Lerrex

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LERREX (LERREX)

Composición:

Principio activo: lerkanidipino;

Cada tableta contiene 10 mg o 20 mg de clorhidrato de lerkanidipino (como clorhidrato de lerkanidipino hemihidrato);

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), povidona, estearato de magnesio; Opadry II Yellow 85F520410 [alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (E 1203), dióxido de titanio (E 171), macrogol (E 1521), talco (E 553b), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)] — para tabletas de 10 mg; Opadry II Pink 85F540460 [alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (E 1203), dióxido de titanio (E 171), macrogol (E 1521), talco (E 553b), óxido de hierro rojo (E 172)] — para tabletas de 20 mg.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales:

Tabletas de 10 mg: tabletas recubiertas con película, de color amarillo, forma redonda, biconvexas, con la inscripción «3» y «4» a ambos lados de la línea divisoria en un lado y «HL» en el otro;

Tabletas de 20 mg: tabletas recubiertas con película, de color de rosa a melocotón, forma redonda, biconvexas, con la inscripción «3» y «5» a ambos lados de la línea divisoria en un lado y «HL» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas selectivos del calcio con acción predominantemente vascular. Derivados de dihidropiridinas. Código ATC C08CA13.

Propiedades farmacodinámicas

Lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo dihidropiridínico. Inhibe el flujo transmembranal de calcio hacia el interior de los cardiomiocitos y de las células musculares lisas vasculares. El mecanismo de acción antihipertensiva del lercanidipino se debe a su efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, lo que provoca una disminución de la resistencia periférica vascular total. A pesar de su corto periodo de semivida en plasma, el lercanidipino ejerce un efecto antihipertensivo prolongado gracias a su elevado coeficiente de reparto en membranas. Debido a su alta selectividad vascular, el fármaco no produce efecto inotrópico negativo. La hipotensión arterial aguda con taquicardia refleja es rara, gracias al desarrollo gradual de la vasodilatación tras la administración de lercanidipino.

Al igual que con otros 1,4-dihidropiridinos asimétricos, la actividad antihipertensiva del lercanidipino se debe principalmente a su enantiómero S.

La eficacia clínica y la seguridad del lercanidipino en dosis de 10–20 mg una vez al día han sido estudiadas en un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo (en el que 1200 pacientes recibieron lercanidipino y 603 placebo), así como en estudios clínicos controlados activamente y en estudios no controlados de larga duración, con un total de 3676 pacientes con hipertensión.

La mayoría de los estudios incluyeron pacientes con hipertensión esencial de grado leve a moderado (incluyendo pacientes de edad avanzada y pacientes con diabetes mellitus), que recibieron lercanidipino como monoterapia o en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), diuréticos o betabloqueantes.

Además de los estudios clínicos realizados para confirmar las indicaciones terapéuticas, un estudio adicional, no controlado pero aleatorizado, con pacientes con hipertensión arterial grave (presión arterial diastólica media ± desviación estándar de 114,5 ± 3,7 mm Hg) mostró una normalización de la presión arterial en el 40 % de 25 pacientes que recibieron lercanidipino 20 mg una vez al día, y en el 56 % de 25 pacientes que recibieron lercanidipino 10 mg dos veces al día. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hipertensión sistólica aislada, el lercanidipino redujo eficazmente la presión arterial sistólica desde un valor medio inicial de 172,6 ± 5,6 mm Hg hasta 140,2 ± 8,7 mm Hg.

No se han realizado estudios clínicos en población pediátrica.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El lercanidipino se absorbe completamente tras la administración oral en dosis de 10–20 mg. Las concentraciones máximas en plasma de 3,30 ng/ml ± 2,09 d.e. (desviación estándar) y 7,66 ng/ml ± 5,90 d.e., respectivamente, se alcanzan aproximadamente entre 1,5 y 3 horas.

Los dos enantiómeros del lercanidipino muestran un perfil similar de concentraciones en plasma: el tiempo para alcanzar la concentración máxima es el mismo, la concentración máxima y el área bajo la curva (AUC) son aproximadamente 1,2 veces más altas para el enantiómero S, y el periodo de semivida de ambos enantiómeros es esencialmente igual. No se ha observado interconversión de enantiómeros in vivo.

Debido al intenso metabolismo en el primer paso hepático, la biodisponibilidad absoluta del lercanidipino tras la administración oral después de las comidas es de aproximadamente el 10 %, aunque se reduce a un tercio de este valor si se administra en ayunas a voluntarios sanos. Si el fármaco se toma no más de 2 horas después de una comida muy rica en grasas, su biodisponibilidad aumenta cuatro veces. Por ello, el lercanidipino debe tomarse antes de las comidas.

Distribución

La distribución desde el plasma hacia los tejidos y órganos es rápida y extensa. El grado de unión del lercanidipino a las proteínas plasmáticas supera el 98 %. Dado que el nivel de proteínas en plasma está reducido en pacientes con alteraciones graves de la función renal o hepática, la fracción libre del fármaco puede aumentar.

Biotransformación

El lercanidipino se metaboliza ampliamente por la isoenzima CYP3A4; no se detecta fármaco inalterado en orina ni en heces. Se transforma principalmente en metabolitos inactivos, y aproximadamente el 50 % de la dosis administrada se excreta por orina.

Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que el lercanidipino inhibe ligeramente CYP3A4 y CYP2D6 a concentraciones 160 y 40 veces superiores, respectivamente, a su concentración máxima en plasma tras la administración de 20 mg. Además, estudios de interacción medicamentosa en humanos han demostrado que el lercanidipino no modifica los niveles plasmáticos de midazolam, sustrato típico de CYP3A4, ni de metoprolol, sustrato típico de CYP2D6. Por lo tanto, cuando se administra lercanidipino en dosis terapéuticas, no se espera que afecte al metabolismo de fármacos metabolizados por CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminación

La eliminación se produce principalmente mediante biotransformación. El periodo terminal medio de semivida es de 8–10 horas, y el efecto terapéutico dura 24 horas debido al elevado grado de unión del lercanidipino a los lípidos de las membranas celulares. Tras la administración repetida, no se observa acumulación.

Linealidad/no linealidad

Tras la administración oral de lercanidipino, su concentración en plasma no es directamente proporcional a la dosis administrada (cinética no lineal). Tras la administración de 10 mg, 20 mg y 40 mg, las concentraciones máximas observadas en plasma presentaron una relación de 1:3:8, y las áreas bajo la curva concentración-tiempo mostraron una relación de 1:4:18, lo que indica una saturación progresiva del metabolismo en el primer paso. Por lo tanto, la biodisponibilidad del lercanidipino aumenta con la dosis.

Grupos especiales de pacientes

Se ha demostrado que la farmacocinética del lercanidipino en pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción renal o hepática de grado leve o moderado es similar a la observada en el grupo general de pacientes. En pacientes con disfunción renal grave o en diálisis, las concentraciones del fármaco fueron más elevadas (aproximadamente un 70 %). En pacientes con alteración hepática moderada o grave, la biodisponibilidad sistémica del lercanidipino probablemente aumenta, ya que el fármaco se metaboliza principalmente en el hígado.

Características clínicas

Indicaciones. Hipertensión esencial de grado leve o moderado.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al lercanidipino o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo.
• Insuficiencia cardíaca congestiva no tratada.
• Angina inestable o infarto reciente de miocardio (en los últimos 30 días).
• Insuficiencia hepática grave.
• Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min), incluidos pacientes en hemodiálisis.
• Administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4, ciclosporina, pomelo o zumo de pomelo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

La administración concomitante está contraindicada

Inhibidores del CYP3A4

El lercanidipino se metaboliza por la enzima CYP3A4, por lo que los inhibidores e inductores de esta enzima, cuando se administran conjuntamente con lercanidipino, pueden afectar al metabolismo y eliminación del lercanidipino. Los estudios de interacción entre lercanidipino y el inhibidor potente del CYP3A4, la ketoconazol, demostraron un aumento significativo de la concentración plasmática de lercanidipino (un incremento de 15 veces en el valor AUC y de 8 veces en la concentración máxima del eutómero S-lercanidipino).

Debe evitarse la administración concomitante de lercanidipino con inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina).

Ciclosporina

Cuando se administra lercanidipino junto con ciclosporina, aumenta la concentración plasmática de ambas sustancias. Un estudio realizado con voluntarios sanos jóvenes mostró que la administración de ciclosporina 3 horas después de la toma de lercanidipino no alteraba la concentración plasmática de lercanidipino, mientras que el valor AUC de ciclosporina aumentaba en un 27 %. Sin embargo, la administración concomitante de lercanidipino y ciclosporina provoca un aumento de 3 veces en la concentración plasmática de lercanidipino y un incremento del 21 % en el valor AUC de ciclosporina.

La ciclosporina y el lercanidipino no deben administrarse conjuntamente.

Pomelo o zumo de pomelo

Como ocurre con otros fármacos dihidropiridínicos, el metabolismo del lercanidipino se ralentiza por la acción del zumo de pomelo, con el consiguiente aumento de la biodisponibilidad sistémica del lercanidipino y potenciación del efecto hipotensor. No se debe tomar lercanidipino junto con pomelo o zumo de pomelo.

No se recomienda la administración concomitante

Inductores del CYP3A4

Debe tenerse precaución al administrar lercanidipino conjuntamente con inductores del CYP3A4, tales como medicamentos anticonvulsivos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) y rifampicina, debido al posible descenso del efecto antihipertensivo del lercanidipino. En estos casos se recomienda un control más frecuente de la presión arterial.

Alcohol

Debe evitarse el consumo de alcohol debido al posible potencialización del efecto vasodilatador de los medicamentos antihipertensivos.

Interacciones que requieren ajuste de dosis

Sustratos del CYP3A4

Debe tenerse precaución al administrar lercanidipino conjuntamente con otros sustratos del CYP3A4, tales como terfenadina, astemizol o antiarrítmicos de clase III como amiodarona, quinidina y sotalol.

Midazolam

En voluntarios de edad avanzada, la administración conjunta de 20 mg de lercanidipino y midazolam aumentó la absorción del lercanidipino (aproximadamente un 40 %) y redujo la velocidad de absorción (el tmax aumentó de 1,75 a 3 horas). La concentración de midazolam no se modificó.

Metoprolol

La administración conjunta de lercanidipino con metoprolol —un betabloqueante que se elimina principalmente por el hígado— no altera la biodisponibilidad del metoprolol, pero provoca una reducción de la biodisponibilidad del lercanidipino en un 50 %. Este efecto podría deberse a la disminución del flujo sanguíneo hepático provocada por los betabloqueantes, por lo que podría ocurrir también con otros fármacos de este grupo. Por tanto, el lercanidipino puede administrarse junto con betabloqueantes, aunque podría ser necesario ajustar la dosis.

Digoxina

En pacientes que reciben habitualmente β-metildigoxina, la administración conjunta de 20 mg de lercanidipino no mostró evidencia de interacción farmacocinética. Sin embargo, se observó un aumento promedio del 33 % en la Cmáx de digoxina, mientras que el valor AUC y el aclaramiento renal no se modificaron significativamente. Debe vigilarse cuidadosamente el estado de los pacientes que reciben digoxina conjuntamente con lercanidipino, en busca de signos de intoxicación por digoxina.

Administración concomitante con otros medicamentos

Fluoxetina

Un estudio sobre la interacción al administrar conjuntamente fluoxetina (inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4) en voluntarios de 65 ± 7 años (media ± DE) no mostró cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética del lercanidipino.

Cimetidina

La administración conjunta de cimetidina a una dosis de 800 mg al día no provoca cambios significativos en la concentración plasmática de lercanidipino, pero debe tenerse precaución al usar dosis más altas debido a la posibilidad de aumento de la biodisponibilidad y del efecto antihipertensivo del lercanidipino.

Simvastatina

Cuando se administró conjuntamente lercanidipino a una dosis de 20 mg con 40 mg de simvastatina, el valor AUC del lercanidipino no cambió significativamente, mientras que el valor AUC de la simvastatina aumentó un 56 % y el de su metabolito activo, el ácido β-hidroxioico, un 28 %. Es poco probable que estos cambios tengan relevancia clínica. No se espera interacción entre estos fármacos si el lercanidipino se toma por la mañana y la simvastatina por la noche, como se indica para este último medicamento.

Diuréticos e inhibidores de la ECA

El lercanidipino puede administrarse conjuntamente con diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA).

Otros medicamentos que afectan a la presión arterial

Como ocurre con todos los antihipertensivos, puede producirse un aumento del efecto hipotensor al administrar conjuntamente lercanidipino con otros medicamentos que afectan a la presión arterial, tales como α-bloqueantes para el tratamiento sintomático de enfermedades de la vejiga, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos.

Por el contrario, puede observarse una disminución del efecto hipotensor al administrar conjuntamente con corticosteroides.

Características de uso

Síndrome del seno enfermo

Lercanidipino debe administrarse con precaución a pacientes con síndrome del seno enfermo (sin marcapasos implantado).

Disfunción del ventrículo izquierdo

Aunque estudios hemodinámicamente controlados no han mostrado empeoramiento de la función ventricular, se debe tener precaución al administrar este medicamento en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo.

Enfermedad cardíaca isquémica

Se ha sugerido que ciertos dihidropiridínicos de acción corta pueden aumentar el riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica. Aunque Lerrrex es un medicamento de acción prolongada, debe administrarse con precaución en estos pacientes. Algunos dihidropiridínicos pueden rara vez provocar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, en pacientes con angina ya existente, puede aumentar la frecuencia, duración o gravedad de los episodios. Pueden presentarse casos aislados de infarto de miocardio.

Diálisis peritoneal

El uso de lercanidipino se ha asociado con el desarrollo de turbidez del exudado peritoneal en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. Esta turbidez se debe a un aumento de la concentración de triglicéridos en el exudado peritoneal. Aunque el mecanismo no es conocido, este efecto tiende a desaparecer poco después de la suspensión de lercanidipino. Este efecto debe tenerse en cuenta para evitar casos en los que la turbidez del exudado peritoneal pueda interpretarse erróneamente como peritonitis infecciosa, con la consiguiente hospitalización innecesaria y administración empírica de antibióticos.

Lactosa

Lerrrex contiene lactosa. Si al paciente se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia

No existe experiencia clínica sobre el uso de lercanidipino durante el embarazo. Los estudios en animales no han mostrado efectos teratógenos, aunque se han observado con otras sustancias dihidropiridínicas. No se recomienda el uso de lercanidipino durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.

No se sabe con certeza si lercanidipino o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por tanto, no puede descartarse el riesgo para el lactante. No se debe usar lercanidipino durante la lactancia.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto de lercanidipino en la fertilidad. Hay datos disponibles sobre cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides, que podrían afectar la capacidad de fecundación, en pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio. En caso de fracasos repetidos en la fecundación in vitro y en ausencia de otras explicaciones, se debe considerar el uso de bloqueadores de los canales de calcio como posible causa.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas

El efecto de lercanidipino sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es leve. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo, debilidad, fatiga excesiva y, rara vez, somnolencia.

Vía de administración y dosis

La dosis recomendada es de 10 mg por vía oral una vez al día, al menos 15 minutos antes de las comidas. Dependiendo de la respuesta individual del paciente al tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 20 mg.

La selección de la dosis debe ser progresiva, ya que el efecto antihipertensivo máximo se alcanza durante las 2 semanas de tratamiento.

A los pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con monoterapia con antihipertensivos, se puede considerar añadir Lerrex a regímenes de tratamiento combinados con betabloqueantes (atenolol), diuréticos (hidroclorotiazida) o inhibidores de la ECA (captopril o enalapril).

Dado que la curva «dosis-efecto» alcanza una meseta en el intervalo de dosis de 20-30 mg, es poco probable que la eficacia del medicamento aumente con el uso de dosis superiores, mientras que el riesgo de efectos adversos podría incrementarse.

Pacientes de edad avanzada. De acuerdo con los datos de estudios farmacocinéticos y clínicos, Lerrex puede administrarse a pacientes de edad avanzada sin necesidad de ajuste especial de la dosis, aunque el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática. En pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada, el tratamiento con Lerrex debe iniciarse bajo supervisión médica. La dosis recomendada habitual de 10 mg generalmente es bien tolerada por estos subgrupos de pacientes, aunque el aumento de la dosis hasta 20 mg requiere precaución.

En pacientes con insuficiencia hepática puede producirse un aumento del efecto antihipertensivo del medicamento, lo que requiere ajuste de la dosis.

Está contraindicado el uso de lerkanidipino en pacientes con disfunción hepática grave o disfunción renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min), incluyendo pacientes en hemodiálisis.

Vía de administración

Debe tenerse en cuenta que:

• es preferible tomar Lerrex por la mañana, al menos 15 minutos antes del desayuno;
• este medicamento no debe tomarse con zumo de pomelo.

Niños

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en niños (menores de 18 años), por lo que no existen datos sobre su uso en esta población.

Sobredosis

Durante el período poscomercialización se han notificado algunos casos de sobredosis (de 30-40 mg hasta 800 mg, incluyendo intentos de suicidio).

Síntomas. Por analogía con otras dihidropiridinas, en caso de sobredosis de lerkanidipino se espera una vasodilatación periférica excesiva, hipotensión arterial marcada y taquicardia refleja. Sin embargo, con dosis muy altas puede perderse la selectividad periférica, lo que podría provocar bradicardia y efecto inotrópico negativo. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la sobredosis son hipotensión, mareo, cefalea y palpitaciones.

Tratamiento. En caso de hipotensión arterial grave, deben adoptarse medidas de soporte cardiovascular activo, incluyendo un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca y respiratoria, colocar al paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, control del volumen circulante y de la diuresis. Debido a la acción farmacológica prolongada del lerkanidipino, en caso de sobredosis se requiere vigilancia del sistema cardiovascular durante al menos 24 horas. Debido al alto grado de unión del lerkanidipino a las proteínas, la diálisis puede ser ineficaz. Los pacientes con intoxicación moderada o grave esperada deben mantenerse bajo observación en condiciones de terapia intensiva.

Efectos adversos

De acuerdo con los datos de los estudios clínicos y la experiencia poscomercialización, los efectos adversos que se presentaron con mayor frecuencia fueron edemas periféricos, cefalea, sofocos, taquicardia y palpitaciones.

En la siguiente tabla se indican los efectos adversos notificados durante los estudios clínicos y la utilización poscomercialización del medicamento en países del mundo, para los cuales se ha establecido una relación causal con el uso del medicamento. Los efectos adversos se presentan según la clasificación MedDRA [Diccionario Médico para Actividad Regulatoria] y la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raros (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raros (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de la información disponible). Dentro de cada grupo, los efectos se enumeran en orden decreciente de gravedad según su frecuencia de aparición.

1 Reacciones adversas a partir de informes espontáneos durante el uso poscomercialización en países del mundo.

El lercanidipino no afecta negativamente el nivel de azúcar en sangre ni los niveles de lípidos en el suero sanguíneo.

En estudios clínicos controlados con placebo, los edemas periféricos se presentaron en un 0,9 % con lercanidipino en dosis de 10-20 mg y en un 0,83 % con placebo. Esta frecuencia alcanzó el 2 % en la población total del estudio, incluyendo ensayos clínicos de larga duración.

La administración de ciertos dihidropiridínicos puede ocasionalmente provocar dolor precordial o angina de pecho; en casos excepcionales, en pacientes con angina de pecho puede aumentar la frecuencia, duración o gravedad de los episodios, y se han observado casos aislados de infarto de miocardio.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited, India / Hetero Labs Limited, India.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.