Lercania®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LERCANIA® (LERCANIA)

Composición:

Principio activo: lercanidipino;

1 tableta contiene clorhidrato de lercanidipino 10 mg, equivalente a 9,4 mg de lercanidipino, o clorhidrato de lercanidipino 20 mg, equivalente a 18,8 mg de lercanidipino;

Excipientes: celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica (tipo A); povidona; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

revestimiento de película de la tableta de 10 mg: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172);

revestimiento de película de la tableta de 20 mg: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

tableta de 10 mg: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertas con película de color amarillo claro a amarillo;

tableta de 20 mg: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertas con película de color rosa a rosa oscuro.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas selectivos del calcio con acción predominantemente vascular. Derivados de la dihidropiridina. Código ATC C08CA13.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas. Inhibe el flujo transmembranal de calcio hacia el interior de los cardiomiocitos y de las células musculares lisas vasculares. El mecanismo de acción antihipertensiva del lercanidipino se debe a su efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, lo que provoca una disminución de la resistencia periférica vascular total. A pesar de su corto periodo de semivida en plasma, el lercanidipino ejerce un efecto antihipertensivo prolongado gracias a su elevado coeficiente de distribución en membranas. Debido a su alta selectividad vascular, el fármaco no ejerce efecto inotrópico negativo. La hipotensión arterial aguda con taquicardia refleja es rara debido al desarrollo gradual de la vasodilatación tras la administración de lercanidipino.

Como ocurre con otros 1,4-dihidropiridinas asimétricas, la actividad antihipertensiva del lercanidipino se debe principalmente a su enantiómero S.

La eficacia clínica y la seguridad del lercanidipino en dosis de 10–20 mg una vez al día se han estudiado en un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo (en el que 1200 pacientes recibieron lercanidipino y 603 recibieron placebo) y en estudios clínicos controlados con fármacos activos y estudios no controlados de larga duración, con un total de 3676 pacientes con hipertensión.

La mayoría de los estudios incluyeron pacientes con hipertensión esencial de grado leve o moderado (incluyendo pacientes de edad avanzada y pacientes con diabetes mellitus), que recibieron lercanidipino como monoterapia o en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), diuréticos o betabloqueantes.

Además de los estudios clínicos realizados para confirmar las indicaciones terapéuticas, un estudio adicional pequeño, no controlado pero aleatorizado, con pacientes con hipertensión arterial grave (presión arterial diastólica media ± desviación estándar de 114,5 ± 3,7 mmHg) mostró una normalización de la presión arterial en el 40 % de los 25 pacientes que recibieron lercanidipino 20 mg una vez al día, y en el 56 % de los 25 pacientes que recibieron lercanidipino 10 mg dos veces al día. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hipertensión sistólica aislada, el lercanidipino redujo eficazmente la presión arterial sistólica desde un valor medio inicial de 172,6 ± 5,6 mmHg hasta 140,2 ± 8,7 mmHg.

No se han realizado estudios clínicos en población pediátrica.

Farmacocinética

Absorción

El lercanidipino se absorbe completamente tras la administración oral en dosis de 10–20 mg, alcanzándose concentraciones máximas en plasma de 3,30 ng/ml ± 2,09 e.t. y 7,66 ng/ml ± 5,90 e.t., respectivamente, aproximadamente entre 1,5 y 3 horas después.

Los dos enantiómeros del lercanidipino muestran un perfil similar de niveles en plasma: el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma es el mismo, la concentración máxima y el valor AUC son aproximadamente un 1,2 veces más altos para el enantiómero S, y el periodo de semivida de ambos enantiómeros es esencialmente idéntico. No se ha observado interconversión de enantiómeros in vivo.

Debido al elevado metabolismo en el paso hepático de primer orden, la biodisponibilidad absoluta del lercanidipino tras la administración oral después de las comidas es de aproximadamente el 10 %, aunque se reduce hasta un tercio de este valor si se administra en ayunas a voluntarios sanos. Si el fármaco se toma no más de 2 horas después de una comida muy rica en grasas, su biodisponibilidad aumenta hasta 4 veces. Por ello, el lercanidipino debe tomarse antes de las comidas.

Distribución

La distribución desde el plasma hacia tejidos y órganos es rápida y amplia. El grado de unión del lercanidipino a las proteínas plasmáticas supera el 98 %. Dado que el nivel de proteínas en plasma se encuentra reducido en pacientes con alteraciones graves de la función renal o hepática, la fracción libre del fármaco puede aumentar.

Biotransformación

El lercanidipino se metaboliza ampliamente por la isoenzima CYP3A4; no se detecta fármaco inalterado en orina ni en heces. Se transforma principalmente en metabolitos inactivos, eliminándose aproximadamente el 50 % de la dosis administrada por orina.

Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que el lercanidipino inhibe ligeramente CYP3A4 y CYP2D6 a concentraciones 160 y 40 veces superiores, respectivamente, a su concentración máxima en plasma tras la administración de 20 mg. Además, estudios de interacción medicamentosa en humanos han demostrado que el lercanidipino en plasma no modifica los niveles de midazolam, sustrato típico de CYP3A4, ni de metoprolol, sustrato típico de CYP2D6. Por tanto, no se espera que el lercanidipino produzca interacciones metabólicas con fármacos que son sustratos de CYP3A4 o CYP2D6 cuando se administra en dosis terapéuticas.

Eliminación

La eliminación se produce principalmente mediante biotransformación. El periodo de semivida terminal medio es de 8–10 horas, y el efecto terapéutico dura 24 horas debido al elevado grado de unión del lercanidipino a los lípidos de las membranas celulares. Tras la administración repetida no se observa acumulación.

Linealidad/no linealidad

Tras la administración oral de lercanidipino, su concentración en plasma no es directamente proporcional a la dosis administrada (cinética no lineal). Tras la administración de 10 mg, 20 mg y 40 mg, las concentraciones máximas en plasma observadas mostraron una relación de 1:3:8, y las áreas bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo mostraron una relación de 1:4:18, lo que indica una saturación progresiva del metabolismo en el paso de primer orden. Por tanto, la biodisponibilidad del lercanidipino aumenta con el incremento de la dosis.

Grupos de pacientes especiales

Se ha demostrado que la farmacocinética del lercanidipino en pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción renal o hepática de grado leve o moderado es similar a la observada en el grupo general de pacientes. En pacientes con disfunción renal grave o en aquellos dependientes de diálisis, las concentraciones del fármaco fueron más elevadas (aproximadamente un 70 %). En pacientes con alteración hepática de grado moderado o grave, la biodisponibilidad sistémica del lercanidipino probablemente aumenta, ya que el fármaco se metaboliza principalmente en el hígado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial de grado leve o moderado.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al lerkanidipino o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo.
• Insuficiencia cardíaca congestiva no tratada.
• Angina inestable o infarto de miocardio reciente (en los últimos 30 días).
• Insuficiencia hepática grave.
• Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min), incluyendo pacientes en hemodiálisis.
• Administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4, ciclosporina, pomelo o zumo de pomelo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración concomitante está contraindicada

Inhibidores del CYP3A4

El lerkanidipino se metaboliza por la enzima CYP3A4, por lo tanto, los inhibidores e inductores de esta enzima, cuando se administran conjuntamente con lerkanidipino, pueden afectar su metabolismo y eliminación. Los estudios de interacción entre lerkanidipino y el inhibidor potente del CYP3A4, la ketoconazol, demostraron un aumento significativo de los niveles plasmáticos de lerkanidipino (un aumento de 15 veces en el valor AUC y de 8 veces en la concentración máxima del eutómero S-lerkanidipino).

Debe evitarse la administración concomitante de lerkanidipino con inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina).

Ciclosporina

La administración concomitante de lerkanidipino y ciclosporina aumenta los niveles plasmáticos de ambas sustancias. Un estudio realizado con voluntarios sanos jóvenes mostró que la administración de ciclosporina 3 horas después de la toma de lerkanidipino no alteraba los niveles plasmáticos de lerkanidipino, mientras que el valor AUC de ciclosporina aumentaba en un 27 %. Sin embargo, la administración concomitante de lerkanidipino y ciclosporina provoca un aumento de 3 veces en los niveles plasmáticos de lerkanidipino y un aumento del 21 % en el valor AUC de ciclosporina.

La ciclosporina y el lerkanidipino no deben administrarse conjuntamente.

Pomelo o zumo de pomelo

Al igual que con otros dihidropiridínicos, el metabolismo del lerkanidipino se ralentiza por la acción del zumo de pomelo, lo que conlleva un aumento en la disponibilidad sistémica del lerkanidipino y un refuerzo del efecto hipotensor. No debe administrarse lerkanidipino junto con pomelo o zumo de pomelo.

No se recomienda la administración concomitante

Inductores del CYP3A4

Debe tenerse precaución al administrar lerkanidipino conjuntamente con inductores del CYP3A4, como medicamentos anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) y rifampicina, debido al posible descenso del efecto antihipertensivo del lerkanidipino. En estos casos, se recomienda un control más frecuente de la presión arterial.

Alcohol

Debe evitarse el consumo de alcohol debido al posible potencialización del efecto vasodilatador de los medicamentos antihipertensivos.

Interacciones que requieren ajuste de dosis

Sustratos del CYP3A4

Debe tenerse precaución al administrar lerkanidipino conjuntamente con otros sustratos del CYP3A4, como terfenadina, astemizol, y antiarrítmicos de clase III, como amiodarona, quinidina y sotalol.

Midasolam

En voluntarios de edad avanzada, la administración concomitante de 20 mg de lerkanidipino y midazolam aumentó la absorción del lerkanidipino (aproximadamente un 40 %) y redujo la velocidad de absorción (el tmax aumentó de 1,75 a 3 horas). La concentración de midazolam no se modificó.

Metoprolol

La administración concomitante de lerkanidipino con metoprolol, un bloqueador β predominantemente eliminado por el hígado, no altera la biodisponibilidad del metoprolol, pero reduce la biodisponibilidad del lerkanidipino en un 50 %. Este efecto podría deberse a la disminución del flujo sanguíneo hepático provocada por los bloqueadores β, por lo que podría ocurrir también con otros fármacos de este grupo. Por lo tanto, el lerkanidipino puede administrarse junto con bloqueadores β-adrenérgicos, aunque podría ser necesario ajustar la dosis.

Digoxina

En pacientes que recibían digoxina de forma crónica, la administración concomitante de 20 mg de lerkanidipino no mostró evidencia de interacción farmacocinética. Sin embargo, se observó un aumento promedio del 33 % en la Cmax de digoxina, mientras que el valor AUC y el aclaramiento renal no se modificaron significativamente. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben digoxina conjuntamente con lerkanidipino, para detectar signos de intoxicación por digoxina.

Administración concomitante con otros medicamentos

Fluoxetina

Un estudio de interacción con fluoxetina (inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4) en voluntarios de 65 ± 7 años (media ± DE) no mostró cambios farmacocinéticos clínicamente relevantes en el lerkanidipino.

Cimetidina

La administración concomitante de cimetidina a una dosis de 800 mg/día no provoca cambios significativos en la concentración plasmática de lerkanidipino, pero debe tenerse precaución al usar dosis más altas debido a la posibilidad de aumento de la biodisponibilidad y del efecto antihipertensivo del lerkanidipino.

Simvastatina

Cuando se administraron conjuntamente 20 mg de lerkanidipino y 40 mg de simvastatina, el valor AUC del lerkanidipino no se modificó significativamente, mientras que el valor AUC de la simvastatina aumentó un 56 % y el de su metabolito activo, el ácido β-hidroxibutírico, un 28 %. Es poco probable que estos cambios tengan relevancia clínica. No se espera interacción entre estos fármacos si el lerkanidipino se toma por la mañana y la simvastatina por la noche, tal como se indica para este último medicamento.

Diuréticos e inhibidores de la ECA

El lerkanidipino puede administrarse conjuntamente con diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

Otros medicamentos que afectan la presión arterial

Como con todos los medicamentos antihipertensivos, puede producirse un aumento del efecto hipotensor al administrar lerkanidipino conjuntamente con otros medicamentos que afectan la presión arterial, como bloqueadores α para el tratamiento sintomático de enfermedades de la vejiga, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos.

Por el contrario, puede observarse una disminución del efecto hipotensor al administrar conjuntamente con corticosteroides.

Características de uso.

Síndrome de disfunción del nódulo sinusal

Lercanidipino debe administrarse con precaución en pacientes con síndrome de disfunción del nódulo sinusal (sin marcapasos implantado).

Disfunción del ventrículo izquierdo del corazón

Aunque estudios controlados hemodinámicamente no han mostrado empeoramiento de la función ventricular, se debe tener precaución al administrar este medicamento en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo del corazón.

Enfermedad coronaria

Se ha sugerido que ciertos dihidropiridínicos de acción corta podrían estar asociados con un mayor riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria. Aunque Lercanía® es un medicamento de acción prolongada, debe administrarse con precaución en estos pacientes. Algunos dihidropiridínicos pueden rara vez provocar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, en pacientes con angina de pecho preexistente, puede aumentar la frecuencia, duración o gravedad de los episodios. Pueden presentarse casos aislados de infarto de miocardio.

Diálisis peritoneal

La administración de lercanidipino se ha asociado con el desarrollo de turbidez del exudado peritoneal en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. Esta turbidez se debe al aumento de la concentración de triglicéridos en el exudado peritoneal. Aunque el mecanismo no es conocido, este efecto tiende a desaparecer poco tiempo después de la suspensión de lercanidipino. Este efecto debe tenerse en cuenta para evitar situaciones en las que la turbidez del exudado peritoneal pueda interpretarse erróneamente como peritonitis infecciosa, con la consiguiente hospitalización innecesaria y administración empírica de antibióticos.

Lactosa

Lercanía® contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existe experiencia clínica sobre el uso de lercanidipino durante el embarazo. Los estudios en animales no han mostrado efecto teratogénico, aunque sí se ha observado con otras sustancias dihidropiridínicas. No se recomienda el uso de lercanidipino durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.

No se sabe con certeza si lercanidipino o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por lo tanto, no puede descartarse el riesgo para el lactante. No se debe usar lercanidipino durante la lactancia.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto de lercanidipino en la fertilidad. Hay datos disponibles sobre cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides, que podrían afectar la capacidad de fecundación, en pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio. En caso de fracasos repetidos en la fecundación in vitro y en ausencia de otras explicaciones, debe considerarse el uso de bloqueadores de los canales de calcio como posible causa.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El efecto de lercanidipino sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es leve. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo, debilidad, fatiga excesiva y, rara vez, somnolencia.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada es de 10 mg por vía oral una vez al día, al menos 15 minutos antes de las comidas. Según la respuesta individual del paciente al tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 20 mg.

La selección de la dosis debe ser progresiva, ya que el efecto antihipertensivo máximo se alcanza tras 2 semanas de tratamiento.

A los pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con monoterapia antihipertensiva, se les puede añadir Lerkania® a sus esquemas terapéuticos junto con β-bloqueadores (atenolol), diuréticos (hidroclorotiazida) o inhibidores de la ECA (captopril o enalapril).

Dado que la curva «dosis–efecto» presenta una meseta en el intervalo de dosis de 20–30 mg, es poco probable que la eficacia del medicamento aumente con dosis superiores, mientras que el riesgo de efectos adversos podría incrementarse.

Pacientes de edad avanzada.

Según los datos de estudios farmacocinéticos y clínicos, Lerkania® puede administrarse a pacientes de edad avanzada sin necesidad de ajuste especial de la dosis; sin embargo, el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática.

El tratamiento con Lerkania® en pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada debe iniciarse bajo supervisión. La dosis recomendada habitual de 10 mg generalmente es bien tolerada por estos subgrupos, aunque el aumento de la dosis hasta 20 mg requiere precaución.

En pacientes con insuficiencia hepática puede producirse un aumento del efecto antihipertensivo del medicamento, lo que requiere ajuste de la dosis.

Está contraindicado el uso de lercanidipino en pacientes con disfunción hepática grave o disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), incluyendo pacientes en hemodiálisis.

Vía de administración.

Debe tenerse en cuenta que:

• el medicamento debe administrarse preferiblemente por la mañana, al menos 15 minutos antes del desayuno;
• este medicamento no debe tomarse con zumo de pomelo.

Niños.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños (menores de 18 años); no existen datos sobre su uso en esta población.

Sobredosis.

Durante el período poscomercialización se han notificado algunos casos de sobredosis (de 30–40 mg hasta 800 mg, incluyendo intentos de suicidio).

Síntomas. Por analogía con otros dihidropiridínicos, en caso de sobredosis de lercanidipino se espera una vasodilatación periférica excesiva, hipotensión arterial evidente y taquicardia refleja. Sin embargo, con dosis muy altas puede perderse la selectividad periférica, lo que podría provocar bradicardia y efecto inotrópico negativo. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la sobredosis son hipotensión, mareo, cefalea y palpitaciones.

Tratamiento. En caso de hipotensión arterial grave, deben adoptarse medidas de soporte cardiovascular activo, incluyendo monitoreo cuidadoso de la función cardíaca y respiratoria, colocación del paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, control del volumen circulante y de la diuresis. Debido a la acción farmacológica prolongada del lercanidipino, en caso de sobredosis es necesario mantener la supervisión del sistema cardiovascular durante al menos 24 horas. Debido al elevado grado de unión del lercanidipino a las proteínas plasmáticas, la diálisis puede no ser eficaz. Los pacientes con intoxicación moderada o grave prevista deben mantenerse bajo observación en condiciones de terapia intensiva.

Reacciones adversas.

De acuerdo con los datos de los estudios clínicos y la experiencia posterior a la comercialización, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son edema periférico, cefalea, sofocos, taquicardia y palpitaciones.

En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y el uso poscomercialización del medicamento en países del mundo, para las cuales se ha establecido una relación causal probable con la administración del fármaco. Las reacciones adversas se presentan según la clasificación MedDRA [Diccionario Médico para Actividad Regulatoria] y según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100), raras (≥ 1/10000 hasta < 1/1000), muy raras (< 1/10000) e incidencia desconocida (no puede determinarse a partir de la información disponible). Dentro de cada grupo, las reacciones se enumeran en orden decreciente de gravedad según su frecuencia de aparición.

1Reacciones adversas a partir de notificaciones espontáneas durante el uso poscomercialización en países del mundo.

El lercanidipino no tiene efectos negativos sobre los niveles de glucosa en sangre ni sobre los niveles de lípidos en suero sanguíneo.

En estudios clínicos controlados con placebo, los edemas periféricos se presentaron en un 0,9 % con lercanidipino en dosis de 10–20 mg y en un 0,83 % con placebo. Esta frecuencia alcanzó el 2 % en la población total del estudio, incluyendo ensayos clínicos de larga duración.

La administración de algunos dihidropiridínicos puede ocasionalmente provocar dolor precordial o angina de pecho; en casos excepcionales, en pacientes con angina de pecho puede aumentar la frecuencia, duración o gravedad de los episodios, y se han observado casos aislados de infarto de miocardio.

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 3 ó 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «Farmaс».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.