Metamin®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METAMINÒ (METAMINÒ)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de metformina (metformin hydrochloride);

Cada tableta contiene 500 mg, 850 mg o 1000 mg de clorhidrato de metformina;

Excipientes: lactosa monohidrato, povidona, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, hidroxipropilmetilcelulosa.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 500 mg y 850 mg: tabletas recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, forma redonda, biconvexas, lisas en ambos lados;

Tabletas de 1000 mg: tabletas recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, forma ovalada, biconvexas, lisas en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes orales, excluyendo insulinas. Biguanidas. Código ATC A10B A02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

La metformina es una biguanida con efecto antihiper glucémico. Disminuye los niveles de glucosa en plasma en ayunas y tras la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no provoca hipoglucemia mediada por este mecanismo.

La metformina actúa mediante tres vías:

• reduce la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, lo que conduce a una mejor captación y utilización periférica de la glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana.

Independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina tiene un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos: disminuye los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

En estudios clínicos, durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes se mantuvo estable o disminuyó ligeramente.

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Cmax) es de aproximadamente 2,5 horas (Tmax). La biodisponibilidad absoluta de la metformina en forma de comprimidos de 500 mg o 850 mg es aproximadamente del 50-60 % en voluntarios sanos. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en heces representa entre el 20-30 %.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta.

Se considera que la absorción de metformina es no lineal. Tras la administración de metformina en las dosis y regímenes recomendados, se alcanza una concentración plasmática estable en 24-48 horas, siendo inferior a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, los niveles máximos de metformina en plasma (Cmax) no superaron los 5 µg/ml, incluso con las dosis máximas.

La ingestión simultánea de alimentos disminuye y ralentiza ligeramente la absorción de metformina.

Tras la administración oral de una dosis de 850 mg, se observó una reducción del 40 % en la concentración máxima en plasma, una reducción del 25 % en el AUC y un aumento de 35 minutos en el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

Disposición.

La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que en plasma, mientras que el tiempo para alcanzarla es aproximadamente el mismo. Los eritrocitos probablemente constituyen un compartimento secundario de distribución de la metformina. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo. La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación. El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral de una dosis, el periodo de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de la creatinina, por lo que el periodo de semieliminación aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia renal.

Existen datos limitados disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo comparado con pacientes con función renal normal. Por tanto, es necesario ajustar la dosis según la eficacia/ tolerabilidad clínica (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos.

En un estudio con dosis única de 500 mg de clorhidrato de metformina, el perfil farmacocinético en la población pediátrica fue análogo al de adultos sanos.

Los datos sobre la administración de dosis múltiples están limitados a un solo estudio.

Tras la administración repetida de 500 mg de metformina dos veces al día durante 7 días en población pediátrica, la concentración máxima en plasma (Cmax) y la exposición sistémica (AUC0-t) disminuyeron aproximadamente un 33 % y un 40 %, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días.

Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, la información anterior tiene una relevancia clínica limitada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo 2 cuando no es eficaz la terapia dietética y el régimen de ejercicio físico, especialmente en pacientes con sobrepeso;

• como monoterapia o en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes orales o con insulina para el tratamiento de adultos;
• como monoterapia o en combinación con insulina para el tratamiento de niños a partir de 10 años y adolescentes.

Para reducir las complicaciones de la diabetes en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, como fármaco de primera línea tras la ineficacia de la terapia dietética.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 30 ml/min);
• estados agudos que cursan con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que pueden provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbación de enfermedad crónica): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Combinaciones no recomendadas.

Alcohol. La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática.

Agentes de contraste radiológicos que contienen yodo. Se debe suspender el tratamiento con metformino antes o durante la realización del estudio y no reanudarlo antes de 48 horas después del procedimiento, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de una función renal estable (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben utilizarse con precaución.

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o al combinarlos con metformino, es necesario realizar un control riguroso de la función renal.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Se debe controlar con mayor frecuencia la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, debe ajustarse la dosis de Metamino®.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT).

El metformino es sustrato de ambos transportadores: OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;
• inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal del metformino, con el consiguiente aumento de la concentración plasmática de metformino;
• inhibidores tanto de OCT1 como de OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos fármacos con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformino puede aumentar. Si fuera necesario, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de uso.

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que suele presentarse en caso de empeoramiento agudo de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce una acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

Los pacientes que reciben metformina deben iniciar con precaución el tratamiento con medicamentos que puedan empeorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINEs).

Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los síntomas característicos de la acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, pudiendo progresar posteriormente hasta coma. En caso de presentarse cualquier síntoma de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

La acidosis láctica se caracteriza por hallazgos de laboratorio diagnósticos: disminución del pH sanguíneo (˂7,35), aumento de la concentración sérica de lactato en plasma (˃5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y aumento de la relación lactato/piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales o sospecha de ellas: No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales, como el síndrome de encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular (síndrome MELAS), o diabetes hereditaria materna con sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y el desarrollo de complicaciones neurológicas que podrían agravar la evolución de la enfermedad.

Si tras la administración de metformina aparecen signos y síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica rápida.

Función renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG <30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina siempre que se realice un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Medios de contraste intravasculares que contienen yodo. La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica.

Se debe suspender el uso de metformina antes o durante el procedimiento de contraste y no reanudarlo antes de 48 horas después del procedimiento, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de una función renal estable (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas. Es necesario suspender el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y no reanudarlo antes de 48 horas tras la cirugía o hasta la recuperación de la alimentación oral, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de una función renal estable.

Pacientes pediátricos. Antes de iniciar el tratamiento con metformina debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. Los estudios clínicos controlados de un año no mostraron efecto de la metformina sobre el crecimiento ni la pubertad en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto de la metformina sobre el crecimiento y la pubertad con tratamientos más prolongados, por lo que se recomienda una observación cuidadosa de estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente durante el período de pubertad.

Pacientes de 10 a 12 años de edad. Los estudios clínicos controlados realizados con 15 niños de 10 a 12 años indican que la eficacia y seguridad de la metformina en este grupo no difieren de las observadas en niños mayores y adolescentes. El medicamento debe administrarse con especial precaución a niños de 10 a 12 años.

Otras precauciones. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta uniforme de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario controlar regularmente los parámetros del metabolismo de los carbohidratos.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o con la presencia de factores de riesgo conocidos por causar deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 podrían necesitar monitoreo del nivel de esta vitamina. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no esté contraindicado, y el tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 debe administrarse según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, pero debe tenerse precaución al administrarla conjuntamente con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de sulfonilurea o meglitinidas).

Si padece intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento, ya que el producto contiene lactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La hiperglucemia no controlada durante el período preconcepcional y el embarazo se asocia con un mayor riesgo de anomalías congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo, con el fin de reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en cantidades que pueden ser tan elevadas como las concentraciones en la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) en estudios de cohortes basados en registros, así como resultados publicados de metaanálisis y estudios clínicos, indican que no existe un riesgo aumentado de anomalías congénitas ni de toxicidad para el feto/recién nacido debido a la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o el embarazo.

Existen algunos datos no confirmados sobre el posible efecto a largo plazo de la metformina sobre el peso de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta el desarrollo motor ni social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos in utero, aunque los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Si clínicamente se considera necesario, el uso de metformina durante el embarazo y el período preconcepcional puede ser una alternativa o complemento a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados. Sin embargo, debido a la insuficiencia de datos sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La monoterapia con metformina no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que el medicamento no provoca hipoglucemia.

Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilurea, insulina o meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min).

Monoterapia o terapia combinada con otros medicamentos hipoglucemiantes orales.

La dosis habitual inicial es de 500 mg u 850 mg (Metamín®, comprimidos recubiertos con película de 500 mg u 850 mg) 2-3 veces al día, durante o después de las comidas.

A los 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

El aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos a nivel del tracto digestivo.

En el tratamiento con dosis altas (2000-3000 mg al día), puede considerarse la sustitución de cada 2 comprimidos de Metamín® de 500 mg por 1 comprimido de Metamín® de 1000 mg.

La dosis máxima recomendada es de 3000 mg al día, divididos en 3 tomas.

En caso de cambio desde otro medicamento antidiabético, se debe suspender el tratamiento con dicho medicamento y comenzar con metformina según lo indicado anteriormente.

Terapia combinada con insulina.

Para lograr un mejor control de los niveles de glucosa en sangre, puede utilizarse metformina e insulina en combinación. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg u 850 mg de Metamín® 2-3 veces al día, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre.

Insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y durante el tratamiento, al menos una vez al año. En pacientes con riesgo elevado de progresión de insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se recomienda un monitoreo más frecuente de la función renal, por ejemplo cada 3-6 meses.

En pacientes de edad avanzada, puede existir una disminución de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse en función de la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma regular (ver sección «Precauciones de uso»).

niños.

Monoterapia o terapia combinada con insulina.

El medicamento Metamín® se puede utilizar en niños a partir de 10 años y adolescentes. La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg del medicamento Metamín® una vez al día, durante o después de las comidas. Al cabo de 10-15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos a nivel del tracto digestivo.

La dosis máxima recomendada es de 2000 mg por día, dividida en 2-3 tomas.

niños.

El medicamento Metamín® debe utilizarse para el tratamiento de niños a partir de 10 años.

Sobredosis.

Tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento no se observó desarrollo de hipoglucemia. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concurrentes pueden provocar acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia que debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de estas reacciones adversas se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas.

Las reacciones adversas observadas durante la administración del medicamento se indican a continuación por sistemas orgánicos y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 y < 1/100), raras (> 1/10.000 y < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de importancia clínica.

Alteraciones del metabolismo.

Frecuentes: disminución/nivel deficiente de vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso»).

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema nervioso.

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del sistema digestivo.

Muy frecuentes: trastornos digestivos como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al inicio del tratamiento y, en la mayoría de los casos, desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de efectos adversos gastrointestinales se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas durante o después de las comidas.

Del hígado y de las vías biliares.

Muy raras: alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción del metformino.

De la piel y tejidos subcutáneos.

Muy raras: reacciones cutáneas que incluyen eritema, prurito y urticaria.

Población pediátrica.

En datos publicados, datos poscomercialización y estudios clínicos controlados en una población pediátrica limitada de 10 a 16 años de edad que recibieron metformino durante 1 año, los informes sobre efectos adversos en niños fueron similares en naturaleza y gravedad a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 500 mg, de 850 mg: 10 tabletas por blíster. 3, 6 ó 10 blísteres por envase de cartón.

Tabletas de 1000 mg: 15 tabletas por blíster. 2, 4 ó 6 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Mediante receta médica.

Fabricante.

S.A. «KUSUM PHARM».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skryabina, 54.

o bien

Fabricante.

S.A. «GLEDPHARM LTD».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davydovskogo Grigoriya, 54.