Lamotrigina

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LAMOTRIN® (LAMOTRIN)

Composición:

Principio activo: lamotrigina;

1 tableta dispersable contiene 25 mg, 50 mg o 100 mg de lamotrigina;

Sustancias auxiliares: carbonato de magnesio pesado, celulosa microcristalina, povidona, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, sacarina sódica, crospovidona, celulosa microcristalina y goma de guar, aromatizante «Grosella negra» (Silarom 1202002208), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas dispersables.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas dispersables de 25 mg: blancas o casi blancas, redondas, plano-cilíndricas con ranura, sin recubrimiento, con la inscripción «25», diámetro de la tableta 5,5 mm;

Tabletas dispersables de 50 mg: blancas o casi blancas, redondas, plano-cilíndricas con ranura, sin recubrimiento, con la inscripción «50», diámetro de la tableta 7 mm;

Tabletas dispersables de 100 mg: blancas o casi blancas, redondas, plano-cilíndricas con ranura, sin recubrimiento, con la inscripción «100», diámetro de la tableta 9 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Lamotrigina.

Código ATC: N03A X09.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción

Según los resultados de estudios farmacológicos, el lamotrigino es un bloqueador de canales de sodio dependientes del potencial y dependiente del estado. Inhibe la activación neuronal repetitiva sostenida y reduce la liberación de glutamato (un neurotransmisor que desempeña un papel clave en la aparición de crisis epilépticas). Es probable que este efecto sea el responsable de las propiedades anticonvulsivantes del lamotrigino.

No obstante, los mecanismos responsables del efecto terapéutico del lamotrigino en el trastorno bipolar siguen sin estar completamente esclarecidos, aunque se considera que la interacción con los canales de sodio dependientes del potencial desempeña un papel importante.

Farmacodinámica.

Los estudios sobre el efecto de medicamentos en el sistema nervioso central mostraron ausencia de diferencias en voluntarios sanos tras la administración de 240 mg de lamotrigino frente a placebo, mientras que tanto 1000 mg de fenitoína como 10 mg de diazepam empeoraron significativamente la coordinación visuomotora fina, la motilidad ocular y el equilibrio corporal, además de provocar un efecto sedante subjetivo.

En otro estudio, una dosis única oral de 600 mg de carbamazepina empeoró significativamente la coordinación visuomotora fina, la motilidad ocular y el equilibrio corporal, así como aumentó la frecuencia cardíaca. En contraste, los resultados obtenidos con lamotrigino en dosis de 150 mg y 300 mg no mostraron diferencias respecto al placebo.

Efecto del lamotrigino sobre la conducción cardíaca

En un estudio realizado con adultos sanos, se evaluó el efecto de dosis repetidas de lamotrigino (hasta 400 mg/día) sobre la conducción cardíaca mediante un electrocardiograma de 12 derivaciones. En comparación con placebo, no se observó un efecto clínicamente relevante del lamotrigino sobre el intervalo QT.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención de episodios de ánimo en pacientes con trastorno bipolar

La eficacia del lamotrigino en la prevención de episodios de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I fue evaluada en dos estudios.

El estudio SCAB2003 fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, con doble simulación, controlado con placebo y litio, aleatorizado, con dosis fija, destinado a la prevención a largo plazo de episodios recidivantes y recurrentes de depresión y/o manía, realizado con pacientes que padecían trastorno bipolar tipo I con un episodio depresivo mayor actual o reciente. Tras la estabilización mediante monoterapia con lamotrigino o terapia adicional, los pacientes fueron aleatorizados aleatoriamente a uno de los cinco grupos de tratamiento durante un período de hasta

76 semanas (18 meses): lamotrigino (50, 200, 400 mg/día), litio (nivel sérico entre

0,8 y 1,1 mmol/l) o placebo. El punto final primario fue el «tiempo hasta la intervención por episodio de ánimo (TIME)», considerándose intervenciones cualquier tratamiento farmacológico adicional o terapia electroconvulsiva (TEC). El estudio SCAB2006 se realizó con un diseño similar al SCAB2003, pero empleando un régimen de dosificación más flexible de lamotrigino (entre 100 y 400 mg/día) y con participación de pacientes con trastorno bipolar tipo I que habían presentado un episodio maníaco actual o reciente. Los resultados se presentan en la tabla 1.

Resumen breve de los resultados de los estudios de eficacia del lamotrigino en la prevención

de episodios de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I

Tabla 1

Fracción de pacientes sin eventos en la semana 76
Estudio SCAB2003 Trastorno bipolar tipo I			Estudio SCAB2006 Trastorno bipolar tipo I
Criterio de inclusión	Episodio depresivo mayor			Episodio maníaco mayor
	Lamotrigina	Litio	Placebo	Lamotrigina	Litio	Placebo
Sin intervención	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
Valor-p de la prueba log-rank	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Sin depresión	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
Valor-p de la prueba log-rank	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Sin manía	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
Valor-p de la prueba log-rank	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Un análisis adicional del tiempo hasta el primer episodio depresivo y del tiempo hasta el primer episodio maníaco/hipomaníaco o mixto mostró que en los pacientes que recibieron lamotrigina, el primer episodio depresivo ocurrió estadísticamente más tarde que en los pacientes del grupo placebo. No se observó diferencia estadística en el tiempo hasta el primer episodio maníaco/hipomaníaco o mixto.

La eficacia de la lamotrigina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo no ha sido adecuadamente estudiada.

Niños

Niños de 1 a 24 meses de edad

La eficacia y seguridad de la terapia adyuvante en crisis parciales en niños de 1 a 24 meses de edad se evaluaron en un pequeño estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. El tratamiento se inició en 177 pacientes con una titulación de dosis según el esquema recomendado para niños de 2 a 12 años. La dosis más baja disponible de lamotrigina se encuentra en tabletas de 2 mg. Por ello, en algunos casos el esquema de dosificación estándar durante la fase de titulación se ajustó adecuadamente (por ejemplo, mediante la administración de una tableta de 2 mg cada dos días cuando la dosis calculada era inferior a 2 mg). Las concentraciones en suero se determinaron al final de la segunda semana de la fase de titulación y de la fase de administración de la siguiente dosis, reducida o no aumentada debido a concentraciones superiores a 0,41 mcg/ml, que corresponden a concentraciones pronosticadas en adultos en este punto temporal del tratamiento. Al final de la segunda semana, algunos pacientes requirieron una reducción de dosis hasta en un 90 %. Se aleatorizaron 38 pacientes con respuesta terapéutica (reducción de la frecuencia de crisis convulsivas > 40 %) en dos grupos: placebo o continuación con lamotrigina. La falta de eficacia del tratamiento continuado se observó en el 84 % de los pacientes del grupo placebo (16 de 19) y en el 54 % de los pacientes del grupo lamotrigina (11 de 19). La diferencia no fue estadísticamente significativa: 26,3 %, IC del 95 % –2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07.

En general, hasta la semana 72, 256 pacientes de 1 a 24 meses de edad recibieron lamotrigina en dosis de 1 a 15 mg/kg/día. El perfil de seguridad de lamotrigina en esta población pediátrica fue similar al perfil de seguridad en niños mayores, excepto por la progresión de las convulsiones (≥ 50 %), que se observó estadísticamente con mayor frecuencia en niños menores de 2 años (26 %) que en los mayores (14 %).

Síndrome de Lennox-Gastaut

No existen datos sobre monoterapia para las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut.

Prevención de episodios del estado de ánimo en niños (10–12 años) y adolescentes (13–17 años)

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, con grupos paralelos y de retirada del fármaco, se evaluó la seguridad y eficacia de lamotrigina IR en tabletas de liberación inmediata como terapia adyuvante de mantenimiento para retrasar episodios del estado de ánimo en niños y adolescentes (10–17 años) de ambos sexos con trastorno bipolar tipo I que habían alcanzado remisión o mejoría tras el tratamiento con lamotrigina en combinación con antipsicóticos u otros antidepresivos. El análisis primario de eficacia (tiempo hasta un evento bipolar) no mostró un resultado estadísticamente significativo (p = 0,0717), lo que indicó falta de eficacia. Además, el análisis de seguridad reveló un mayor nivel de conducta suicida en el grupo de lamotrigina: 5 % (4 pacientes) frente a 0 en el grupo placebo.

Farmacocinética.

Absorción

En ausencia de un metabolismo presistémico significativo, el fármaco se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal. Tras la administración oral, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 2,5 horas. El tiempo para alcanzar la concentración máxima se prolonga ligeramente si el fármaco se administra después de las comidas, aunque esto no afecta al nivel de absorción. Existen variaciones interindividuales significativas en las concentraciones máximas en estado de equilibrio, aunque los valores individuales de un mismo paciente suelen ser consistentes.

Distribución

Aproximadamente el 55 % de la dosis se une a proteínas plasmáticas. El efecto tóxico por desplazamiento desde las proteínas plasmáticas es poco probable.

El volumen de distribución oscila entre 0,92 y 1,22 l/kg.

Biotransformación

Se ha establecido que la enzima principal responsable del metabolismo de lamotrigina es la UDP-glucuroniltransferasa.

La lamotrigina puede inducir ligeramente su propio metabolismo, dependiendo de la dosis. Sin embargo, no se ha demostrado un efecto del fármaco sobre la farmacocinética de otros anticonvulsivos, y los datos disponibles indican que es poco probable una interacción entre lamotrigina y otros medicamentos que se metabolizan mediante el citocromo P450.

Eliminación

El aclaramiento plasmático teórico en voluntarios sanos es de aproximadamente 30 ml/min. El aclaramiento de lamotrigina se produce principalmente mediante la formación de un metabolito, seguido de la excreción del material conjugado con glucurónido en la orina. Menos del 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Solo el 2 % del lamotrigina transformado se excreta por el intestino. El aclaramiento y el periodo de semivida dependen de la dosis. El periodo de semivida teórico en plasma en voluntarios sanos es de aproximadamente 33 horas (entre 14 y 103 horas). En un estudio con pacientes con síndrome de Gilbert, el aclaramiento medio en estos sujetos fue un 32 % más bajo que en el grupo control, pero dentro del rango definido para la población general de pacientes.

El periodo de semivida de lamotrigina depende notablemente de los medicamentos concomitantes. El tiempo medio de semivida puede reducirse aproximadamente en 14 horas con la administración concomitante de inductores de la glucuronidación como la carbamazepina y la fenitoína, o aumentar aproximadamente en 70 horas con la administración concomitante exclusiva de valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Linealidad

Hasta la dosis más alta estudiada (450 mg), la farmacocinética de lamotrigina mostró dependencia lineal.

Grupos especiales de pacientes

Niños

El aclaramiento, ajustado por peso corporal, es mayor en niños que en adultos, siendo más alto en niños menores de 5 años. El periodo de semivida de lamotrigina en niños es generalmente más corto que en adultos. Cuando se administra concomitantemente con inductores enzimáticos como carbamazepina y fenitoína, el periodo de semivida medio es de aproximadamente 7 horas, y aumenta a 45–50 horas cuando se administra exclusivamente con valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños de 2 a 26 meses de edad

En 143 pacientes de 2 a 26 meses de edad con peso corporal entre 3 y 16 kg, tras la administración oral de dosis equivalentes por kilogramo de peso corporal, se observó un aclaramiento más bajo en comparación con niños mayores de 2 años con peso corporal similar. El tiempo medio de semivida en niños menores de 26 meses fue de 23 horas con terapia inductora enzimática, 136 horas con administración concomitante de valproato y 38 horas sin uso de fármacos que sean inhibidores o inductores enzimáticos. La variabilidad interindividual del aclaramiento con dosis orales en pacientes de 2 a 26 meses fue alta (47 %). Las concentraciones pronosticadas en suero en este grupo de edad estuvieron dentro del rango de los grupos mayores, aunque con peso corporal inferior a 10 kg algunos pacientes tuvieron concentraciones máximas más elevadas.

Pacientes de edad avanzada

Los resultados del análisis farmacocinético en pacientes epilépticos que participaron en un estudio no mostraron diferencias clínicamente relevantes en el aclaramiento de lamotrigina entre pacientes mayores y jóvenes. Tras dosis únicas, el aclaramiento teórico disminuyó un 12 %: de 35 ml/min/kg en pacientes de 20 años a 31 ml/min/kg en pacientes de 70 años. Tras 48 semanas de tratamiento, la reducción fue del 10 %: de 41 ml/min en pacientes jóvenes a 37 ml/min en pacientes mayores. La farmacocinética de lamotrigina también se estudió en 12 voluntarios sanos de edad avanzada a los que se administró una dosis única de 150 mg. El valor medio del aclaramiento en pacientes mayores (0,39 ml/min/kg) se encuentra dentro del rango de los valores medios de aclaramiento (0,31–0,65 ml/min/kg) obtenidos en 9 estudios con adultos jóvenes tras dosis únicas de 30 a 450 mg.

Pacientes con alteración de la función renal

Doce voluntarios con insuficiencia renal crónica y 6 pacientes en hemodiálisis recibieron una dosis única de 100 mg de lamotrigina. El aclaramiento medio fue de 0,42 ml/min/kg (insuficiencia renal crónica), 0,33 ml/min/kg (entre sesiones de hemodiálisis) y 1,57 ml/min/kg (durante hemodiálisis), en comparación con 0,58 ml/min/kg en voluntarios sanos. El periodo medio de semivida en plasma fue de 42,9 horas (insuficiencia renal crónica), 57,4 horas (entre sesiones de hemodiálisis) y 13,0 horas (durante hemodiálisis), en comparación con 26,2 horas en voluntarios sanos. En promedio, aproximadamente el 20 % (entre 5,6 y 35,1) del lamotrigina presente en el organismo se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de cuatro horas. Las dosis iniciales de lamotrigina en este grupo de pacientes deben determinarse considerando los medicamentos concomitantes que el paciente esté tomando. La reducción de la dosis de mantenimiento puede ser necesaria en pacientes con alteración renal significativa.

Pacientes con alteración de la función hepática

Se realizó un estudio de farmacocinética de dosis única en 24 pacientes con diversos grados de alteración hepática y 12 voluntarios sanos del grupo control. En pacientes con insuficiencia hepática grado A, B y C (según la clasificación de Child-Pugh), el aclaramiento teórico medio de lamotrigina fue de 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg y 0,10 ml/min/kg, respectivamente, frente a 0,34 ml/min/kg en los voluntarios del grupo control. Las dosis inicial, titulada y de mantenimiento deben reducirse en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Datos preclínicos de seguridad

Estudios in vitro mostraron que lamotrigina, en concentraciones correspondientes a dosis terapéuticas, exhibe actividad antiarrítmica del tipo IB. Inhibe los canales sódicos cardíacos humanos, mostrando una cinética rápida de inicio y finalización, así como una fuerte dependencia del potencial, características típicas de otros fármacos antiarrítmicos del tipo IB. A dosis terapéuticas, lamotrigina no ralentiza la conducción ventricular (ampliación del QRS) en voluntarios sanos en estudios cuidadosos del intervalo QT. Sin embargo, en pacientes con enfermedad cardíaca estructural o funcional clínicamente significativa, lamotrigina podría potencialmente ralentizar la conducción ventricular (ampliación del QRS) y provocar proarritmia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Epilepsia Adultos y niños a partir de 13 años

Terapia adicional o monoterapia de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas.

Crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. El medicamento Lamotrín® se indica como terapia adyuvante, pero en el síndrome de Lennox-Gastaut puede ser indicado como fármaco antiepiléptico (FAE) inicial.

Niños de 2 a 12 años de edad

Terapia adicional de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas y crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia de ausencias típicas.

Trastorno bipolar

Adultos (a partir de 18 años)

Prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I que predominantemente experimentan episodios depresivos.

El medicamento Lamotrín® no está indicado para el tratamiento de emergencia de episodios maníacos o depresivos.

Contraindicaciones.

El medicamento Lamotrín® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a lamotrigina o a cualquier otro componente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de adultos.

Se ha establecido que la enzima UDP-glucurónil transferasa (UGT) es responsable del metabolismo de la lamotrigina. Por lo tanto, los medicamentos que inducen o inhiben la glucuronidación pueden afectar el aclaramiento de lamotrigina. Los inductores de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) de acción fuerte o moderada, que se sabe que inducen la glucuronil transferasa, también pueden aumentar el metabolismo de lamotrigina.

No existen evidencias de que la lamotrigina pueda causar estimulación o inhibición clínicamente significativa de las enzimas oxidativas del citocromo P450. La lamotrigina puede inducir su propio metabolismo, pero este efecto es moderado y no tiene consecuencias clínicas importantes.

Los medicamentos que han demostrado tener un efecto clínicamente significativo sobre la concentración de lamotrigina se indican en la Tabla 2. Las recomendaciones específicas sobre la dosificación de estos medicamentos se presentan en la sección «Posología y forma de administración». Además, en esta tabla se enumeran los medicamentos que, según se ha demostrado, tienen escaso o nulo efecto sobre la concentr combustión de lamotrigina. Por lo general, no se espera que la administración concomitante de estos medicamentos tenga algún efecto clínico. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes con epilepsia cuyo estado sea particularmente sensible a las fluctuaciones en la concentración de lamotrigina.

Efecto de los medicamentos sobre la concentración de lamotrigina

Tabla 2

Medicamentos que aumentan la concentración de lamotrigina	Medicamentos que disminuyen la concentración de lamotrigina	Medicamentos que tienen escaso o nulo efecto sobre la concentración de lamotrigina
Valproato	Carbamazepina, fenitoína, primidona, fenobarbital, rifampicina, lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, combinación etinilestradiol/levonorgestrel*	Litio, bupropión, olanzapina, oxcarbazepina, felbamato, gabapentina, levetiracetam, pregabalina, topiramato, zonisamida, aripiprazol, lacosamida, paracetamol, perampanel

*Para obtener información detallada sobre la dosis, véase la sección «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» en el apartado «Posología y forma de administración». Para instrucciones sobre la dosis en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, véase la sección «Anticonceptivos hormonales» en el apartado «Precauciones especiales y advertencias».

Interacción con medicamentos antiepilépticos (MAE) (véase la sección «Posología y forma de administración»).

El valproato, que inhibe la glucuronidación de lamotrigina, reduce el metabolismo de lamotrigina y aumenta aproximadamente al doble el periodo medio de eliminación. A los pacientes que reciben valproato simultáneamente se les debe administrar un régimen de dosificación adecuado (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Algunos MAE (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona), que inducen enzimas del citocromo P450, también inducen las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) y aceleran el metabolismo de lamotrigina. A los pacientes que reciben simultáneamente fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona se les debe administrar un régimen de dosificación adecuado (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Se han notificado efectos adversos del sistema nervioso central, incluyendo vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas, en pacientes que recibieron carbamazepina simultáneamente con lamotrigina. Estos efectos generalmente desaparecen al reducir la dosis de carbamazepina. Un efecto similar se observó en un estudio con lamotrigina y oxcarbazepina en voluntarios adultos sanos, aunque no se estudió la reducción de la dosis.

Se sabe que en estudios con voluntarios adultos sanos que recibieron una dosis de lamotrigina de 200 mg y una dosis de oxcarbazepina de 1200 mg, la oxcarbazepina no alteró el metabolismo de lamotrigina, y lamotrigina, por su parte, no alteró el metabolismo de oxcarbazepina. A los pacientes que reciben simultáneamente oxcarbazepina se les debe administrar el régimen de dosificación recomendado para lamotrigina como terapia adyuvante sin valproato ni inductores de glucuronidación (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En estudios con voluntarios sanos se observó que la administración concomitante de felbamato a una dosis de 1200 mg dos veces al día y lamotrigina a una dosis de 100 mg dos veces al día durante 10 días no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de esta última.

De acuerdo con datos de un análisis retrospectivo de niveles plasmáticos en pacientes que tomaron lamotrigina con o sin gabapentina, se observó que gabapentina no modifica el aclaramiento teórico de lamotrigina.

La posible interacción medicamentosa entre levetiracetam y lamotrigina fue estudiada mediante la evaluación de los niveles séricos de ambos fármacos durante ensayos clínicos controlados con placebo. Según estos datos, las sustancias no alteran la farmacocinética una de la otra.

La concentración plasmática en estado estacionario de lamotrigina no se modifica con la administración concomitante de pregabalina (200 mg tres veces al día). No existe interacción farmacocinética entre lamotrigina y pregabalina.

El topiramato no afecta la concentración plasmática de lamotrigina. La administración de lamotrigina aumenta la concentración de topiramato en un 15 %.

Según datos de un estudio, la administración conjunta de zonisamida (200-400 mg/día) con lamotrigina (150-500 mg/día) durante 35 días para el tratamiento de la epilepsia no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de lamotrigina.

La administración concomitante de lacosamida (200, 400 o 600 mg/día) no afectó la concentración plasmática de lamotrigina en ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con crisis parciales. En un análisis combinado de datos de tres estudios clínicos controlados con placebo que evaluaron la administración adicional concomitante de perampanel en pacientes con crisis parciales y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, la dosis más alta estudiada de perampanel (12 mg/día) aumentó el aclaramiento de lamotrigina en menos del 10 %.

Aunque se han descrito casos de cambios en la concentración de otros medicamentos antiepilépticos en plasma, estudios controlados han demostrado que lamotrigina no afecta la concentración plasmática de otros antiepilépticos concomitantes. Los estudios in vitro mostraron que lamotrigina no desplaza a otros medicamentos antiepilépticos de sus uniones proteicas plasmáticas.

Interacción con otras sustancias psicotrópicas (véase la sección «Posología y forma de administración»)

Cuando se administraron conjuntamente 100 mg/día de lamotrigina y 2 g de gluconato de litio anhidro, administrado dos veces al día durante 6 días a 20 voluntarios sanos, no se modificó la farmacocinética del litio.

En un estudio con 12 pacientes, las dosis orales múltiples de bupropión no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de una dosis única de lamotrigina y solo provocaron un ligero aumento del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) del glucurónido de lamotrigina.

En un estudio con voluntarios adultos sanos, 15 mg de olanzapina redujeron la Cmáx y el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) en un 24 % y un 20 %, respectivamente. 200 mg de lamotrigina no afectaron la farmacocinética de olanzapina.

Dosis orales múltiples de lamotrigina de 400 mg/día no provocaron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de risperidona tras la administración de una dosis única de 2 mg en un estudio con 14 voluntarios adultos sanos. Con la administración concomitante de 2 mg de risperidona con lamotrigina, 12 de 14 voluntarios informaron somnolencia, en comparación con 1 de 20 voluntarios con risperidona sola. No se observó ningún caso de somnolencia con lamotrigina sola.

En un estudio clínico con 18 adultos con trastorno bipolar que recibieron lamotrigina (100-400 mg/día), la dosis de aripiprazol se incrementó de 10 mg/día a 30 mg/día durante 7 días y se mantuvo durante otros 7 días. En general, se observó una reducción aproximada del 10 % en la Cmáx y la AUC de lamotrigina.

Experimentos in vitro mostraron que la presencia de amitriptilina, bupropión, clonazepam, haloperidol o lorazepam puede ralentizar mínimamente la formación del metabolito primario de lamotrigina, el 2-N-glucurónido. Estos experimentos también demostraron que el metabolismo de lamotrigina no es inhibido por clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Según estudios sobre el metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, lamotrigina no reduce el aclaramiento de fármacos que se metabolizan principalmente por CYP2D6.

Interacción con anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la farmacocinética de lamotrigina

Se sabe que, en un estudio con 16 mujeres voluntarias que tomaron lamotrigina junto con una combinación de etinilestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg, se observó un aumento aproximado al doble en la eliminación de lamotrigina, lo que provocó una reducción media del 52 % y del 39 % en la AUC y Cmáx de lamotrigina, respectivamente. Durante la interrupción semanal del anticonceptivo (la llamada semana sin anticonceptivo), la concentración de lamotrigina en suero aumentó progresivamente durante la semana de interrupción, alcanzando niveles aproximadamente dos veces más altos que durante la administración concomitante (véanse las secciones «Precauciones especiales y advertencias»). No se requiere ajuste de la dosis de lamotrigina durante la fase de titulación cuando se administran anticonceptivos hormonales concomitantemente. Sin embargo, las dosis de mantenimiento de lamotrigina deben aumentarse o disminuirse cada vez que una paciente comience o interrumpa el uso de anticonceptivos hormonales (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Efecto de lamotrigina sobre la farmacocinética de anticonceptivos hormonales

Según datos de estudios en 16 mujeres voluntarias, lamotrigina en concentraciones en estado estacionario tras la administración de 300 mg no afectó la farmacocinética del etinilestradiol, componente de la tableta anticonceptiva oral combinada. Se observó un ligero aumento constante en la eliminación de levonorgestrel, lo que provocó una reducción media del 19 % y del 12 % en la AUC y Cmáx de levonorgestrel, respectivamente. Las mediciones de los niveles séricos de la hormona foliculoestimulante, la hormona luteinizante y el estradiol durante el estudio mostraron supresión de la actividad hormonal ovárica en algunas mujeres, aunque las mediciones del nivel sérico de progesterona revelaron que no hubo signos hormonales de ovulación en ninguna de las 16 mujeres. El impacto de los cambios en los niveles séricos de la hormona foliculoestimulante y la hormona luteinizante, así como del ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel sobre la actividad ovulatoria ovárica, es desconocido (véase la sección «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» en el apartado «Precauciones especiales y advertencias» sobre la dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, y la sección «Anticonceptivos hormonales» en el apartado «Precauciones especiales y advertencias»). No se ha estudiado el efecto de lamotrigina en dosis diarias superiores a 300 mg. Tampoco se han realizado estudios con otros anticonceptivos hormonales.

Interacción con otros medicamentos

Se sabe que, en estudios con 10 hombres voluntarios que tomaron rifampicina, aumentó la eliminación y se redujo el periodo de semidesintegración de lamotrigina debido a la inducción de enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. A los pacientes que reciben tratamiento concomitante con rifampicina se les debe seguir el régimen de tratamiento recomendado para lamotrigina con inductores de glucuronidación (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Según datos de estudios con voluntarios sanos, el lopinavir/ritonavir reduce aproximadamente a la mitad la concentración plasmática de lamotrigina mediante la inducción de la glucuronidación. A los pacientes que ya están tomando lopinavir/ritonavir se les debe seguir el régimen de tratamiento recomendado para lamotrigina con inductores de glucuronidación (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Según datos de estudios con voluntarios sanos, la administración de atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) redujo la AUC y la Cmáx de lamotrigina en plasma (a una dosis de 100 mg) en un 32 % y un 6 %, respectivamente. A los pacientes que ya están tomando lopinavir/ritonavir se les debe seguir un régimen de dosificación adecuado de lamotrigina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Según datos de estudios en voluntarios sanos, la administración de paracetamol a una dosis de 1 g (cuatro veces al día) redujo la AUC y la Cmin de lamotrigina en plasma en un 20 % y un 25 %, respectivamente.

Estudios in vitro demostraron que solo lamotrigina, pero no su metabolito N(2)-glucurónido, es un inhibidor de los transportadores de catiónicos orgánicos 2 (OCT2) en concentraciones potencialmente clínicamente relevantes. Estos datos indican que lamotrigina es un inhibidor de OCT2 con un valor de IC50 de 53,8 µM. La administración concomitante de lamotrigina con medicamentos que son sustratos de OCT2 y que se eliminan por vía renal (por ejemplo, metformina, gabapentina, vareniclina) podría provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. La relevancia clínica de este efecto permanece por determinar, pero lamotrigina debe administrarse con precaución en pacientes que toman simultáneamente estos medicamentos.

Características de uso.

Advertencias especiales

Erupciones cutáneas

Durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lamotrigina puede aparecer una reacción adversa en la piel en forma de erupciones. En la mayoría de los casos, las erupciones son leves y desaparecen sin tratamiento, sin embargo, se han notificado casos de reacciones cutáneas graves que requirieron hospitalización y la interrupción del tratamiento con lamotrigina. Estos incluyen casos de erupciones potencialmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocida como síndrome de hipersensibilidad (HSS) (ver sección «Reacciones adversas»).

No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes que hayan presentado síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) tras el uso de lamotrigina.

En adultos que participaron en estudios clínicos siguiendo las recomendaciones actuales de dosificación de lamotrigina, la frecuencia de erupciones cutáneas graves es de aproximadamente 1 caso por cada 500 pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos fueron diagnosticados como síndrome de Stevens-Johnson (1 caso por cada 1000).

La frecuencia de erupciones cutáneas graves en pacientes con trastornos bipolares es de 1 caso por cada 1000 pacientes.

En niños, el riesgo de desarrollar erupciones cutáneas graves es mayor que en adultos.

Según datos de estudios con lamotrigina, la frecuencia de casos de erupciones que condujeron a hospitalización en niños oscila entre 1 caso por cada 300 y 1 caso por cada 100 pacientes.

En niños, los primeros signos de erupciones cutáneas pueden confundirse erróneamente con una infección. Por lo tanto, los médicos deben considerar la posibilidad de una reacción adversa al medicamento en niños si aparecen erupciones y fiebre durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

El riesgo general de aparición de erupciones cutáneas está claramente relacionado con dosis iniciales altas de lamotrigina, con el incumplimiento del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina, así como con la administración concomitante de valproato (ver sección «Posología y forma de administración»).

Debe tenerse precaución al administrar lamotrigina a pacientes que hayan tenido alergia o erupciones cutáneas tras el uso de otros medicamentos antiepilépticos en el pasado, ya que la frecuencia de aparición de erupciones leves tras el tratamiento con lamotrigina en este grupo de pacientes fue tres veces mayor que en el grupo sin antecedentes.

El alelo HLA-B*1502 en personas de origen asiático (principalmente chino y tailandés) se asocia con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica con el uso de lamotrigina. Si el análisis del paciente para detectar la presencia del alelo HLA-B*1502 da un resultado positivo, se debe considerar cuidadosamente la decisión de usar lamotrigina.

Ante la aparición de erupciones cutáneas, se debe examinar inmediatamente al paciente (tanto adulto como niño) y se debe interrumpir el tratamiento con lamotrigina si no hay evidencia de que las erupciones no estén relacionadas con el medicamento. No se recomienda reanudar el tratamiento con lamotrigina si su uso previo fue interrumpido debido a la aparición de erupciones. En tales casos, al decidir sobre la readministración del medicamento, se debe sopesar cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial.

También se ha notificado que las erupciones cutáneas forman parte del síndrome DRESS, también conocido como síndrome de hipersensibilidad. Esta condición se acompaña de diversos síntomas sistémicos, que incluyen fiebre, linfadenopatía, hinchazón facial, alteraciones en los parámetros sanguíneos, alteraciones en la función hepática y renal, y meningitis aséptica (ver sección «Reacciones adversas»). El síndrome puede presentar diferentes grados de gravedad y rara vez puede conducir a coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante destacar que los signos tempranos de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y linfadenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupciones cutáneas. Si aparecen estos síntomas, se debe examinar inmediatamente al paciente y, si no hay otras causas, se debe interrumpir el tratamiento con lamotrigina.

En la mayoría de los casos, la meningitis aséptica desaparece tras la interrupción del medicamento, pero en ocasiones puede reaparecer con la readministración de lamotrigina. La readministración de lamotrigina provoca un retorno rápido de los síntomas, que a menudo son más graves. No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes a quienes se les haya interrumpido el medicamento previamente debido a meningitis aséptica.

También se han notificado reacciones de fotosensibilidad asociadas con el uso de lamotrigina (ver sección «Reacciones adversas»). En varios casos, la reacción ocurrió con dosis altas (400 mg o más), tras un aumento de dosis o una titulación rápida. Si un paciente con signos de fotosensibilidad (por ejemplo, quemadura solar severa) se sospecha que tiene una reacción relacionada con lamotrigina, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento. Si se considera clínicamente justificado continuar el tratamiento con lamotrigina, se debe recomendar al paciente evitar la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta artificial, y adoptar medidas de protección (por ejemplo, ropa protectora y protectores solares).

Histiocitosis hemofagocítica (HH)

Se han notificado casos de HH en pacientes que recibieron lamotrigina (ver sección «Reacciones adversas»). La HH se caracteriza por fiebre, erupciones cutáneas, síntomas neurológicos, hepatosplenomegalia, linfadenopatía, citopenia, aumento de la concentración sérica de ferritina, hipertrigliceridemia y alteraciones en la función hepática y en la coagulación sanguínea. Los síntomas generalmente aparecen dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento. La HH puede ser potencialmente mortal.

Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas relacionados con la HH y se les debe aconsejar que consulten inmediatamente a un médico si presentan estos síntomas durante el tratamiento con lamotrigina.

Se debe examinar inmediatamente a los pacientes que desarrollen estos signos y síntomas y considerar el diagnóstico de HH. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con lamotrigina si no se puede identificar otra causa de los síntomas.

Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio

En el tratamiento de pacientes con diversas indicaciones, incluida la epilepsia, se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas con el uso de medicamentos antiepilépticos. Los datos de un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo con antiepilépticos, incluida lamotrigina, demostraron un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, pero los datos disponibles no descartan la posibilidad de que el riesgo aumente con el uso de lamotrigina. Por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente en busca de signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Si aparecen tales signos, los pacientes y quienes los cuidan deben buscar ayuda médica inmediatamente.

En pacientes con trastornos bipolares, puede observarse un empeoramiento de los síntomas depresivos y/o comportamiento suicida, independientemente de si han recibido tratamiento para el trastorno bipolar, incluida lamotrigina.

Se debe observar cuidadosamente a los pacientes tratados con lamotrigina por trastorno bipolar en caso de empeoramiento clínico (incluida la aparición de nuevos síntomas) y comportamiento suicida, especialmente al inicio del tratamiento o durante cambios en la dosis. En algunos pacientes, especialmente aquellos con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, en jóvenes y en pacientes que mostraron pensamientos suicidas significativos antes del inicio del tratamiento, puede haber un mayor riesgo de aparición de pensamientos o intentos suicidas, lo que requiere una observación cuidadosa durante el tratamiento.

Ante un empeoramiento clínico (incluida la aparición de nuevos síntomas) y/o la aparición de pensamientos/comportamientos suicidas, especialmente si estos síntomas son graves, aparecen de forma repentina y no forman parte de los síntomas ya existentes, se debe considerar la conveniencia de modificar el régimen terapéutico, incluida la interrupción del medicamento.

Anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de lamotrigina

La combinación de etinilestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg aumenta la eliminación de lamotrigina aproximadamente en un 200 %, lo que reduce el nivel de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La disminución del nivel de lamotrigina puede provocar pérdida de control de las convulsiones. Para obtener el efecto terapéutico máximo, en la mayoría de los casos se requiere aumentar (mediante titulación) la dosis de mantenimiento de lamotrigina (hasta el doble). Tras la interrupción de los anticonceptivos hormonales, la depuración de lamotrigina puede aumentar hasta el doble. El aumento de las concentraciones de lamotrigina puede provocar reacciones adversas dependientes de la dosis, por lo que las pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica. En mujeres que no toman medicamentos inductores de la glucuronidación de lamotrigina y que ya toman anticonceptivos hormonales (con una pausa semanal entre ciclos), puede observarse un aumento temporal progresivo del nivel de lamotrigina durante la pausa semanal. Este aumento puede provocar reacciones adversas dependientes de la dosis, por lo que se debe considerar la conveniencia de usar métodos anticonceptivos sin pausa semanal (por ejemplo, anticoncepción hormonal continua o métodos no hormonales).

No se han estudiado las interacciones de lamotrigina con otros anticonceptivos orales o terapias hormonales sustitutivas, pero podrían afectar de forma similar las propiedades farmacocinéticas de lamotrigina.

Efecto de lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales

Según los resultados de un estudio clínico de interacción que incluyó a 16 voluntarios sanos, se observó un ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel y cambios en los niveles séricos de la hormona foliculoestimulante y la hormona luteinizante cuando lamotrigina se administró junto con anticonceptivos hormonales (combinación de etinilestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se conoce el efecto de estos cambios sobre la ovulación ovárica. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de que en algunos pacientes que toman simultáneamente lamotrigina y anticonceptivos hormonales, estos cambios reduzcan la eficacia de estos últimos. Por lo tanto, los pacientes deben informar oportunamente sobre cambios en el ciclo menstrual, como la aparición de sangrado repentino.

Efecto de lamotrigina sobre los sustratos de los transportadores orgánicos de cationes 2 (TOC2)

Lamotrigina es un inhibidor de la secreción tubular renal mediada por proteínas transportadoras de cationes orgánicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Esto puede provocar un aumento en la concentración plasmática de algunos medicamentos que se excretan principalmente por esta vía. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de lamotrigina con sustratos de TOC2 que tengan un estrecho índice terapéutico, como dofetilida.

Dihidrofolato reductasa

Lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa, por lo que su uso prolongado podría afectar el metabolismo de los folatos. Sin embargo, durante el uso prolongado de lamotrigina no se han observado cambios significativos en la concentración de hemoglobina, volumen corpuscular medio, concentración sérica de folatos y concentración de folatos en eritrocitos durante un año, ni en la concentración de folatos en eritrocitos durante cinco años.

Insuficiencia renal

En estudios de dosis única en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, la concentración plasmática de lamotrigina no cambió significativamente. Sin embargo, puede ocurrir acumulación del metabolito glucurónido. Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar pacientes con enfermedad renal.

Pacientes que toman otros medicamentos que contienen lamotrigina

No se debe administrar lamotrigina a pacientes que ya estén siendo tratados con cualquier otro medicamento que contenga lamotrigina, sin consultar primero con un médico.

Desarrollo infantil

No hay datos sobre el efecto de lamotrigina sobre el crecimiento, la maduración sexual, y el desarrollo de funciones cognitivas, emocionales y conductuales.

Síndrome de Brugada – patrón ECG y otras alteraciones del ritmo cardíaco y anomalías de conducción

Se han observado anomalías en el segmento ST-T proarritmogénicas y patrón ECG típico del síndrome de Brugada en pacientes que usaron lamotrigina. Estudios in vitro mostraron que lamotrigina, en concentraciones correspondientes a dosis terapéuticas, puede ralentizar la conducción ventricular (con ensanchamiento del complejo QRS) y provocar proarritmia en pacientes con enfermedad cardíaca. Lamotrigina actúa como un antiarrítmico débil de clase IB, lo que implica riesgos potenciales de eventos cardíacos graves o fatales. La administración concomitante de otros bloqueadores de canales de sodio puede aumentar estos riesgos. Según un análisis profundo del efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, lamotrigina en dosis terapéuticas de hasta 400 mg/día no ralentizó la conducción ventricular (ensanchamiento del complejo QRS) ni prolongó el intervalo QT. Se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de usar lamotrigina en pacientes con enfermedades cardíacas estructurales o funcionales clínicamente significativas, como el síndrome de Brugada u otras canalopatías cardíacas, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, bloqueo cardíaco o arritmias ventriculares. Si el uso de lamotrigina en estos pacientes se considera clínicamente justificado, se debe consultar con un cardiólogo antes de iniciar el tratamiento.

Epilepsia

La interrupción repentina del tratamiento con lamotrigina, como con otros medicamentos antiepilépticos, puede provocar un aumento en la frecuencia de convulsiones. Excepto cuando el estado del paciente requiera la interrupción inmediata del medicamento (por ejemplo, en caso de erupciones cutáneas), la dosis de lamotrigina debe reducirse gradualmente durante un período de al menos 2 semanas.

Según la literatura, convulsiones epilépticas graves, incluido el estado epiléptico, pueden provocar rabdomiólisis, fallo multiorgánico y síndrome de coagulación intravascular diseminada, a veces con resultado fatal. Casos similares son posibles también durante el tratamiento con lamotrigina.

Puede observarse un empeoramiento clínico significativo en cuanto a la frecuencia de convulsiones en lugar de una mejoría. En pacientes con más de un tipo de convulsión, la mejoría en el control de un tipo debe evaluarse cuidadosamente frente al empeoramiento del control de otro tipo. El tratamiento con lamotrigina puede empeorar las convulsiones mioclónicas.

Existen datos que indican que la respuesta al tratamiento con lamotrigina en combinación con inductores enzimáticos es más débil que con combinaciones de antiepilépticos no inductores. La causa de esto es desconocida.

En el tratamiento de niños con ausencias típicas, el efecto no se logra en todos los pacientes.

Trastornos bipolares

Niños (menores de 18 años)

El tratamiento con antidepresivos se asocia con un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes (menores de 18 años) con trastornos depresivos mayores y otros trastornos mentales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos

Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado. Cuando una mujer planee un embarazo, la terapia antiepiléptica debe revisarse adecuadamente. Si la paciente ya recibe medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la interrupción brusca, ya que esto podría provocar recurrencia de convulsiones con consecuencias graves para la mujer y el feto. Se debe preferir la monoterapia, ya que el uso de terapia combinada con antiepilépticos aumenta el riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de los antiepilépticos utilizados.

Riesgo asociado con el uso de lamotrigina

Embarazo

Un gran número de datos sobre mujeres embarazadas que recibieron monoterapia con lamotrigina durante el primer trimestre de embarazo (más de 8700) no indican un aumento significativo del riesgo de malformaciones congénitas graves, incluida fisura labial y palatina. Los estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal.

Si se considera necesario el tratamiento con lamotrigina durante el embarazo, se recomienda su uso en la dosis terapéutica mínima posible.

Lamotrigina tiene un efecto inhibidor débil sobre la dihidrofolato reductasa, por lo que teóricamente podría aumentar el riesgo de alteraciones en el desarrollo embrionario al reducir los niveles de ácido fólico (ver sección «Características de uso»). Se debe considerar la posibilidad de administrar ácido fólico durante la planificación del embarazo y en las primeras etapas del mismo.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar los niveles de lamotrigina y/o su efecto terapéutico. Se han notificado disminuciones en la concentración plasmática de lamotrigina durante el embarazo, con riesgo potencial de pérdida de control de las convulsiones. Tras el parto, el nivel de lamotrigina puede aumentar rápidamente, con riesgo potencial de reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe monitorear la concentración sérica de lamotrigina antes, durante y después del embarazo y poco después del parto. Si es necesario, se debe ajustar la dosis para mantener la concentración sérica de lamotrigina al mismo nivel que antes del embarazo, o ajustarla según la respuesta clínica. Además, tras el parto, se debe monitorear la aparición de efectos adversos dependientes de la dosis.

Lactancia

Se ha notificado que lamotrigina atraviesa la leche materna en diferentes concentraciones, resultando en una concentración total de lamotrigina en el lactante que puede alcanzar aproximadamente el 50 % de la concentración en la madre. Por lo tanto, en algunos lactantes amamantados, la concentración de lamotrigina en suero puede alcanzar niveles en los que es posible un efecto farmacológico.

Debe sopesarse cuidadosamente el beneficio potencial de la lactancia frente al riesgo potencial de efectos adversos en el niño. Si una mujer que recibe tratamiento con lamotrigina decide amamantar, se debe observar cuidadosamente al lactante y monitorear efectos adversos como sedación, erupciones cutáneas y mala ganancia de peso.

Fertilidad

Los estudios en animales no mostraron efecto de lamotrigina sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Datos de dos estudios con voluntarios mostraron que el efecto de lamotrigina sobre la coordinación visual, el movimiento ocular, el control corporal y el efecto sedante subjetivo no difiere del observado con placebo. En estudios clínicos con lamotrigina se han notificado reacciones adversas neurológicas como mareo y diplopía; por lo tanto, los pacientes deben evaluar primero su propia respuesta al tratamiento con lamotrigina antes de conducir un automóvil o manejar maquinaria. Debido a la respuesta individual a los medicamentos antiepilépticos, el paciente debe consultar con su médico sobre la posibilidad de conducir en estos casos.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas dispersables de lamotrigina se pueden masticar, disolver en una pequeña cantidad de agua (como mínimo suficiente para cubrir completamente la tableta) o tragar enteras, tomando una pequeña cantidad de agua. No es necesario intentar dividir la tableta masticable para su administración.

Si la dosis calculada de lamotrigina (por ejemplo, para el tratamiento de niños con epilepsia o pacientes con alteración de la función hepática) no es múltiplo entero de tabletas, la dosis administrada debe corresponder a la cantidad más cercana inferior de tabletas enteras.

Reinicio del tratamiento.

Los médicos deben evaluar la necesidad de aumentar la dosis hasta la dosis de mantenimiento al reanudar el tratamiento con lamotrigina en pacientes que hayan interrumpido previamente su administración por cualquier motivo, ya que el riesgo de desarrollar erupciones graves está asociado con dosis iniciales elevadas y con el incumplimiento del esquema recomendado de aumento de dosis de lamotrigina (ver sección «Instrucciones de uso»). Cuanto más prolongado sea el intervalo desde la última dosis administrada, mayor será la atención que debe prestarse al aumento de la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Si el intervalo desde la interrupción del tratamiento con lamotrigina excede cinco períodos de semivida, se debe aumentar la dosis del medicamento Lamotrin® hasta la dosis de mantenimiento siguiendo el esquema establecido.

No se recomienda reanudar el tratamiento con lamotrigina en pacientes que hayan interrumpido su administración debido a erupciones cutáneas relacionadas con un tratamiento previo con lamotrigina, salvo en casos en que el beneficio potencial del tratamiento supere claramente el riesgo.

Epilepsia.

A continuación se indican las recomendaciones sobre el aumento de la dosis y las dosis de mantenimiento para adultos y niños a partir de 13 años (ver tabla 3), así como para niños de 2 a 12 años de edad (ver tabla 4). Debido al riesgo de erupciones cutáneas, no deben superarse la dosis inicial ni la velocidad recomendada de aumento progresivo de la dosis (ver sección «Instrucciones de uso»).

En caso de suspensión de fármacos antiepilépticos concomitantes o de adición de otros fármacos antiepilépticos o medicamentos a los regímenes de tratamiento que contienen lamotrigina, debe considerarse el efecto que estos pueden tener sobre la farmacocinética de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Esquemas recomendados de tratamiento de la epilepsia para adultos y niños a partir de 13 años

Tabla 3

Esquema de tratamiento	1.ª + 2.ª semana	3.ª + 4.ª semana	Dosis de mantenimiento habitual
Monoterapia	25 mg/día (una toma)	50 mg/día (una toma)	100–200 mg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta debe aumentarse como máximo en 50–100 mg cada una o dos semanas hasta lograr la respuesta óptima. Algunos pacientes precisaron una dosis de 500 mg/día para alcanzar la respuesta deseada.
Terapia adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento contempla el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes	12,5 mg/día (tomar 25 mg cada día alternativo)	25 mg/día (una toma)	100–200 mg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta debe aumentarse como máximo en 25–50 mg cada una o dos semanas hasta lograr la respuesta óptima.

Terapia adyuvante sin uso de valproato y con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este régimen terapéutico no incluye el uso de valproato, pero incluye el uso de: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/día (una toma)	100 mg/día (dos tomas)	200–400 mg/día (dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, debe aumentarse como máximo 100 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. Algunos pacientes necesitaron una dosis de 700 mg/día para lograr la respuesta deseada.
Terapia adyuvante sin uso de valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este régimen terapéutico incluye el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibitorio o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina	25 mg/día (una toma)	50 mg/día (una toma)	100–200 mg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, debe aumentarse como máximo 50–100 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima.
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») se les debe aplicar el régimen terapéutico recomendado para la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

Niños de 2 a 12 años: esquema recomendado para el tratamiento de la epilepsia
(dosis diaria total en mg/kg de peso corporal/día)**

Tabla 4

Esquema de tratamiento		1.ª y 2.ª semanas	3.ª y 4.ª semanas	Dosis de mantenimiento habitual
Monoterapia de ausencias típicas		0,3 mg/kg/día (una o dos tomas al día)	0,6 mg/kg/día (una o dos tomas al día)	1–15 mg/kg/día (una o dos tomas al día). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar como máximo 0,6 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
Terapia adyuvante con ácido valproico (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de ácido valproico, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes	0,15 mg/kg/día* (una toma al día)		0,3 mg/kg/día (una toma al día)	1–5 mg/kg/día (una o dos tomas al día). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar como máximo 0,3 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
Terapia adyuvante sin ácido valproico y con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de ácido valproico, pero sí incluye el uso de fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina o lopinavir/ritonavir	0,6 mg/kg/día (dos tomas)		1,2 mg/kg/día (dos tomas)	5–15 mg/kg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar como máximo 1,2 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 400 mg/día.
Terapia adyuvante sin ácido valproico ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento incluye el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina	0,3 mg/kg/día (una o dos tomas)		0,6 mg/kg/día (una o dos tomas)	1–10 mg/kg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar como máximo 0,6 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), se les debe aplicar el esquema de tratamiento recomendado para la administración concomitante de lamotrigina y ácido valproico.
* Si la dosis calculada en pacientes que toman ácido valproico es inferior a 1 mg, no se recomienda la administración de lamotrigina.

** Si la dosis calculada de lamotrigina no puede lograrse con tabletas enteras, la dosis debe redondearse a la dosis de tableta entera más cercana.

Para mantener la dosis terapéutica adecuada, es necesario controlar el peso corporal del niño y ajustar la dosis si cambia el peso. Es muy probable que los pacientes entre 2 y 6 años de edad requieran una dosis de mantenimiento cercana al límite superior del rango recomendado.

Si se logra el control epiléptico mediante terapia adyuvante, los medicamentos antiepilépticos concomitantes pueden suspenderse y continuar con monoterapia con Lamotrín®.

Niños menores de 2 años.

Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de lamotrigina como terapia adyuvante en crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años de edad (ver sección «Instrucciones de uso») son limitados. No existen datos sobre el uso de lamotrigina en niños menores de 1 mes de edad. Por lo tanto, lamotrigina no se recomienda para su uso en niños menores de 2 años.

Si, por necesidad clínica, se decide iniciar el tratamiento con lamotrigina, véase la sección «Instrucciones de uso».

Trastorno bipolar.

Las recomendaciones de aumento de dosis y las dosis de mantenimiento para adultos de 18 años o más se indican en las tablas siguientes. El esquema de transición incluye el aumento de la dosis de lamotrigina hasta alcanzar la dosis de mantenimiento estabilizadora durante seis semanas (tabla 5), tras lo cual, si es clínicamente conveniente, otros medicamentos psicotrópicos y/o antiepilépticos pueden suspenderse (tabla 6). Los esquemas de ajuste de dosis al añadir otros medicamentos psicotrópicos y/o antiepilépticos se indican en la tabla 7. Debido al riesgo de erupción cutánea, no deben superarse la dosis inicial ni la velocidad de aumento posterior (ver sección «Instrucciones de uso»).

Adultos (de 18 años o más): esquema recomendado de aumento de dosis hasta alcanzar la dosis diaria de mantenimiento estabilizadora en el tratamiento de trastornos bipolares

Tabla 5

Esquema de tratamiento	Semanas 1ª + 2ª	Semanas 3ª + 4ª	Semana 5ª	Dosis objetivo de estabilización (6ª semana)*
Monoterapia con lamotrigina o terapia adyuvante sin uso de valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina.	25 mg/día (una toma)	50 mg/día (una o dos tomas)	100 mg/día (una o dos tomas)	200 mg/día – dosis objetivo habitual para obtener una respuesta óptima (una o dos tomas). En estudios clínicos se han utilizado dosis en el rango de 100–400 mg/día.
Terapia adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina – véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes.	12,5 mg/día (25 mg cada dos días)	25 mg/día (una toma)	50 mg/día (una o dos tomas)	100 mg/día – dosis objetivo habitual para obtener una respuesta óptima (una o dos tomas). Se puede utilizar una dosis máxima de 200 mg/día según la respuesta clínica.
Terapia adyuvante sin uso de valproato y con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero sí incluye el uso de fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir.	50 mg/día (una toma)	100 mg/día (dos tomas)	200 mg/día (dos tomas)	300 mg/día en la 6ª semana; si es necesario, la dosis objetivo habitual de 400 mg/día puede aumentarse en la 7ª semana para lograr una respuesta óptima (dos tomas)
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») se les debe aplicar el esquema de aumento de dosis recomendado para el uso concomitante de lamotrigina con valproato.

* La dosis estabilizadora objetivo varía según la respuesta clínica.

Adultos (de 18 años en adelante): dosis diaria estabilizadora de mantenimiento tras la retirada de los medicamentos concomitantes utilizados para el tratamiento de los trastornos bipolares.

Una vez alcanzada la dosis estabilizadora de mantenimiento adecuada, otros psicofármacos pueden ser retirados según los esquemas indicados a continuación.

Tabla 6

Esquema de tratamiento	Dosis de mantenimiento actual de lamotrigina (hasta la interrupción del tratamiento)		1.ª semana (comienza con la interrupción)	2.ª semana	3.ª semana y siguientes*
Interrupción del tratamiento con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») en función de la dosis inicial de lamotrigina
Al interrumpir el uso de valproato, se duplica la dosis de mantenimiento, sin exceder un aumento superior a 100 mg/semana	100 mg/día		200 mg/día	Mantener la dosis de 200 mg/día (dos tomas)
	200 mg/día		300 mg/día	400 mg/día	Mantener la dosis de 400 mg/día
Interrupción del tratamiento con inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») en función de la dosis inicial de lamotrigina
Este esquema de tratamiento se aplica al interrumpir fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir	400 mg/día		400 mg/día	300 mg/día	200 mg/día
	300 mg/día		300 mg/día	225 mg/día	150 mg/día
	200 mg/día		200 mg/día	150 mg/día	100 mg/día
Interrupción del tratamiento con medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento se aplica al interrumpir otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina		Mantener la dosis objetivo alcanzada mediante el aumento (200 mg/día en dos tomas) (rango de dosis 100–400 mg/día)
En pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), el esquema de tratamiento recomendado con lamotrigina consiste en mantener inicialmente la dosis actual y ajustar posteriormente la dosis de lamotrigina según la respuesta clínica.

* Si es necesario, la dosis puede aumentarse hasta 400 mg/día.

Adultos (de 18 años o más): ajuste de la dosis diaria con la administración adicional de otros
medicamentos para pacientes con trastornos bipolares.

No existe experiencia clínica sobre el ajuste de la dosis de lamotrigina al administrar otros medicamentos.
Sin embargo, basándose en datos sobre interacciones entre medicamentos, pueden recomendarse los siguientes esquemas.

Tabla 7

Esquema de tratamiento	Dosis de estabilización actual (antes del tratamiento adyuvante)		1.ª semana (comienza con el tratamiento adyuvante)	2.ª semana	3.ª semana y siguientes
Tratamiento adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») según la dosis inicial de lamotrigina
Este esquema de tratamiento debe aplicarse al iniciar el tratamiento adyuvante con valproato, independientemente del uso de cualquier otro medicamento concomitante	200 mg/día		100 mg/día	Mantener la dosis de 100 mg/día
	300 mg/día		150 mg/día	Mantener la dosis de 150 mg/día
	400 mg/día		200 mg/día	Mantener esta dosis de 200 mg/día
Tratamiento adyuvante con inductores de la glucuronidación de lamotrigina en pacientes que no toman valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), según la dosis inicial de lamotrigina:
Este esquema de tratamiento debe aplicarse al iniciar el tratamiento adyuvante con los siguientes medicamentos, sin uso simultáneo de valproato: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir	200 mg/día		200 mg/día	300 mg/día	400 mg/día
	150 mg/día		150 mg/día	225 mg/día	300 mg/día
	100 mg/día		100 mg/día	150 mg/día	200 mg/día
Tratamiento adyuvante con medicamentos que no tienen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento debe aplicarse al iniciar el tratamiento adyuvante con otros medicamentos que no tengan un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina		Se mantiene la dosis objetivo alcanzada mediante el escalonamiento (200 mg/día; rango de dosis 100–400 mg/día)
En pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), debe aplicarse el esquema de tratamiento recomendado para la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

Interrupción de lamotrigina en pacientes con trastornos bipolares

Se sabe que, según los datos de estudios clínicos, no se ha observado un aumento en la frecuencia, gravedad o tipo de reacciones adversas tras la interrupción rápida de lamotrigina en comparación con placebo. Por lo tanto, los pacientes pueden dejar de tomar lamotrigina sin necesidad de reducir progresivamente la dosis.

Niños (menores de 18 años)

El medicamento Lamotrin® no se recomienda para su uso en niños con trastornos bipolares (menores de 18 años), ya que los estudios aleatorizados de interrupción no demostraron una eficacia significativa del fármaco y mostraron un aumento en el nivel de conducta suicida (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Recomendaciones generales de dosificación de Lamotrin® para grupos de pacientes especiales

Mujeres que toman anticonceptivos hormonales

La administración conjunta de etinilestradiol/levonorgestrel (30 µg/150 µg) aumenta el aclaramiento de lamotrigina aproximadamente en dos veces, lo que conduce a una disminución en los niveles de lamotrigina. Tras la titulación, puede ser necesario utilizar dosis de mantenimiento más altas (casi el doble) para lograr la máxima respuesta terapéutica. Durante la semana en que no se toma el medicamento, se observó un aumento en el nivel de lamotrigina en un

2 veces. No se excluyen reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe considerar el uso de anticoncepción que no incluya una semana sin toma del fármaco como terapia de primera línea (por ejemplo, administración continua de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones y advertencias»).

Inicio de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que NO toman inductores de su glucuronidación

La dosis de mantenimiento de lamotrigina deberá aumentarse en la mayoría de los casos en dos veces (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones y advertencias»). Se recomienda que, desde el inicio de los anticonceptivos hormonales, la dosis de lamotrigina se aumente en 50-100 mg/día cada semana, según la respuesta clínica individual. El aumento de la dosis no debe exceder este nivel, salvo que la respuesta clínica al tratamiento lo justifique.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. Si es necesario, la dosis debe adaptarse. En mujeres que toman anticonceptivos hormonales que incluyen una semana de tratamiento inactivo (semana sin tomar las tabletas), el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, del día 15 al 21 del ciclo de toma de tabletas. Se debe considerar la posibilidad de usar métodos anticonceptivos que no incluyan una semana sin toma de tabletas como terapia de primera línea (por ejemplo, administración continua de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones y advertencias»).

Interrupción de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que NO toman medicamentos que induzcan la glucuronidación de lamotrigina

La dosis de mantenimiento de lamotrigina deberá reducirse en la mayoría de los casos en un 50 % (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones y advertencias»). Se recomienda reducir la dosis diaria de lamotrigina progresivamente en 50-100 mg por semana (no más del 25 % de la dosis total por semana) durante 3 semanas, salvo que la respuesta clínica individual indique otra indicación.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. En mujeres que desean interrumpir anticonceptivos hormonales que incluyen una semana de tratamiento inactivo (semana sin tomar tabletas), el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, del día 15 al 21 del ciclo de toma de tabletas. Las muestras para evaluar el nivel de lamotrigina después de la interrupción continua del anticonceptivo no deben recolectarse durante la primera semana tras la interrupción del tratamiento.

Inicio de tratamiento con lamotrigina en mujeres que ya toman anticonceptivos hormonales

El aumento de la dosis debe seguir las recomendaciones de dosificación estándar indicadas en las tablas.

Inicio e interrupción de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que también toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina

No es obligatorio ajustar la dosis de mantenimiento recomendada de lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir

No es obligatorio ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade a un tratamiento existente con atazanavir/ritonavir.

En pacientes que ya reciben una dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no toman inductores de glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al iniciar atazanavir/ritonavir, y reducirla al interrumpir su uso.

El control del nivel de lamotrigina en plasma debe realizarse antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o interrupción de atazanavir/ritonavir para determinar la necesidad de ajustar la dosis de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir

No es obligatorio ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade a un tratamiento existente con lopinavir/ritonavir.

En pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no toman inductores de glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al iniciar lopinavir/ritonavir, y reducirla al interrumpir su uso. El monitoreo de lamotrigina en plasma debe realizarse antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o interrupción de lopinavir/ritonavir para determinar la necesidad de ajustar la dosis de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Pacientes de edad avanzada (65 años o más)

No es obligatorio ajustar la dosis del medicamento según el esquema recomendado. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no difiere significativamente de la farmacocinética en adultos menores de 65 años.

Insuficiencia renal

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, la dosis inicial de lamotrigina se establece según los medicamentos concomitantes prescritos; la reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con alteraciones significativas de la función renal (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Insuficiencia hepática

La dosis inicial, la dosis de titulación y la dosis de mantenimiento deben reducirse aproximadamente en un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clasificación de Child-Pugh grado B) y en un 75 % en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clasificación de Child-Pugh grado C). Las dosis de titulación y mantenimiento deben ajustarse según la respuesta clínica.

Niños

No se ha estudiado la eficacia de lamotrigina como monoterapia para el tratamiento de niños menores de 2 años ni como terapia adicional en niños menores de 1 mes. La eficacia y seguridad de lamotrigina como terapia adicional para crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años no han sido establecidas. Por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en esta categoría de edad.

Lamotrigina no está indicada para su uso en niños (menores de 18 años) con trastorno bipolar debido a que no se ha demostrado su eficacia y por el riesgo aumentado de pensamientos suicidas (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Sobredosis

Síntomas y signos

Se han notificado casos de sobredosis aguda (con ingestión de dosis 10-20 veces superiores a las dosis terapéuticas máximas), incluyendo casos fatales. Los síntomas de sobredosis incluyeron ataxia, nistagmo, alteración del estado de conciencia, crisis epilépticas generalizadas y coma. También se han notificado ensanchamiento del complejo QRS (retraso en la conducción intraventricular) y prolongación del intervalo QT. Un ensanchamiento del complejo QRS superior a 100 ms puede asociarse con una toxicidad más grave.

Tratamiento

En caso de sobredosis, el paciente debe hospitalizarse para recibir la terapia de soporte adecuada. Debe aplicarse tratamiento dirigido a reducir la absorción (carbón activado), si es necesario. El tratamiento adicional se indicará según las indicaciones clínicas, considerando los riesgos potenciales sobre la conducción ventricular. No existe experiencia en el uso de hemodiálisis para el tratamiento de la sobredosis. En seis voluntarios con insuficiencia renal, el 20 % de lamotrigina fue eliminado del organismo durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas para las indicaciones de tratamiento de la epilepsia y los trastornos bipolares, basadas en los datos disponibles de estudios clínicos controlados y otra experiencia clínica, se indican en la tabla siguiente. Las categorías de frecuencia se obtuvieron durante estudios clínicos controlados (monoterapia de epilepsia (indicados como †) y trastorno bipolar (indicados como §)). Si las categorías de frecuencia según los datos clínicos de estudios de epilepsia y trastorno bipolar difieren, se aplica la frecuencia más baja. En ausencia de datos de estudios clínicos controlados, las categorías de frecuencia se obtuvieron de otra experiencia clínica. Para la evaluación de la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utilizó la siguiente clasificación:

muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100, < 1/10), poco frecuente (≥1/1 000, < 1/100), rara (≥1/10 000, < 1/1 000), muy rara (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

De aparato cutáneo y tejido subcutáneo: muy frecuente − erupciones cutáneas5†§; poco frecuente – alopecia, reacción de fotosensibilidad; rara*−* síndrome de Stevens-Johnson§; muy rara − necrólisis epidérmica tóxica, reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos.

De sistema sanguíneo y sistema linfático: muy rara − alteraciones hematológicas1 (que incluyen neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplásica y agranulocitosis), linfohistiocitosis hemofagocítica (ver sección «Precauciones de uso»); frecuencia desconocida – linfadenopatía1, pseudolinfoma cutáneo.

De sistema inmune: muy rara − síndrome de hipersensibilidad2; frecuencia desconocida − hipogammaglobulinemia.

De psiquis: frecuente − agresividad, irritabilidad; muy rara − tics (tics motores y/o fonéticos), alucinaciones y confusión; frecuencia desconocida – pesadillas.

De sistema nervioso: muy frecuente − cefalea§; frecuente − somnolencia†§, insomnio†, vértigo†§, temblor†, estado de ansiedad§; poco frecuente − ataxia†; rara – nistagmo†, meningitis aséptica (ver sección «Precauciones de uso»); muy rara – inestabilidad, trastornos del movimiento, empeoramiento de la enfermedad de Parkinson3, efectos extrapiramidales, coreoatetosis†, aumento de la frecuencia de crisis.

De órganos de la vista: poco frecuente*−* diplopía†, visión borrosa†; rara – conjuntivitis.

De aparato gastrointestinal: frecuente − náuseas†, vómitos† y diarrea†, sequedad bucal§.

De sistema hepatobiliar: muy rara − elevación de los parámetros funcionales hepáticos, alteración de la función hepática4, insuficiencia hepática.

De sistema músculo-esquelético y tejido conectivo: frecuente – artralgia§; muy rara − reacciones tipo lúpico.

De riñón y sistema urinario: frecuencia desconocida – nefritis tubulointersticial, síndrome de nefritis tubulointersticial con uveítis.

Trastornos generales: frecuente − fatiga, dolor§, dolor de espalda§.

Descripción de reacciones adversas específicas

1 Las alteraciones hematológicas y la linfadenopatía pueden estar relacionadas con la reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)/síndrome de hipersensibilidad (ver sección «Precauciones de uso» y «Trastornos del sistema inmune»).

2 También se ha informado que la erupción forma parte de un síndrome, también conocido como DRESS. Esta afección se asocia con diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, linfadenopatía, edema facial, alteraciones en los parámetros sanguíneos, alteración de la función hepática y renal. El síndrome puede presentar diversos grados de gravedad y, en casos aislados, puede provocar coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante destacar que los signos tempranos de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y linfadenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupción cutánea. En caso de presentarse tales síntomas, el paciente debe examinarse inmediatamente y, si no existen otras causas, suspenderse el tratamiento con lamotrigina.

3 Estas reacciones se observaron en la práctica clínica en otras condiciones clínicas.

Se ha observado que la lamotrigina puede empeorar los síntomas del parkinsonismo en pacientes con enfermedad de Parkinson, y se han notificado casos aislados de efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin este trastorno.

4 La alteración de la función hepática generalmente se asocia con reacciones de hipersensibilidad, pero se han descrito casos aislados sin síntomas evidentes de hipersensibilidad.

5 En estudios clínicos en adultos, la erupción cutánea se observó en el 8–12 % de los pacientes que recibieron lamotrigina y en el 5–6 % de los pacientes que recibieron placebo. La erupción fue causa de interrupción del medicamento en el 2 % de los pacientes. La erupción cutánea fue de tipo máculo-papular, surgió principalmente durante las primeras ocho semanas de tratamiento y desapareció tras la suspensión de lamotrigina (ver sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Aunque la mayoría de los pacientes se recuperan tras la suspensión de lamotrigina, en algunos pacientes quedan cicatrices irreversibles; en casos raros, estos síndromes han provocado el fallecimiento (ver sección «Precauciones de uso»).

El riesgo general de aparición de erupción cutánea parece estar estrechamente relacionado con:

• dosis iniciales elevadas de lamotrigina y superación del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»);
• administración concomitante de valproato (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Existen informes sobre disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con lamotrigina. El mecanismo mediante el cual lamotrigina afecta al metabolismo óseo no se ha determinado.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

PharmaPath S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

28is Oktovriou 1, Agia Varvara, 123 51, Grecia /
28 Octovriou, 1, Aia-Varvara, 123 51, Grecia.

Titular del registro.

S.A. «ASINO UKRAINE»

Domicilio del titular del registro.

Ucrania, 03124, Kiev, bulevar Vatslava Gavelya, 8.

En caso de aparición de efectos adversos o preguntas sobre la seguridad del medicamento, rogamos contactar con el departamento de farmacovigilancia de S.A. «Asino Ucrania» en la dirección: bulevar Vatslava Gavelya, 8, Kiev, 03124, teléfono/fax: +38 044 281 23 33.