Lizopres 10

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LIZOPRES 10, LIZOPRES 20 (LISOPRES 10, LISOPRES 20)

Composición:

Principios activos: lisinopril (en forma de lisinopril dihidrato) e hidroclorotiazida;

Cada tableta contiene 10 mg o 20 mg de lisinopril (en forma de lisinopril dihidrato) y
12,5 mg de hidroclorotiazida;

Excipientes: manitol (E 421), fosfato cálcico dibásico dihidrato, almidón de maíz, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de forma cilíndrica plana, con ranura, de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y diuréticos. Código ATC C09B A03.

Propiedades farmacológicas.

Lizopres es un medicamento combinado con dosis fija de lisinopril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), e hidroclorotiazida, un diurético tiazídico. Ambos componentes muestran un efecto antihipertensivo complementario y aditivo.

Farmacodinamia

Lisinopril. Mecanismo de acción.

El lisinopril es un inhibidor de la enzima peptidil dipeptidasa. El lisinopril inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, un péptido vasoconstrictor. La angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. Como resultado de la inhibición de la ECA, se observa una disminución en la concentración de angiotensina II y, consecuentemente, una supresión de la actividad vasoconstrictora y de la secreción de aldosterona. Este efecto conduce al aumento de la concentración de potasio en el suero sanguíneo.

Se considera que el lisinopril reduce la presión arterial principalmente mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Sin embargo, el lisinopril ejerce un efecto antihipertensivo incluso en la hipertensión arterial con baja actividad de renina. La ECA es idéntica a la enzima cininasa II, que participa en la degradación de la bradiquinina. No se ha determinado si el aumento en los niveles de bradiquinina (un potente péptido vasodilatador) influye en la acción terapéutica del lisinopril.

Eficacia clínica y seguridad

Agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (SRA)

Se sabe que en dos estudios aleatorizados y controlados a gran escala (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial — ensayo global en curso sobre telmisartán solo y en combinación con ramipril para alcanzar puntos finales] y VA NEPHRON-D [The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes — estudio sobre nefropatía diabética en veteranos]) se evaluó el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador del receptor de angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o diabetes tipo II con signos de daño orgánico isquémico. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes tipo II y nefropatía diabética.

En estos estudios no se demostró un efecto positivo significativo sobre la función renal y/o cardiovascular ni sobre la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II, debido a sus propiedades farmacodinámicas similares. Por lo tanto, no se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Se sabe que el estudio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints — ensayo con aliskiren en diabetes tipo 2 utilizando puntos finales cardiovasculares y renales) evaluó el posible beneficio de añadir aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo II y enfermedad renal crónica o enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio fue interrumpido prematuramente debido al alto riesgo de reacciones adversas. La frecuencia de eventos cardiovasculares fatales y accidentes cerebrovasculares fue mayor en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo placebo, y las reacciones adversas, incluyendo las graves (hiperkalemia, hipotensión e insuficiencia renal), se registraron con mayor frecuencia en el grupo aliskiren en comparación con el grupo placebo.

Hidroclorotiazida. Mecanismo de acción.

La hidroclorotiazida es un agente diurético e hipotensor. Actúa sobre la reabsorción de electrolitos en los túbulos renales distales y aumenta aproximadamente en igual medida la excreción de iones de sodio y cloro. La natriuresis puede ir acompañada de cierta pérdida de potasio y bicarbonatos. El mecanismo de acción antihipertensiva de los diuréticos tiazídicos no se ha establecido completamente.

Los tiazídicos generalmente no afectan la presión arterial normal.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

De acuerdo con datos obtenidos en estudios epidemiológicos, existe una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Se observó una clara relación entre la dosis acumulada y el riesgo de cáncer de piel tanto en el carcinoma basocelular (CBC) como en el carcinoma de células escamosas (CCE). Existen datos que sugieren una posible asociación entre el cáncer del labio (CCE) y el uso de hidroclorotiazida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética.

La administración conjunta de lisinopril e hidroclorotiazida tiene un efecto mínimo (o nulo) sobre la biodisponibilidad de cada uno de estos componentes. El medicamento combinado es bioequivalente a la administración simultánea de los componentes en forma de medicamentos individuales.

Lisinopril.

Absorción. Tras la administración oral de lisinopril, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 7 horas, aunque existe una tendencia a un ligero retraso en el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en suero en pacientes con infarto agudo de miocardio. Según los datos de excreción urinaria, la absorción media de lisinopril en el rango de dosis estudiadas (5-80 mg) es aproximadamente del 25 %, con una variabilidad interindividual entre el 6 % y el 60 %. La biodisponibilidad absoluta se reduce aproximadamente en un 16 % en pacientes con insuficiencia cardíaca. La absorción de lisinopril no depende de la ingesta de alimentos.

Distribución. El lisinopril no se une a otras proteínas plasmáticas, excepto al enzima convertidor de angiotensina (ECA) circulante.

Se sabe que el lisinopril penetra mal a través de la barrera hematoencefálica.

Eliminación. El lisinopril no sufre metabolismo y toda la cantidad absorbida se excreta por los riñones sin cambios. Tras la administración repetida, el lisinopril tiene un periodo de semivida efectivo de acumulación de 12,6 horas. El aclaramiento del lisinopril en voluntarios sanos es de aproximadamente 50 ml/min. La disminución de la concentración en suero indica una fase terminal prolongada, que no es consecuencia de la acumulación del fármaco. Esta fase terminal podría indicar una unión saturable al ECA y no es dependiente de la dosis.

Alteración de la función hepática.

En comparación con voluntarios sanos, en pacientes con alteración de la función hepática por cirrosis se observó una reducción en la absorción (aproximadamente un 30 % según los datos de excreción urinaria), pero un aumento del efecto del lisinopril (aproximadamente un 50 %) debido a un aclaramiento reducido.

Alteración de la función renal.

En la alteración de la función renal se observa una eliminación más lenta del lisinopril, que se excreta principalmente por los riñones. Sin embargo, esta eliminación más lenta solo se vuelve clínicamente significativa cuando la tasa de filtración glomerular disminuye por debajo de 30 ml/min.

Tabla 1

Parámetros farmacocinéticos del lisinopril tras la administración repetida de la dosis de 5 mg en diferentes grupos de pacientes con enfermedad renal

Función renal según el aclaramiento de creatinina	Número de dosis	Cmax (ng/ml)	Tmax (h)	AUC (0–24 h) (ng·h/ml)	t1/2 (h)
>80 ml/min	6	40,3	6	492±172	6,0±1,1
30–80 ml/min	6	36,6	8	555±364	11,8±1,9
5–30 ml/min	6	106,7	8	2228±938	19,5±5,2

En caso de aclaramiento de creatinina de 30−80 ml/min se observa un aumento del valor medio del AUC (área bajo la curva «concentración-tiempo») sólo del 13 %; con un aclaramiento de creatinina de 5−30 ml/min se observa un aumento de 4 a 5 veces del valor medio del AUC.

El lisinopril puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis. Tras una sesión de hemodiálisis de 4 horas se observó una reducción de la concentración de lisinopril en plasma en promedio del 60 % (con un aclaramiento dialítico de 40−55 ml/min).

Insuficiencia cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca son más susceptibles al efecto del lisinopril en comparación con voluntarios sanos (aumento del área bajo la curva AUC en plasma en promedio en un 125 %), pero según los datos sobre la excreción urinaria de lisinopril se determinó que su absorción está reducida aproximadamente en un 16 % en comparación con voluntarios sanos.

Pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada presentan valores más elevados del área bajo la curva AUC en plasma (aproximadamente un 60 % más alta) en comparación con voluntarios más jóvenes.

Hidroclorotiazida

Al controlar la concentración de hidroclorotiazida en el plasma sanguíneo durante al menos 24 horas, el período de semivida de eliminación varió entre 5,6 y 14,8 horas.

No menos del 61 % de la sustancia se elimina sin cambios durante 24 horas. Tras la administración oral de hidroclorotiazida, el efecto diurético se desarrolla a las 2 horas, alcanza su máximo a las 4 horas y persiste durante 6−12 horas.

La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con hipertensión arterial de grado leve o moderado, con evolución estable bajo terapia con fármacos individuales en las mismas dosis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».
• Hipersensibilidad a otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).
• Hipersensibilidad a cualquier derivado de sulfonamida.
• Angioedema previo relacionado con el uso de inhibidores de la ECA.
• Angioedema hereditario o idiosincrásico.
• Embarazo o planificación del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Alteración grave de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min).
• Alteración grave de la función hepática.
• Anuria.
• Lisopres está contraindicado en combinación con medicamentos que contengan aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Precauciones de uso»).
• Está contraindicado el uso simultáneo con sacubitrilo/valsartán; no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento Lisopres antes de transcurridas 36 horas desde la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver también secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Fármacos hipotensores

La administración concomitante con otros fármacos hipotensores puede potenciar el efecto antihipertensivo. La administración concomitante con nitroglicerina, otros nitratos o vasodilatadores aumenta el efecto antihipertensivo.

Debe evitarse la administración de lisinopril en combinación con fármacos que contengan aliskiren (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Se sabe que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúe sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Fármacos que aumentan el riesgo de angioedema

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al aumento del riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la mTOR (mamífero blanco de rapamicina) (por ejemplo, temsirolimus, sirolimus, everolimus), inhibidores de la enzima neutral endopeptidasa (por ejemplo, racecadotril), activador tisular del plasminógeno o vildagliptina aumenta el riesgo de angioedema.

Fármacos de litio

Durante la administración concomitante de fármacos de litio e inhibidores de la ECA se han notificado casos de aumento reversible del nivel de litio en suero y aparición de signos de toxicidad. Los diuréticos e inhibidores de la ECA reducen el aclaramiento renal del litio, lo que aumenta el riesgo de toxicidad. Por lo tanto, no se recomienda el uso combinado de lisinopril e hidroclorotiazida con fármacos de litio. Si la administración de esta combinación es necesaria, se debe controlar cuidadosamente el nivel de litio en suero (ver sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios que contienen potasio, sustitutos de la sal y otros medicamentos que pueden aumentar el nivel de potasio en plasma

Aunque el nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, en algunos pacientes el tratamiento con lisinopril puede provocar hiperkalemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos alimenticios o sustitutos de la sal que contienen potasio pueden provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero, especialmente en pacientes con alteración de la función renal o diabetes tipo II. La administración concomitante de lisinopril con otros fármacos que aumentan el nivel de potasio en suero, como trimetoprim o co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), debe realizarse con precaución, ya que se sabe que la acción del trimetoprim es similar a la de los diuréticos ahorradores de potasio, como la amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de lisinopril con los medicamentos mencionados anteriormente. En caso de que sea necesaria la administración concomitante, los fármacos deben usarse con precaución y con monitoreo periódico del nivel de potasio en suero (ver sección «Precauciones de uso»).

Heparina

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y heparina puede provocar hiperkalemia. Se recomienda el monitoreo del nivel de potasio en suero.

Fármacos que pueden provocar taquicardia ventricular del tipo «torsades de pointes»

Debido al riesgo de hipokalemia, debe tenerse precaución al administrar hidroclorotiazida concomitantemente con fármacos que puedan provocar taquicardia ventricular del tipo «torsades de pointes» (algunos antiarrítmicos, fármacos antipsicóticos y otros medicamentos).

Antidepresivos tricíclicos / fármacos antipsicóticos / anestésicos

La administración concomitante de algunos anestésicos, antidepresivos tricíclicos o fármacos antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede provocar una disminución adicional de la presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico

Con el uso prolongado de AINE (inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, ácido acetilsalicílico en dosis > 3 g/día, AINE no selectivos), puede producirse un debilitamiento del efecto antihipertensivo y diurético de los inhibidores de la ECA y de los tiazidas. La administración concomitante de AINE e inhibidores de la ECA puede provocar un aumento del nivel de potasio en suero y un deterioro de la función renal. Por lo general, estos efectos son reversibles. En casos raros puede desarrollarse insuficiencia renal, especialmente en caso de alteración de la función renal, por ejemplo en pacientes de edad avanzada o con deshidratación.

Preparaciones de oro

En pacientes que reciben inhibidores de la ECA, se han observado con mayor frecuencia reacciones nitroides (vasomotoras) tras la administración de formas inyectables de preparaciones de oro (por ejemplo, aurotiomalato sódico). Las reacciones nitroides se caracterizan por síntomas de vasodilatación (enrojecimiento de la piel), náuseas, mareo e hipotensión arterial, que puede ser grave.

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA. Las tiazidas pueden reducir la sensibilidad arterial a la noradrenalina, pero no lo suficiente como para anular el efecto del fármaco que aumenta la presión arterial.

Fármacos antidiabéticos

La administración de tiazidas puede empeorar la tolerancia a la glucosa. Este efecto se desarrolla más frecuentemente en las primeras semanas de terapia combinada en pacientes con alteración de la función renal. Puede surgir la necesidad de ajustar la dosis de fármacos hipoglucemiantes, incluyendo insulina, en pacientes con diabetes mellitus.

Las tiazidas pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido.

Anfotericina B (para administración parenteral), carbenoxolona, corticosteroides, corticotropina (ACTH) o laxantes estimulantes

El efecto hipokalemizante de la hidroclorotiazida puede ser potenciado por fármacos que afectan el nivel de potasio y la hipokalemia (por ejemplo, otros diuréticos potásicos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, derivados del ácido salicílico).

La hipokalemia puede desarrollarse durante la administración concomitante de esteroides o ACTH.

Sales de calcio

La administración de diuréticos tiazídicos puede provocar un aumento del nivel de calcio en suero debido a la reducción de la excreción. Si es necesario el uso combinado de suplementos de calcio o vitamina D, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del nivel de calcio y, cuando sea necesario, ajustar la dosis.

Glicósidos cardíacos

La hipokalemia puede aumentar la sensibilidad o la respuesta cardíaca a los efectos tóxicos de los fármacos digitálicos (incluyendo el aumento de la excitabilidad ventricular).

Colestiramina y colestipol

La administración concomitante con colestiramina y colestipol reduce la absorción de hidroclorotiazida. Por lo tanto, los diuréticos sulfonamídicos deben administrarse al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de estos fármacos.

Miorrelajantes no despolarizantes (por ejemplo, cloruro de tubocurario)

Las tiazidas pueden aumentar la sensibilidad a los miorrelajantes no despolarizantes (por ejemplo, al tubocurario).

Sotalol

Con la hipokalemia provocada por el uso de tiazidas, aumenta el riesgo de arritmias durante el tratamiento con sotalol.

Allopurinol

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y allopurinol aumenta el riesgo de lesión renal y de leucopenia.

Ciclosporina

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y ciclosporina aumenta el riesgo de lesión renal y de hiperkalemia. Se recomienda controlar el nivel de potasio en suero.

Lovastatina

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y lovastatina aumenta el riesgo de hiperkalemia.

Citostáticos, inmunodepresores, procainamida

Las tiazidas pueden disminuir la excreción renal de fármacos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto mielosupresor (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos concomitantes

Las tiazidas aumentan el riesgo de reacciones adversas provocadas por amantadina.

El alcohol, los barbitúricos y los anestésicos pueden potenciar la hipotensión ortostática.

Características de uso.

Hipotensión arterial sintomática

En casos raros, puede observarse hipotensión arterial sintomática en pacientes con hipertensión arterial no complicada. La disminución de la presión arterial es más probable en pacientes con reducción del volumen sanguíneo circulante, por ejemplo, durante el tratamiento con diuréticos, con una dieta baja en sal, tras hemodiálisis, diarrea o vómitos, o en pacientes con hipertensión grave dependiente de renina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

En dichos pacientes, se debe controlar regularmente el contenido de electrolitos en el suero sanguíneo. La selección de la dosis y el tratamiento de pacientes con alto riesgo de hipotensión clínicamente significativa debe iniciarse bajo estricta vigilancia médica.

El medicamento debe administrarse con especial precaución a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedades cerebrovasculares, ya que una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular agudo.

Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrarse una infusión intravenosa de solución salina fisiológica. Una hipotensión transitoria no constituye una contraindicación para la siguiente dosis. Tras la recuperación del volumen sanguíneo circulante y la normalización de la presión arterial, el tratamiento puede reiniciarse con dosis menores o comenzar la terapia con cualquiera de los componentes del medicamento como monoterapia.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca, pero con presión arterial normal o baja durante el tratamiento con lisinopril, puede producirse una disminución de la presión arterial sistémica. Este efecto es esperado y generalmente no justifica la interrupción del medicamento. Si se desarrolla hipotensión clínicamente significativa, puede ser necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento con lisinopril e hidroclorotiazida.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral/ cardiomiopatía hipertrófica

Como otros inhibidores de la ECA, el lisinopril debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis mitral y obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, debido a estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Se sabe que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si el bloqueo dual es absolutamente necesario, debe realizarse bajo supervisión de un especialista y con control regular de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Alteración de la función renal

Los tiazidas no se recomiendan para su uso en pacientes con alteración de la función renal; son ineficaces cuando la depuración de creatinina es ≤30 ml/min (lo que corresponde a insuficiencia renal moderada o grave).

La combinación de lisinopril e hidroclorotiazida no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina ≤80 ml/min) hasta que se hayan ajustado las dosis de los componentes individuales a las dosis presentes en el medicamento combinado.

La hipotensión arterial que se produce tras el inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardíaca puede provocar un deterioro adicional de la función renal. En algunos casos se ha notificado el desarrollo de insuficiencia renal aguda (generalmente reversible).

En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un solo riñón, el uso de inhibidores de la ECA puede provocar un aumento de la concentración de urea y creatinina en suero, generalmente reversible tras la suspensión del tratamiento. La probabilidad de este estado es mayor en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con hipertensión vasorenal existe un mayor riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse bajo estricta vigilancia médica con dosis bajas del medicamento y posterior ajuste cuidadoso de la dosis. Durante las primeras semanas de tratamiento con la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida, debe controlarse cuidadosamente la función renal, ya que los diuréticos favorecen el desarrollo de los cambios mencionados.

En algunos pacientes con hipertensión arterial (sin enfermedades renales subyacentes evidentes), la administración concomitante de lisinopril y un diurético puede provocar un aumento de la concentración de urea y creatinina en suero. La probabilidad de estas alteraciones es mayor en pacientes con antecedentes de insuficiencia renal. En tales casos, puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el tratamiento con lisinopril y/o el diurético.

Tratamiento previo con diuréticos

El uso de diuréticos debe suspenderse 2-3 días antes de iniciar la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida. Si esto no es posible, el tratamiento debe iniciarse con monoterapia de lisinopril a una dosis de 5 mg.

Estado tras trasplante renal

Dado que no existen datos sobre el uso de lisinopril en pacientes tras un trasplante renal, no se recomienda el uso del medicamento Lisopres en este grupo de pacientes.

Reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a hemodiálisis

La combinación de lisinopril e hidroclorotiazida no está indicada para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal que requieran hemodiálisis.

Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante ciertos tipos de hemodiálisis (por ejemplo, con membranas altamente permeables AN69) y durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato. En tales casos, se deben utilizar membranas de diálisis de otro tipo o se deben emplear antihipertensivos de otras clases.

Reacciones anafilactoides durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

En casos aislados, se han observado reacciones anafilácticas potencialmente mortales en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante aféresis de LDL con dextrano sulfato. Para prevenir estas reacciones, se debe suspender temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada procedimiento de aféresis.

Enfermedad hepática

Los diuréticos tiazídicos deben usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeños cambios en el equilibrio hidroelectrolítico pueden provocar encefalopatía hepática (ver sección «Contraindicaciones»). En casos raros, durante el uso de inhibidores de la ECA se ha observado síndrome de ictericia colestásica o hepatitis que puede evolucionar a necrosis fulminante del hígado, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. Si durante el tratamiento con la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida aparece ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas, debe suspenderse el medicamento; el paciente debe permanecer bajo estricta vigilancia médica.

Intervenciones quirúrgicas y anestesia

Durante intervenciones quirúrgicas o anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial, el lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II en respuesta a la liberación compensadora de renina. Si se desarrolla hipotensión arterial explicada por este mecanismo, se indica la reposición del volumen sanguíneo circulante.

Efecto sobre el metabolismo y el sistema endocrino

Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA y tiazidas puede producirse alteración de la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. En pacientes con diabetes mellitus que reciben medicamentos orales antidiabéticos o insulina, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucemia durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

El uso de diuréticos tiazídicos puede provocar la manifestación de una diabetes mellitus latente.

Durante el tratamiento con tiazidas puede aumentar la concentración de colesterol y triglicéridos.

En algunos pacientes, el tratamiento con tiazidas puede provocar hiperuricemia y/o gota. Sin embargo, el lisinopril puede acelerar la excreción de ácido úrico por los riñones, atenuando así el efecto hiperuricemiante de la hidroclorotiazida.

Alteración del equilibrio electrolítico

Durante el tratamiento con diuréticos se recomienda la determinación regular de electrolitos en suero. El uso de tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, puede provocar alteraciones del equilibrio hídrico o electrolítico (hipokalemia, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica). Los signos de alteración del equilibrio hídrico o electrolítico incluyen: sequedad bucal, sed, debilidad, letargo, somnolencia, dolor o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos). En pacientes con edemas durante climas cálidos puede desarrollarse hiponatremia hipervolémica. La deficiencia de cloruros suele ser leve y no requiere tratamiento. Se sabe que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un ligero aumento periódico del contenido sérico de calcio. Una hipercalcemia marcada puede ser un signo de hiperaldosteronismo encubierto. Antes de evaluar la función de las glándulas paratiroideas, se debe suspender el uso de diuréticos tiazídicos.

Hiperkalemia

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia, ya que inhiben la secreción de aldosterona. Generalmente, este efecto es clínicamente insignificante en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con alteración de la función renal, diabetes mellitus tipo II, pacientes que toman suplementos dietéticos que contienen potasio (incluyendo sustitutos de sal), diuréticos ahorradores de potasio, y pacientes que usan medicamentos que pueden elevar los niveles séricos de potasio (como heparina, trimetoprim, el medicamento combinado co-trimoxazol [trimetoprim/sulfametoxazol] y, especialmente, antagonistas de aldosterona o bloqueadores de receptores de angiotensina), puede desarrollarse hiperkalemia. Si es necesario el uso concomitante de estos medicamentos, se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de potasio y la función renal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con diabetes mellitus

En pacientes con diabetes mellitus que reciben medicamentos orales antidiabéticos o insulina, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucemia durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipersensibilidad, angioedema

Inhibidores de la ECA

Durante el uso de inhibidores de la ECA, incluyendo el lisinopril, en casos aislados puede desarrollarse angioedema facial, de extremidades, labios, lengua, garganta y/o laringe en cualquier momento del tratamiento. El angioedema puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Si se desarrolla esta reacción, debe suspenderse inmediatamente el lisinopril; el paciente debe recibir tratamiento adecuado y permanecer bajo vigilancia médica hasta la desaparición completa de los síntomas. Incluso si solo se observa hinchazón de la lengua (sin alteración de la función respiratoria), se requiere observación prolongada, ya que los antihistamínicos y corticosteroides pueden ser ineficaces.

En casos raros, el angioedema de la laringe o la lengua puede provocar un resultado fatal. La hinchazón de la lengua, cuerdas vocales o laringe puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en pacientes que han sido sometidos a cirugía de órganos respiratorios. En tales casos, se requiere tratamiento de emergencia. Puede ser necesario administrar solución de adrenalina y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. El paciente debe permanecer bajo estricta vigilancia médica hasta la desaparición completa y estable de los síntomas.

En pacientes de raza no negra que toman inhibidores de la ECA, el angioedema ocurre con mayor frecuencia que en representantes de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA pueden tener mayor predisposición al desarrollo de angioedema durante el tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al aumento del riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de lisinopril. El tratamiento con lisinopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildaglipitina aumenta el riesgo de angioedema (por ejemplo, hinchazón de las vías respiratorias o de la lengua con o sin insuficiencia respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes que ya reciben inhibidores de la ECA deben comenzar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR y vildaglipitina con precaución.

Tiazidas

En pacientes que reciben tiazidas, las reacciones de hipersensibilidad pueden desarrollarse independientemente de la alergia o asma bronquial en la historia clínica. Se han descrito casos de aparición o exacerbación de lupus eritematoso sistémico durante el uso de diuréticos tiazídicos.

Toxicidad respiratoria aguda

Se han notificado casos raros pero graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), tras la administración de hidroclorotiazida. El edema pulmonar generalmente se desarrolla en minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Los síntomas iniciales incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión arterial. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse el uso del medicamento Lisopres y administrarse tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan desarrollado SDRA tras su uso.

Desensibilización

En pacientes que reciben inhibidores de la ECA, pueden ocurrir reacciones anafilactoides durante procedimientos de desensibilización (por ejemplo, con veneno de himenópteros). Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA, aunque las reacciones adversas pueden reaparecer tras la reexposición accidental al medicamento.

Cáncer de piel no melanoma

En dos estudios epidemiológicos basados en datos del Registro Nacional Danés de Pacientes con Neoplasias Malignas, se observó un aumento del riesgo de carcinoma no melanoma (BCC y SCC) con el aumento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida. El efecto fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría ser un mecanismo posible del desarrollo de carcinoma no melanoma.

Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben informarse sobre el riesgo de carcinoma no melanoma y la necesidad de examinar regularmente la piel en busca de nuevas lesiones y notificar inmediatamente cualquier lesión sospechosa. Con el fin de minimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe recomendar a los pacientes medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos UV, y usar medios protectores adecuados. Cualquier lesión sospechosa debe evaluarse rápidamente, incluyendo el estudio histológico del material de biopsia. Además, debe considerarse la posibilidad de continuar el uso de hidroclorotiazida en pacientes con antecedentes de carcinoma no melanoma (ver sección «Reacciones adversas»).

Neutropenia, agranulocitosis

En pacientes que reciben inhibidores de la ECA se han notificado casos de neutropenia (agranulocitosis), trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles y desaparecen tras la suspensión del inhibidor de la ECA. El lisinopril debe usarse con extrema precaución en pacientes con enfermedades sistémicas del tejido conectivo, durante tratamiento inmunosupresor, con allopurinol o procainamida, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. A veces, en esta categoría de pacientes se han observado infecciones graves, incluyendo aquellas que no responden a antibióticos intensivos. En pacientes a quienes se prescribe lisinopril se recomienda controlar periódicamente el recuento de leucocitos. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier signo de infección.

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario

Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y generalmente aparecen en horas o semanas tras iniciar el medicamento. Si no se trata, el glaucoma de ángulo cerrado agudo puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal es suspender inmediatamente el medicamento. Si la presión intraocular permanece fuera de control, puede ser necesario tratamiento médico o quirúrgico. El factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo es la alergia previa a sulfonamidas o penicilina.

Pertenencia racial

En pacientes de raza no negra que toman inhibidores de la ECA, el angioedema ocurre con mayor frecuencia que en representantes de otras razas.

Como otros inhibidores de la ECA, el lisinopril es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza no negra en comparación con pacientes de otras razas. Esto probablemente se relaciona con niveles predominantemente bajos de renina en pacientes de raza no negra con hipertensión arterial.

Tos

Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA puede desarrollarse tos. La tos es no productiva, persistente y cesa tras la suspensión del tratamiento. En el diagnóstico diferencial debe considerarse la tos inducida por inhibidores de la ECA.

Medicamentos de litio

Generalmente no se recomienda la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos de litio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Prueba antidopaje

El medicamento contiene hidroclorotiazida, cuyo uso puede provocar resultados positivos en pruebas antidopaje.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Inhibidores de la ECA. El uso de inhibidores de la ECA durante el embarazo está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de efectos teratogénicos de los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no permiten conclusiones definitivas. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de su desarrollo. A las pacientes que planean quedar embarazadas se debe prescribir una terapia antihipertensiva alternativa con perfil de seguridad demostrado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, el inhibidor de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es posible, iniciarse una terapia alternativa.

Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestres del embarazo puede provocar fenómenos de fetotoxicidad (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia). Si se ha usado un inhibidor de la ECA desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía de los riñones y huesos del cráneo del feto. Los recién nacidos cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA deben permanecer bajo estricta vigilancia médica debido al posible desarrollo de hipotensión arterial (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Hidroclorotiazida. La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo (especialmente en el primer trimestre) es limitada. Los estudios en animales no son suficientes.

La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. Debido al mecanismo farmacológico de acción de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestres del embarazo puede provocar alteraciones en la circulación del complejo feto-placentario, así como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia en el recién nacido.

La hidroclorotiazida no debe usarse para edemas gestacionales, hipertensión arterial del embarazo o preeclampsia, ya que existe riesgo de disminución del volumen plasmático y desarrollo de hipoperfusión placentaria, sin ningún efecto positivo sobre la evolución de la enfermedad. La hidroclorotiazida no debe usarse para tratar la hipertensión arterial esencial en embarazadas, excepto en casos raros donde no sea posible un tratamiento alternativo.

Período de lactancia.

Inhibidores de la ECA. Debido a la falta de información sobre el uso de la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida durante la lactancia, no se recomienda el uso de esta combinación (ver sección «Contraindicaciones»). Durante la lactancia deben usarse medicamentos con un perfil de seguridad mejor estudiado, especialmente durante el cuidado de un recién nacido o prematuro.

Hidroclorotiazida. La hidroclorotiazida atraviesa en pequeñas cantidades a la leche materna. Dosis altas de tiazidas provocan diuresis intensa y pueden suprimir la producción de leche materna. No se recomienda el uso de la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida durante la lactancia. Si esta combinación se usa durante la lactancia, debe administrarse en la dosis más baja posible.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Durante el tratamiento con antihipertensivos (incluyendo la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida) puede observarse un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Las dificultades al conducir vehículos o trabajar con mecanismos son individuales y ocurren más frecuentemente al inicio del tratamiento, tras cambios de dosis o con consumo de alcohol.

Al conducir vehículos o trabajar con mecanismos, debe tenerse en cuenta que durante el uso del medicamento puede presentarse mareo y fatiga (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Hipertensión arterial esencial.

La administración de un medicamento combinado con dosis fija no es adecuada para iniciar el tratamiento. El medicamento combinado con dosis fija puede sustituir la combinación de 10 mg o 20 mg de lisinopril y 12,5 mg de hidroclorotiazida en pacientes cuyo estado se haya estabilizado con terapia previa mediante sustancias activas individuales en las mismas dosis, administradas como medicamentos separados. La dosis habitual es de 1 comprimido una vez al día. Como con cualquier otro medicamento que se toma una vez al día, Lisopres debe tomarse aproximadamente a la misma hora cada día.

Si no se logra el efecto terapéutico deseado tras 2-4 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 2 comprimidos una vez al día.

Tratamiento previo con diuréticos.

Tras la administración de la primera dosis del medicamento Lisopres, puede desarrollarse hipotensión arterial sintomática. La aparición de este estado es más probable en pacientes con alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico debido a un tratamiento previo con diuréticos. Se debe interrumpir el uso de diuréticos 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con Lisopres. Si esto no es posible, el tratamiento debe comenzarse con monoterapia de lisinopril a una dosis de 5 mg.

Alteración de la función renal.

No se recomienda el uso de diuréticos tiazídicos en pacientes con alteración de la función renal; los tiazídicos son ineficaces cuando el aclaramiento de creatinina es de 30 ml/min o inferior (es decir, en insuficiencia renal moderada o grave).

No se debe utilizar Lisopres como tratamiento inicial en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con un aclaramiento de creatinina >30 y <80 ml/min, el medicamento solo puede administrarse tras la selección individual de la dosis de cada uno de sus componentes. La dosis recomendada de lisinopril cuando se utiliza como monoterapia en insuficiencia renal leve es de 5-10 mg.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Se sabe que los índices de eficacia y tolerancia de lisinopril e hidroclorotiazida cuando se administran conjuntamente son similares en pacientes mayores y más jóvenes con hipertensión arterial. La eficacia de lisinopril en dosis de 20 a 80 mg fue comparable en pacientes mayores (de 65 años o más) y en pacientes más jóvenes; la monoterapia con lisinopril también redujo eficazmente la presión arterial diastólica, al igual que la monoterapia con hidroclorotiazida o atenolol. Según los resultados conocidos de estudios clínicos, la edad no influye en la tolerancia al lisinopril.

Niños.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento para el tratamiento de niños.

Sobredosis.

Los datos sobre sobredosis en humanos son limitados. En caso de sobredosis con inhibidores de la ECA, pueden observarse los siguientes síntomas: hipotensión arterial, shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

En caso de sobredosis, está indicada la infusión de solución salina fisiológica.

Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en decúbito supino. Si es necesario, está indicada la infusión de angiotensina II y/o la administración intravenosa de catecolaminas. Si el medicamento ha sido ingerido recientemente, está indicado realizar procedimientos dirigidos a eliminar el lisinopril (por ejemplo, inducción del vómito, lavado gástrico, administración de agentes absorbentes y sulfato de sodio).

El lisinopril puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). En caso de bradicardia resistente al tratamiento, está indicada la implantación de un marcapasos artificial. Se deben controlar cuidadosamente los parámetros vitales, así como los niveles séricos de electrolitos y creatinina.

Los síntomas de sobredosis con hidroclorotiazida incluyen aumento de la diuresis, depresión del nivel de conciencia (hasta coma), convulsiones, parálisis, alteraciones del ritmo cardíaco e insuficiencia renal.

Para corregir la bradicardia o reacciones vagales marcadas, está indicada la administración de atropina.

La hipokalemia puede provocar un empeoramiento de la arritmia en pacientes que reciben digoxina.

Reacciones adversas.

A continuación se enumeran las reacciones adversas registradas durante el uso de lisinopril y (o) hidroclorotiazida. La frecuencia de aparición de las reacciones adversas se define según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), infrecuentes (de ≥1/10000 a <1/1000), raros (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Entre las reacciones adversas, las más frecuentes fueron tos, mareo, hipotensión arterial y cefalea (ocurrieron en el 1-10 % de los pacientes). Según los datos de los estudios clínicos, las reacciones adversas fueron generalmente moderadas, de carácter transitorio y en la mayoría de los casos no requirieron la interrupción del tratamiento.

Lisinopril

	Frecuencia de aparición de reacciones adversas
Sistema orgánico	Frecuentes	Infrecuentes	Aisladas	Raras	Frecuencia desconocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			disminución del nivel de hemoglobina, disminución del hematocrito	supresión de la función de la médula ósea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis (véase la sección «Precauciones de uso»), anemia hemolítica, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes
Trastornos del sistema inmunitario					reacción anafiláctica/anafilactoide
Trastornos del sistema endocrino			síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición				hipoglucemia
Trastornos psiquiátricos		labilidad del estado de ánimo, síntomas depresivos	confusión mental		alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso	mareo, cefalea, síncope	parestesia, vértigo, alteraciones del gusto, trastornos del sueño	trastornos del olfato
Trastornos cardíacos		infarto de miocardio o alteraciones de la circulación cerebral, probablemente debidos a una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo (véase la sección «Precauciones de uso»), palpitaciones, taquicardia
Trastornos vasculares	efectos ortostáticos (incluida hipotensión ortostática)	síndrome de Raynaud			sofocos
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino	tos (véase la sección «Precauciones de uso»)	rinitis		broncoespasmo, sinusitis, alveolitis alérgica y (o) neumonía eosinofílica
Trastornos gastrointestinales	diarrea, vómitos	náuseas, dolor abdominal, dispepsia	sequedad de boca	pancreatitis, angioedema intestinal
Trastornos hepatobiliares				hepatitis (hepatocelular o colestásica), ictericia, insuficiencia hepática* (véase la sección «Precauciones de uso»)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		erupción cutánea, prurito	hipersensibilidad/angioedema facial, de las extremidades, labios, lengua, glotis y (o) laringe (véase la sección «Precauciones de uso»), urticaria, alopecia, psoriasis	aumento del sudor, ampollosidad (pénfigo), necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutáneo**
Trastornos renales y urinarios	alteración de la función renal		uremia, insuficiencia renal aguda	oliguria, anuria
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias		impotencia	ginecomastia
Trastornos generales		síndrome asténico, fatiga
Pruebas analíticas		aumento de la actividad de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina, aumento de los niveles de urea, aumento de la creatinina en suero, hiperaldosteronemia	hiponatremia

* En casos raros se ha notificado el desarrollo de hepatitis con progresión posterior a insuficiencia hepática. Si durante el tratamiento con la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida aparece ictericia o un aumento significativo de la actividad de las enzimas hepáticas, el tratamiento deberá interrumpirse; el paciente debe permanecer bajo estricta vigilancia médica.

** Se ha notificado el desarrollo de un síndrome que incluye uno o varios de los siguientes síntomas: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia (artritis), aumento de los niveles de anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la velocidad de sedimentación eritrocítica (VSG), eosinofilia, leucocitosis, erupción cutánea, fotosensibilización u otras reacciones cutáneas.

Hidroclorotiazida

	Frecuencia de aparición de reacciones adversas
Sistema de órganos	Raras	Frecuencia desconocida
Enfermedades infecciosas y parasitarias		sialadenitis
Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluidos quistes y pólipos)		cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas)
Del sistema sanguíneo y linfático		leucopenia, neutropenia (agranulocitosis), trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, supresión de la función de la médula ósea
Del metabolismo y nutrición		anorexia; hiperglucemia; glucosuria; hiperuricemia, alteraciones del equilibrio electrolítico (incluida hiponatremia e hipokalemia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia), aumento de la concentración de colesterol y triglicéridos, gota
Del sistema psíquico		inquietud, depresión, trastornos del sueño
Del sistema nervioso		disminución del apetito, parestesia, estado presincopal
De los órganos de la visión		xantopsia, disminución temporal de la agudeza visual, derrame coroideo, miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado
De los órganos de la audición y del equilibrio		vértigo
Del corazón		hipotensión ortostática
Del sistema vascular		angitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea)
Del aparato respiratorio, tórax y mediastino	síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) (ver sección «Precauciones de uso»)	síndrome de distrés respiratorio (incluido neumonitis y edema pulmonar)
Del tubo digestivo		irritación de la mucosa gástrica, diarrea, estreñimiento, pancreatitis
Del sistema hepatobiliar		ictericia (ictericia debida a colestasis intrahepática)
De la piel y tejidos subcutáneos		reacciones de fotosensibilización, erupciones cutáneas, lupus eritematoso sistémico, reacciones cutáneas tipo lupus, exacerbación de lupus eritematoso sistémico, urticaria, reacciones anafilácticas, necrólisis epidérmica tóxica
Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo		espasmo muscular, debilidad muscular
De los riñones y vías urinarias		alteración de la función renal, nefritis intersticial
Alteraciones generales		fiebre, debilidad

Descripción de algunas reacciones adversas

Cáncer de piel no melanoma (NMSC): según datos procedentes de estudios epidemiológicos, existe una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de NMSC (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas no deseadas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Esto permite llevar a cabo el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja.

10 comprimidos por blíster; 5 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

04073, Ucrania, Kiev, calle Kopilivska, 38.

Sitio web: www.vitamin.com.ua.