cirugía o hasta que se haya restablecido la alimentación oral, y únicamente tras una nueva evaluación que confirme la estabilidad de la función renal.

Pacientes pediátricos. Antes de iniciar el tratamiento con metformina debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. Los resultados de estudios clínicos controlados de un año de duración no mostraron efecto de la metformina sobre el crecimiento ni la maduración sexual en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto de la metformina sobre el crecimiento y la maduración sexual con un uso más prolongado; por ello, se recomienda una observación cuidadosa de estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente durante el período de maduración sexual.

Pacientes de 10 a 12 años de edad. Según los resultados de estudios clínicos controlados que incluyeron a 15 niños de 10 a 12 años, la eficacia y seguridad del uso de metformina en este grupo no difieren de los observados en niños mayores y adolescentes. El medicamento debe administrarse con especial precaución a niños de 10 a 12 años.

Otras advertencias. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de hidratos de carbono a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario controlar periódicamente los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de disminución de vitamina B12 aumenta con dosis más altas de metformina, la duración del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo que predisponen a la deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), debe realizarse monitoreo del nivel sérico de vitamina B12. En pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12, puede ser necesario realizar monitoreo periódico de los niveles de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no existan contraindicaciones, y debe administrarse el tratamiento adecuado para corregir la deficiencia de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, sin embargo, debe tenerse precaución al administrar metformina conjuntamente con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de sulfonilurea o meglitinidas).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La diabetes mellitus no controlada durante el embarazo (gestacional o permanente) aumenta el riesgo de malformaciones congénitas y mortalidad perinatal. Los datos limitados disponibles sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas. Los estudios preclínicos no mostraron efectos negativos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto ni el desarrollo posnatal. En caso de planificación o inicio del embarazo, para el tratamiento de la diabetes mellitus se recomienda usar insulina en lugar de metformina, con el fin de mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos posible a lo normal, reduciendo así el riesgo de malformaciones fetales.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, aunque no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La monoterapia con metformina no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que el medicamento no provoca hipoglucemia. Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilurea, insulina o meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥90 ml/min)

Monoterapia o terapia combinada con otros medicamentos hipoglucemiantes orales

La dosis habitual inicial es de 500 mg (administrar en la dosificación correspondiente) u 850 mg de clorhidrato de metformina (1 comprimido) de 2 a 3 veces al día durante o después de las comidas. A los 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en plasma sanguíneo. Un aumento gradual de la dosis ayuda a reducir los efectos adversos gastrointestinales. La dosis máxima recomendada es de 3000 mg al día, dividida en 3 tomas. En caso de cambio desde otro medicamento antidiabético, se debe suspender dicho medicamento y comenzar con metformina según se indica anteriormente.

Terapia combinada con insulina

Para lograr un mejor control de los niveles de glucosa en sangre, la metformina y la insulina pueden utilizarse como terapia combinada. La dosis habitual inicial es de 500 mg (administrar en la dosificación correspondiente) u 850 mg de clorhidrato de metformina (1 comprimido) de 2 a 3 veces al día, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre.

En pacientes de edad avanzada, puede existir una disminución de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse según la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma regular durante el tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y al menos una vez al año durante el tratamiento. En pacientes con riesgo elevado de progresión de insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3-6 meses.

Niños.

Monoterapia o terapia combinada con insulina

La metformina se utiliza en niños a partir de 10 años y adolescentes. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg (administrar en la dosificación correspondiente) u 850 mg de metformina una vez al día, durante o después de las comidas. A los 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones de la glucosa en suero sanguíneo. Un aumento lento de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos a nivel del tracto digestivo. La dosis máxima recomendada es de 2000 mg por día, divididos en 2-3 tomas.

Sobredosis.

No se ha observado desarrollo de hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del fármaco. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concurrentes pueden provocar acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia médica que debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas suelen desaparecer espontáneamente. Para prevenir la aparición de estas reacciones adversas se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas.

Los efectos indeseables se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 y <1/10), poco frecuentes (>1/1000 y <1/100), raras (>1/10000 y <1/1000) y muy raras (<1/10000). Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de importancia clínica.

Desde el punto de vista del metabolismo: frecuentes: déficit/disminución de vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso»); muy raras: acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Desde el punto de vista del sistema nervioso: frecuentes: alteraciones del gusto.

Desde el punto de vista del aparato gastrointestinal: muy frecuentes: trastornos del sistema digestivo, tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al inicio del tratamiento y generalmente desaparecen espontáneamente. Para prevenir los efectos adversos gastrointestinales se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas durante o después de las comidas.

Desde el punto de vista del sistema hepatobiliar: muy raras: alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen tras la interrupción de la metformina.

Desde el punto de vista de la piel y tejidos subcutáneos: muy raras: reacciones cutáneas que incluyen eritema, prurito y urticaria.

Pacientes pediátricos.

En datos publicados, datos poscomercialización y estudios clínicos controlados en una población pediátrica limitada de 10 a 16 años de edad que recibieron metformina durante 1 año, los efectos adversos notificados en niños fueron similares en naturaleza y gravedad a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Tras la autorización del medicamento, es importante notificar cualquier reacción adversa sospechosa. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster; 3 blísteres en caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. TOV Teva Operations Poland.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Calle Mogilska 80, 31-546 Cracovia, Polonia.