Lamotrigina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LAMOTRINA® (LAMOTRIN)

Composizione:

Principio attivo: lamotrigina;

1 compressa dispersibile contiene 25 mg, 50 mg o 100 mg di lamotrigina;

Eccipienti: carbonato di magnesio pesante, cellulosa microcristallina, povidone, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, saccarina sodica, crospovidone, cellulosa microcristallina e gomma di guar, aromatizzante «Ribes nero» (Silarom 1202002208), stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse dispersibili.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse dispersibili da 25 mg: bianche o quasi bianche, rotonde, piatte cilindriche con bisello, senza rivestimento, con incisione «25», diametro della compressa 5,5 mm;

compresse dispersibili da 50 mg: bianche o quasi bianche, rotonde, piatte cilindriche con bisello, senza rivestimento, con incisione «50», diametro della compressa 7 mm;

compresse dispersibili da 100 mg: bianche o quasi bianche, rotonde, piatte cilindriche con bisello, senza rivestimento, con incisione «100», diametro della compressa 9 mm.

Categoria farmacoterapeutica. Antiepilettici. Lamotrigina.

Codice ATC N03AX09.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d'azione

I risultati degli studi farmacologici indicano che la lamotrigina è un bloccante dei canali del sodio sensibili al potenziale e dipendente dallo stato del canale. Essa inibisce la ripetuta attivazione neuronale sostenuta e riduce il rilascio di glutammato (un neurotrasmettitore che svolge un ruolo chiave nell'insorgenza delle crisi epilettiche). È probabile che questo effetto sia alla base delle proprietà anticonvulsivanti della lamotrigina.

Tuttavia, i meccanismi attraverso cui la lamotrigina esercita il suo effetto terapeutico nel disturbo bipolare non sono ancora completamente chiariti, anche se l'interazione con i canali del sodio sensibili al potenziale gioca un ruolo importante.

Farmacodinamica

Studi sull'effetto di farmaci sul sistema nervoso centrale hanno mostrato l'assenza di differenze in volontari sani dopo somministrazione di 240 mg di lamotrigina rispetto al placebo, mentre sia 1000 mg di fenitoina che 10 mg di diazepam hanno significativamente peggiorato la coordinazione visuomotoria fine, la motilità oculare e l'equilibrio corporeo, causando inoltre un effetto sedativo soggettivo.

In un altro studio, singole dosi orali di 600 mg di carbamazepina hanno significativamente peggiorato la coordinazione visuomotoria fine, la motilità oculare e l'equilibrio corporeo, aumentando anche la frequenza cardiaca. Al contrario, i risultati ottenuti con lamotrigina alle dosi di 150 mg e 300 mg non differivano da quelli del placebo.

Effetto della lamotrigina sulla conduzione cardiaca

In uno studio condotto su volontari sani adulti, l'effetto di dosi ripetute di lamotrigina (fino a 400 mg/giorno) sulla conduzione cardiaca è stato valutato mediante elettrocardiogramma a 12 derivazioni. Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante della lamotrigina sull'intervallo QT.

Efficacia clinica e sicurezza

Prevenzione degli episodi dell'umore in pazienti con disturbo bipolare

L'efficacia della lamotrigina nella prevenzione degli episodi dell'umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I è stata valutata in due studi.

Lo studio SCAB2003 – uno studio multicentrico, doppio cieco, con doppia simulazione, controllato con placebo e litio, randomizzato, a dose fissa, per la prevenzione a lungo termine di episodi ricorrenti e ricadenti di depressione e/o mania – è stato condotto su pazienti con disturbo bipolare di tipo I con un attuale o recente episodio depressivo maggiore. Dopo una fase di stabilizzazione ottenuta con monoterapia a base di lamotrigina o terapia aggiuntiva, i pazienti sono stati casualmente assegnati a uno dei cinque gruppi di trattamento per un periodo fino a

76 settimane (18 mesi): lamotrigina (50, 200, 400 mg/giorno), litio (livello sierico compreso tra

0,8 e 1,1 mmol/l) o placebo. Il punto finale primario era il «tempo fino all'intervento per un episodio dell'umore (TIME)», dove per intervento si intendeva la terapia farmacologica aggiuntiva o la terapia elettroconvulsiva (ECT). Lo studio SCAB2006 è stato condotto con una metodologia simile allo studio SCAB2003, ma con un regime posologico più flessibile di lamotrigina (da 100 a 400 mg/giorno) e su pazienti con disturbo bipolare di tipo I con un attuale o recente episodio maniacale. I risultati sono riportati nella Tabella 1.

Riassunto dei risultati degli studi sull'efficacia della lamotrigina nella prevenzione

degli episodi dell'umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I

Tabella 1

Frazione di pazienti senza eventi alla settimana 76
	Studio SCAB2003 Disturbo bipolare di tipo I			Studio SCAB2006 Disturbo bipolare di tipo I
Criterio di inclusione	Episodio depressivo maggiore			Episodio maniacale maggiore
	Lamotrigina	Litio	Placebo	Lamotrigina	Litio	Placebo
Senza intervento	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
Valore p del test log-rank	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Senza depressione	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
Valore p del test log-rank	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Senza mania	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
Valore p del test log-rank	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Un'analisi aggiuntiva del tempo fino al primo episodio depressivo e del tempo fino al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto ha mostrato che nei pazienti trattati con lamotrigina il primo episodio depressivo si è verificato statisticamente più tardi rispetto ai pazienti del gruppo placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statistica nel tempo fino al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto.

L'efficacia della lamotrigina in associazione con stabilizzatori dell'umore non è stata adeguatamente studiata.

Pediatria

Pazienti pediatrici da 1 a 24 mesi di età

L'efficacia e la sicurezza della terapia aggiuntiva nei crisi parziali nei bambini da 1 a 24 mesi di età sono state valutate in uno studio in cieco, controllato con placebo, di interruzione del trattamento, di piccole dimensioni. Il trattamento è stato avviato in 177 pazienti con una titolazione della dose secondo lo schema raccomandato per i bambini da 2 a 12 anni. La dose più bassa disponibile di lamotrigina è contenuta nelle compresse da 2 mg. Pertanto, in alcuni casi lo schema posologico standard è stato adeguatamente modificato durante la fase di titolazione (ad esempio, somministrando una compressa da 2 mg ogni due giorni quando la dose calcolata era inferiore a 2 mg). Le concentrazioni nel siero sono state determinate alla fine della seconda settimana della fase di titolazione e della fase di somministrazione della dose successiva, ridotta o non aumentata a causa del raggiungimento di concentrazioni superiori a 0,41 mcg/ml – concentrazioni previste negli adulti in questo punto temporale della terapia. Alla fine della seconda settimana, alcuni pazienti hanno richiesto una riduzione della dose fino al 90%. Trentotto pazienti con risposta terapeutica (riduzione della frequenza delle crisi > 40%) sono stati randomizzati in due gruppi: placebo o continuazione della lamotrigina. La mancanza di efficacia del trattamento successivo è stata osservata nell'84% dei pazienti nel gruppo placebo (16 su 19) e nel 54% dei pazienti nel gruppo lamotrigina (11 su 19). La differenza non è risultata statisticamente significativa: 26,3%, IC 95% –2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

Complessivamente, fino a 72 settimane, 256 pazienti da 1 a 24 mesi di età hanno ricevuto lamotrigina in dosi da 1 a 15 mg/kg/giorno. Il profilo di sicurezza della lamotrigina in questa fascia d'età è stato analogo a quello osservato nei bambini più grandi, ad eccezione del peggioramento delle crisi (≥ 50%), che si è verificato statisticamente più spesso nei bambini fino a 2 anni di età (26%) rispetto ai più grandi (14%).

Sindrome di Lennox-Gastaut

Non sono disponibili dati sulla monoterapia per le crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.

Prevenzione degli episodi dell'umore nei bambini (10–12 anni) e negli adolescenti (13–17 anni)

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con gruppi paralleli e di interruzione del trattamento, è stata valutata la sicurezza e l'efficacia della lamotrigina IR in compresse a rilascio immediato come terapia aggiuntiva di mantenimento per ritardare gli episodi dell'umore in bambini e adolescenti (10–17 anni) di entrambi i sessi con diagnosi di disturbo bipolare tipo I, in cui era stata raggiunta remissione o miglioramento con lamotrigina in combinazione con farmaci antipsicotici o altri antidepressivi. L'analisi primaria di efficacia (tempo fino a un evento bipolare) non ha mostrato un risultato statisticamente significativo (p = 0,0717), indicando mancanza di efficacia. Inoltre, l'analisi di sicurezza ha evidenziato un aumento del comportamento suicidario nel gruppo lamotrigina: 5% (4 pazienti) rispetto a 0 nel gruppo placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

In assenza di un marcato metabolismo presistemico, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa dopo 2,5 ore. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è leggermente prolungato se il farmaco viene assunto dopo i pasti, ma questo non influenza il livello di assorbimento. Esistono significative variazioni interindividuali nelle concentrazioni massime allo stato stazionario, ma i valori individuali di un singolo paziente sono generalmente costanti.

Distribuzione

Circa il 55% della dose del farmaco si lega alle proteine plasmatiche. L'effetto tossico dovuto allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche è improbabile.

Il volume di distribuzione è compreso tra 0,92 e 1,22 l/kg.

Biotrasformazione

È stato stabilito che l'enzima principale responsabile del metabolismo della lamotrigina è l'UDP-glucuroniltransferasi.

La lamotrigina induce in misura minima, dipendente dalla dose, il proprio metabolismo. Tuttavia, non è stato dimostrato un effetto del farmaco sulla farmacocinetica di altri anticonvulsivanti, e i dati disponibili indicano che è improbabile un'interazione tra lamotrigina e altri farmaci che vengono metabolizzati dal citocromo P450.

Eliminazione

Il clearance plasmatico teorico nei volontari sani è di circa 30 ml/min. L'eliminazione della lamotrigina avviene principalmente attraverso la formazione di metaboliti, con successiva escrezione di materiale coniugato glucuronide nell'urina. Meno del 10% della dose viene escreta immodificata nell'urina. Solo il 2% della lamotrigina trasformata viene eliminato attraverso l'intestino. Il clearance e il tempo di emivita dipendono dalla dose. Il tempo di emivita teorico nel plasma dei volontari sani è di circa 33 ore (da 14 a 103 ore). In uno studio su pazienti con sindrome di Gilbert, il clearance medio in questi soggetti era del 32% inferiore rispetto al gruppo di controllo, ma entro l'intervallo definito per il campione generale di pazienti.

Il tempo di emivita della lamotrigina dipende fortemente dai farmaci concomitanti. Il tempo medio di emivita può ridursi di circa 14 ore con l'uso concomitante di induttori della glucuronizzazione come carbamazepina e fenitoina, o aumentare di circa 70 ore con l'uso concomitante esclusivo di valproato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Linearità

Fino alla dose più alta studiata – 450 mg – la farmacocinetica della lamotrigina ha mostrato una relazione lineare.

Popolazioni speciali

Pediatria

Il clearance, corretto per massa corporea, è più elevato nei bambini rispetto agli adulti ed è massimo nei bambini fino a 5 anni di età. Il tempo di emivita della lamotrigina nei bambini è generalmente più breve rispetto agli adulti. Con l'uso concomitante di induttori enzimatici come carbamazepina e fenitoina, il tempo di emivita medio è di circa 7 ore, e aumenta a 45–50 ore con l'uso concomitante esclusivo di valproato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini da 2 a 26 mesi di età

In 143 pazienti da 2 a 26 mesi di età con un peso corporeo da 3 a 16 kg, con somministrazione orale di dosi equivalenti per chilogrammo di peso corporeo, è stato osservato un clearance inferiore rispetto ai bambini di età superiore a 2 anni con peso corporeo analogo. Il tempo medio di emivita nei bambini fino a 26 mesi di età è stato di 23 ore con terapia induttrice enzimatica, di 136 ore con assunzione concomitante di valproato e di 38 ore senza farmaci inibitori o induttori enzimatici. La variabilità interindividuale del clearance con dosi orali nei pazienti da 2 a 26 mesi è stata elevata (47%). Le concentrazioni previste nel siero di questa fascia d'età sono state entro i limiti osservati nel gruppo più grande, anche se con peso corporeo inferiore a 10 kg alcuni pazienti hanno mostrato concentrazioni massime più elevate.

Anziani

I risultati dell'analisi farmacocinetica in pazienti con epilessia in uno studio non hanno mostrato differenze clinicamente significative nel clearance della lamotrigina tra pazienti anziani e giovani. Dopo dosi singole, il clearance teorico diminuiva del 12%: da 35 ml/min/kg nei pazienti di 20 anni a 31 ml/min/kg nei pazienti di 70 anni. Dopo 48 settimane di trattamento, la riduzione era del 10%: da 41 ml/min nei giovani a 37 ml/min negli anziani. La farmacocinetica della lamotrigina è stata studiata anche in 12 volontari sani anziani a cui è stata somministrata una dose singola da 150 mg. Il valore medio del clearance nei pazienti anziani (0,39 ml/min/kg) rientra nell'intervallo medio dei valori di clearance (0,31–0,65 ml/min/kg) ottenuti in 9 studi su adulti non anziani dopo dosi singole da 30 a 450 mg.

Pazienti con compromissione renale

12 volontari con insufficienza renale cronica e 6 pazienti in emodialisi hanno ricevuto una dose singola da 100 mg di lamotrigina. Il clearance medio è stato di 0,42 ml/min/kg (con insufficienza renale cronica), 0,33 ml/min/kg (tra le sedute di emodialisi) e 1,57 ml/min/kg (durante l'emodialisi), rispetto a 0,58 ml/min/kg nei volontari sani. Il tempo medio di emivita nel plasma è stato di 42,9 ore (con insufficienza renale cronica), 57,4 ore (tra le sedute di emodialisi) e 13,0 ore (durante l'emodialisi), rispetto a 26,2 ore nei volontari sani. Mediamente, circa il 20% (da 5,6 a 35,1) della lamotrigina presente nel corpo è stato eliminato durante una sessione di emodialisi di quattro ore. Le dosi iniziali di lamotrigina per questo gruppo di pazienti devono essere determinate considerando i farmaci concomitanti assunti dal paziente. Una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con compromissione renale significativa.

Pazienti con compromissione epatica

Uno studio di farmacocinetica con dose singola è stato condotto su 24 pazienti con diversi gradi di compromissione epatica e 12 volontari sani nel gruppo di controllo. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado A, B e C (secondo la classificazione di Child-Pugh), il clearance teorico medio della lamotrigina è stato rispettivamente di 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg e 0,10 ml/min/kg, rispetto a 0,34 ml/min/kg nei volontari del gruppo di controllo. Le dosi iniziali, di titolazione e di mantenimento nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave devono essere ridotte.

Dati preclinici di sicurezza

Studi in vitro hanno mostrato che la lamotrigina, a concentrazioni corrispondenti alle dosi terapeutiche, esercita un'attività antiaritmica di classe IB. Inibisce i canali sodici cardiaci umani, mostrando una cinetica rapida di inizio e fine e una forte dipendenza dal potenziale, tipica degli altri farmaci antiaritmici di classe IB. A dosi terapeutiche, la lamotrigina non rallenta la conduzione ventricolare (allargamento del QRS) in volontari sani in uno studio accurato del QT. Tuttavia, in pazienti con malattia cardiaca strutturale o funzionale clinicamente significativa, la lamotrigina potrebbe potenzialmente rallentare la conduzione ventricolare (allargamento del QRS) e indurre proaritmia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia Adulti e bambini a partire dai 13 anni

Terapia aggiuntiva o monoterapia di crisi parziali e generalizzate dell’epilessia, inclusi crisi tonico-clonici.

Crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut. Il medicinale Lamotrigina viene utilizzato come terapia aggiuntiva, ma nel sindrome di Lennox-Gastaut può essere utilizzato come primo farmaco antiepilettico (FAE).

Bambini dai 2 ai 12 anni

Terapia aggiuntiva di crisi parziali e generalizzate dell’epilessia, inclusi crisi tonico-clonici e crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.

Monoterapia di assenze tipiche.

Disturbo bipolare

Adulti (a partire dai 18 anni)

Prevenzione di episodi depressivi in pazienti con disturbo bipolare di tipo I, che soffrono principalmente di episodi depressivi.

Il medicinale Lamotrigina non è indicato per il trattamento d’urgenza di episodi maniacali o depressivi.

Controindicazioni.

Il medicinale Lamotrigina è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità alla lamotrigina o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

È stato stabilito che l’uridina 5’-difosfo (UDP)-glucuronil transferasi (UGT) è l’enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Pertanto, medicinali che inducono o inibiscono la glucuronidazione possono influenzare il clearance della lamotrigina. Induttori enzimatici del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) di intensità forte o moderata, noti per indurre la glucuronil transferasi, possono inoltre aumentare il metabolismo della lamotrigina.

Non vi sono evidenze che la lamotrigina possa causare una stimolazione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi ossidativi del citocromo P450. La lamotrigina può indurre il proprio metabolismo, ma tale effetto è moderato e non ha conseguenze cliniche rilevanti.

I medicinali che sono stati dimostrati avere un effetto clinicamente significativo sulla concentrazione di lamotrigina sono riportati nella Tabella 2. Raccomandazioni specifiche per il dosaggio di questi medicinali sono fornite nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi». Inoltre, nella tabella sono elencati i medicinali che sono stati dimostrati avere scarso o nullo effetto sulla concentrazione di lamotrigina. Generalmente, non ci si aspetta che la somministrazione concomitante di tali medicinali abbia alcun effetto clinico. Tuttavia, si deve avvertire i pazienti con epilessia, il cui stato patologico è particolarmente sensibile alle fluttuazioni della concentrazione di lamotrigina.

Effetto dei medicinali sulla concentrazione di lamotrigina

Tabella 2

Medicinali che aumentano la concentrazione di lamotrigina	Medicinali che riducono la concentrazione di lamotrigina	Medicinali che non influenzano in modo significativo o per nulla la concentrazione di lamotrigina
Valproato	Carbamazepina, fenitoina, primidone, fenobarbitale, rifampicina, lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, combinazione etinilestradiolo/levonorgestrel*	Litio, bupropione, olanzapina, osscarbazepina, felbamato, gabapentino, levetiracetam, pregabalin, topiramato, zonisamide, aripiprazolo, lacozamide, paracetamolo, perampanel

*Per informazioni dettagliate sul dosaggio, vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali per il dosaggio in gruppi di pazienti particolari» della sezione «Posologia e modo di somministrazione». Per indicazioni sul dosaggio nelle donne che assumono contraccettivi ormonali, vedere il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Proprietà farmacologiche».

Interazioni con farmaci antiepilettici (AED) (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

L'acido valproico, inibendo la glucuronizzazione della lamotrigina, riduce il metabolismo della lamotrigina e aumenta il tempo di dimezzamento medio di circa due volte. Ai pazienti che assumono contemporaneamente acido valproico deve essere applicato un regime posologico adeguato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Alcuni AED (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone), che inducono gli enzimi del citocromo P450, inducono anche gli UGT e accelerano il metabolismo della lamotrigina. Ai pazienti che assumono contemporaneamente fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o primidone deve essere applicato un regime posologico adeguato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sono stati riportati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, inclusi capogiri, atassia, diplopia, offuscamento della vista e nausea, in pazienti che assumevano carbamazepina contemporaneamente alla lamotrigina. Tali effetti di solito scompaiono riducendo il dosaggio della carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato in uno studio con lamotrigina e osscarbazepina in volontari adulti sani, ma non è stata studiata una riduzione del dosaggio.

Negli studi condotti su volontari adulti sani che assumevano una dose di lamotrigina di 200 mg e una dose di osscarbazepina di 1200 mg, si è osservato che l'osscarbazepina non alterava il metabolismo della lamotrigina e che, viceversa, la lamotrigina non alterava il metabolismo dell'osscarbazepina. Ai pazienti che assumono contemporaneamente osscarbazepina, deve essere applicato il regime posologico previsto per la terapia aggiuntiva con lamotrigina senza acido valproico e senza induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Negli studi condotti su volontari sani, è stato osservato che la somministrazione concomitante di felbamato alla dose di 1200 mg due volte al giorno e lamotrigina alla dose di 100 mg due volte al giorno per 10 giorni non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di quest’ultima.

Secondo i dati di un’analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che assumevano lamotrigina con o senza gabapentin, si è osservato che il gabapentin non altera la clearance teorica della lamotrigina.

L’eventuale interazione farmacologica tra levetiracetam e lamotrigina è stata studiata valutando i livelli sierici di entrambi i farmaci durante studi clinici controllati con placebo. Secondo questi dati, le due sostanze non alterano la farmacocinetica l’una dell’altra.

La concentrazione plasmatica di lamotrigina a stato stazionario non viene modificata dalla somministrazione concomitante di pregabalin (200 mg tre volte al giorno). Non esiste interazione farmacocinetica tra lamotrigina e pregabalin.

La topiramato non influisce sulla concentrazione plasmatica di lamotrigina. L’assunzione di lamotrigina aumenta la concentrazione di topiramato del 15%.

Secondo uno studio, l’assunzione concomitante di zonisamide (200-400 mg/giorno) e lamotrigina (150-500 mg/giorno) per 35 giorni nel trattamento dell’epilessia non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina.

La somministrazione concomitante di lacazamide (200, 400 o 600 mg/giorno) non ha influenzato la concentrazione plasmatica di lamotrigina in studi clinici controllati con placebo in pazienti con crisi parziali. In un’analisi combinata dei dati di tre studi clinici controllati con placebo che hanno esaminato l’aggiunta concomitante di perampanel in pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, la dose più alta studiata di perampanel (12 mg/giorno) ha aumentato la clearance della lamotrigina di meno del 10%.

Sebbene siano stati descritti casi di variazione della concentrazione di altri farmaci antiepilettici nel plasma, studi controllati hanno dimostrato che la lamotrigina non influisce sulla concentrazione plasmatica degli altri farmaci antiepilettici concomitanti. Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina non sposta altri farmaci antiepilettici dai loro legami con le proteine plasmatiche.

Interazioni con altre sostanze psicotrope (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»)

L’assunzione concomitante di 100 mg/giorno di lamotrigina e 2 g di gluconato di litio anidro, somministrato due volte al giorno per 6 giorni in 20 volontari sani, non ha modificato la farmacocinetica del litio.

In uno studio su 12 pazienti, dosi multiple orali di bupropione non hanno avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di una dose singola di lamotrigina e hanno causato solo un lieve aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del glucuronide della lamotrigina.

In uno studio su volontari adulti sani, 15 mg di olanzapina riducevano la Cmax e l’AUC della lamotrigina in media del 24% e del 20% rispettivamente. 200 mg di lamotrigina non influiscono sulla farmacocinetica dell’olanzapina.

Dosi multiple orali di lamotrigina da 400 mg/giorno non hanno causato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del risperidone quando somministrata come dose singola di 2 mg in uno studio su 14 volontari adulti sani. Con l’assunzione concomitante di 2 mg di risperidone e lamotrigina, 12 su 14 volontari hanno riferito sonnolenza rispetto a 1 su 20 con risperidone da solo. Nessun caso di sonnolenza è stato riportato con l’assunzione esclusiva di lamotrigina.

In uno studio clinico su 18 pazienti adulti con disturbo bipolare che assumevano lamotrigina (100–400 mg/giorno), la dose di aripiprazolo è stata aumentata da 10 mg/giorno a 30 mg/giorno per 7 giorni e poi mantenuta per altri 7 giorni. Nel complesso, si è osservata una riduzione di circa il 10% della Cmax e dell’AUC della lamotrigina.

Esperimenti in vitro hanno mostrato che la presenza di amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam può rallentare in misura minima la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2-N-glucuronide. Questi esperimenti hanno anche dimostrato che il metabolismo della lamotrigina non è inibito da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Dati sul metabolismo del bufuralolo nelle microsomi epatici umani indicano che la lamotrigina non riduce la clearance di farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP2D6.

Interazione con contraccettivi ormonali

Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina

È noto che, in uno studio su 16 donne volontarie che assumevano una compressa di lamotrigina con una combinazione di etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg, è stato osservato un aumento dell’eliminazione della lamotrigina di circa due volte, causando una riduzione media dell’AUC e della Cmax della lamotrigina rispettivamente del 52% e del 39%. Durante l’interruzione settimanale del contraccettivo (la cosiddetta settimana senza contraccettivo), la concentrazione di lamotrigina nel siero aumentava gradualmente, raggiungendo in media un livello circa due volte superiore rispetto all’assunzione concomitante dei farmaci (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche»). Durante l’assunzione concomitante di contraccettivi ormonali, non è necessaria alcuna correzione della dose di lamotrigina durante la fase di titolazione. Tuttavia, le dosi di mantenimento di lamotrigina devono essere aumentate o diminuite ogni volta che una paziente inizia o interrompe l’assunzione di contraccettivi ormonali (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali

Secondo i dati di studi su 16 donne volontarie, la lamotrigina alle concentrazioni di equilibrio con un dosaggio di 300 mg non ha influenzato la farmacocinetica dell’etinilestradiolo, componente della pillola contraccettiva orale combinata. È stato osservato un lieve aumento costante dell’eliminazione del levonorgestrel, che ha causato una riduzione media dell’AUC e della Cmax del levonorgestrel rispettivamente del 19% e del 12%. Le misurazioni dei livelli sierici di ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante ed estradiolo durante lo studio hanno mostrato una soppressione dell’attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene le misurazioni del livello sierico di progesterone abbiano mostrato l’assenza di sintomi ormonali di ovulazione in nessuna delle 16 donne. L’impatto delle variazioni dei livelli sierici di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante e del lieve aumento dell’eliminazione del levonorgestrel sull’attività ovulatoria ovarica non è noto (vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali per il dosaggio in gruppi di pazienti particolari» della sezione «Proprietà farmacologiche» per le indicazioni posologiche nelle donne che assumono contraccettivi ormonali, e il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Proprietà farmacologiche»). L’effetto della lamotrigina a dosi superiori a 300 mg/giorno non è stato studiato. Non sono stati condotti studi su altri contraccettivi ormonali.

Interazioni con altri medicinali

È noto che, in studi su 10 volontari maschi che assumevano rifampicina, si è verificato un aumento dell’eliminazione e una riduzione del tempo di dimezzamento della lamotrigina a causa dell’induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronizzazione. Ai pazienti in terapia concomitante con rifampicina deve essere applicato il regime terapeutico raccomandato per il trattamento con lamotrigina e induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo dati di studi su volontari sani, lopinavir/ritonavir riduce di circa due volte la concentrazione plasmatica della lamotrigina attraverso l’induzione della glucuronizzazione. Ai pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir deve essere applicato il regime terapeutico raccomandato per l’uso di lamotrigina con induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo dati di studi su volontari sani, l’assunzione di atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) ha ridotto l’AUC e la Cmax della lamotrigina nel plasma (dose di 100 mg) in media del 32% e del 6% rispettivamente. Ai pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir deve essere applicato un regime posologico adeguato di lamotrigina (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo dati di studi su volontari sani, l’assunzione di paracetamolo alla dose di 1 g (quattro volte al giorno) riduceva l’AUC e la Cmin della lamotrigina nel plasma in media del 20% e del 25% rispettivamente.

Studi in vitro hanno dimostrato che solo la lamotrigina, ma non il suo metabolita N(2)-glucuronide, è un inibitore dei trasportatori cationici organici 2 (OCT2) a concentrazioni potenzialmente clinicamente rilevanti. Questi dati indicano che la lamotrigina è un inibitore dell’OCT2 con un valore di IC50 di 53,8 µM. L’assunzione concomitante di lamotrigina con farmaci che sono substrati dell’OCT2 ed eliminati dai reni (ad esempio metformina, gabapentin, vareniclina) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci. L’importanza clinica di questo effetto rimane incerta, ma la lamotrigina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali.

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze speciali

Reazioni cutanee

Nei primi 8 settimane di trattamento con lamotrigina possono manifestarsi reazioni avverse a carico della cute sotto forma di eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi le eruzioni sono lievi e scompaiono senza trattamento, tuttavia sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi che hanno richiesto il ricovero ospedaliero e l’interruzione del trattamento con lamotrigina. Tra queste reazioni vi sono casi di eruzioni potenzialmente letali, inclusi il sindromo di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, nonché la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nota anche come sindrome da ipersensibilità (HSS) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Ai pazienti nei quali si sono verificati il sindromo di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica o la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) dopo l’assunzione di lamotrigina, non deve essere nuovamente somministrata lamotrigina.

Negli adulti che hanno partecipato a studi clinici con il rispetto delle attuali raccomandazioni per il dosaggio della lamotrigina, l’incidenza di eruzioni cutanee gravi è di circa 1 caso su 500 pazienti con epilessia. Circa la metà di questi casi è stato diagnosticato come sindromo di Stevens-Johnson (1 caso su 1000).

L’incidenza di eruzioni cutanee gravi nei pazienti con disturbi bipolari è di 1 caso su 1000.

Nei bambini il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è maggiore rispetto agli adulti.

Secondo i dati degli studi con lamotrigina, l’incidenza di eruzioni cutanee che hanno portato al ricovero ospedaliero nei bambini varia da 1 caso su 300 a 1 caso su 100 pazienti.

Nei bambini i primi segni di eruzioni cutanee possono essere erroneamente interpretati come un’infezione. I medici devono quindi considerare la possibilità di una reazione avversa al farmaco nei bambini che sviluppano eruzioni cutanee e febbre durante le prime 8 settimane di terapia.

Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee sembra strettamente correlato a dosi iniziali elevate di lamotrigina, all’eccesso rispetto allo schema raccomandato di aumento della dose durante il trattamento con lamotrigina e all’uso concomitante di valproato (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

La lamotrigina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che hanno avuto in anamnesi reazioni allergiche o eruzioni cutanee a seguito di altri farmaci antiepilettici, poiché l’incidenza di eruzioni cutanee lievi dopo il trattamento con lamotrigina in questo gruppo di pazienti è risultata tre volte superiore rispetto al gruppo senza tale anamnesi.

L’allele HLA-B*1502 in individui di origine asiatica (principalmente cinese e tailandese) è associato al rischio di sviluppare il sindromo di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica con l’uso di lamotrigina. Se il test genetico del paziente per l’allele HLA-B*1502 risulta positivo, la decisione di utilizzare lamotrigina deve essere attentamente valutata.

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente (sia adulto che bambino) deve essere immediatamente visitato e il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto se non vi sono prove che l’eruzione cutanea non sia correlata all’assunzione del farmaco. Non è raccomandato riprendere l’assunzione di lamotrigina nei casi in cui la precedente somministrazione era stata interrotta a causa di eruzioni cutanee. In questi casi, nella decisione di ripetere la somministrazione del farmaco, si dovrà valutare attentamente il beneficio atteso rispetto al rischio potenziale.

Sono stati inoltre riportati casi in cui le eruzioni cutanee facevano parte del cosiddetto sindromo DRESS, noto anche come sindrome da ipersensibilità. Questo stato è caratterizzato da vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche, disfunzione epatica e renale e meningite asettica (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il sindromo può presentarsi con diversi gradi di gravità e raramente può portare a una coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzioni cutanee. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente visitato e, in assenza di altre cause, deve essere interrotta l’assunzione di lamotrigina.

Nella maggior parte dei casi, la meningite asettica regredisce dopo l’interruzione del farmaco, ma talvolta può ripresentarsi con la ripetuta somministrazione di lamotrigina. La ripetuta somministrazione di lamotrigina provoca un rapido ritorno dei sintomi, spesso con carattere più grave. Ai pazienti nei quali lamotrigina è stata precedentemente interrotta a causa di meningite asettica, non deve essere nuovamente somministrata lamotrigina.

Sono stati inoltre riportati casi di reazioni di fotosensibilità associate all’uso di lamotrigina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, la reazione si è verificata con dosi elevate (400 mg o più), dopo un aumento della dose o un rapido titolazione. Se un paziente con segni di fotosensibilità (ad esempio scottature solari gravi) ha sospetto di fotosensibilità legata alla lamotrigina, si dovrà considerare la possibilità di interrompere il trattamento. Se la prosecuzione del trattamento con lamotrigina è clinicamente giustificata, al paziente si dovrà raccomandare di evitare l’esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta artificiale e di adottare misure protettive (ad esempio, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari).

Linfogistiocitosi emofagocitaria (HLH)

Sono stati riportati casi di linfogistiocitosi emofagocitaria (HLH) in pazienti che assumevano lamotrigina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). L’HLH è caratterizzata da segni e sintomi quali febbre, eruzioni cutanee, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfadenopatia, citopenia, aumento della concentrazione sierica di ferritina, ipertrigliceridemia e alterazioni della funzionalità epatica e della coagulazione. I sintomi si manifestano generalmente entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. L’HLH può essere potenzialmente letale.

I pazienti devono essere informati sui sintomi associati all’HLH e devono essere consigliati di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con lamotrigina.

I pazienti che sviluppano questi segni e sintomi devono essere immediatamente visitati e si dovrà considerare la diagnosi di HLH. Il trattamento con lamotrigina deve essere immediatamente interrotto se non può essere identificata un’altra causa dell’insorgenza dei sintomi.

Peggioramento clinico e rischio di suicidio

Nei pazienti trattati per diverse indicazioni, compresa l’epilessia, con farmaci antiepilettici sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidari. I dati di un’analisi metanalitica di studi clinici randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici, inclusa la lamotrigina, hanno dimostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto, ma i dati disponibili non escludono la possibilità che questo rischio sia aumentato con l’uso di lamotrigina. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidari. In caso di comparsa di tali segni, i pazienti e coloro che se ne prendono cura devono cercare immediatamente assistenza medica.

Nei pazienti con disturbi bipolari, il peggioramento dei sintomi depressivi e/o comportamenti suicidari può verificarsi indipendentemente dall’uso di farmaci per il trattamento del disturbo bipolare, inclusa la lamotrigina.

I pazienti trattati con lamotrigina per disturbo bipolare devono essere attentamente monitorati per peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e comportamenti suicidari, specialmente all’inizio del trattamento o durante modifiche della dose. Alcuni pazienti, in particolare quelli con anamnesi di comportamenti o pensieri suicidari, i giovani e i pazienti che hanno mostrato un elevato grado di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, possono avere un rischio maggiore di sviluppare pensieri o tentativi suicidari, richiedendo un’osservazione attenta durante il trattamento.

In caso di peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o comparsa di pensieri/comportamenti suicidari, specialmente se tali sintomi sono gravi, insorgono improvvisamente e non fanno parte dei sintomi preesistenti, si dovrà considerare l’opportunità di modificare il regime terapeutico, inclusa l’interruzione del farmaco.

Contraccettivi ormonali

Effetto dei contraccettivi ormonali sull’efficacia della lamotrigina

La combinazione di etinilestradiolo 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg aumenta l’eliminazione della lamotrigina di circa due volte, riducendo di conseguenza il livello di lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La riduzione del livello di lamotrigina può portare alla perdita del controllo delle crisi. Per ottenere il massimo effetto terapeutico, nella maggior parte dei casi è necessario aumentare (mediante titolazione) la dose di mantenimento di lamotrigina (fino al doppio). Dopo l’interruzione dei contraccettivi ormonali, il clearance della lamotrigina può aumentare fino al doppio. L’aumento delle concentrazioni di lamotrigina può provocare reazioni avverse dose-dipendenti; pertanto le pazienti devono essere attentamente monitorate. Nelle donne che non assumono già farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina e che assumono contraccettivi ormonali (con una pausa settimanale tra i cicli), può verificarsi un aumento temporaneo graduale del livello di lamotrigina durante la pausa settimanale. Questo aumento può provocare reazioni avverse dose-dipendenti; pertanto si dovrà considerare l’opportunità di un contraccettivo senza pausa settimanale (ad esempio, contraccezione ormonale continua o metodi non ormonali).

L’interazione tra lamotrigina e altri contraccettivi orali o terapie ormonali sostitutive non è stata studiata, ma potrebbe influenzare in modo analogo le proprietà farmacocinetiche della lamotrigina.

Effetto della lamotrigina sull’efficacia dei contraccettivi ormonali

In base ai risultati di uno studio clinico sull’interazione che ha coinvolto 16 volontari sani, è stato osservato un lieve aumento dell’eliminazione del levonorgestrel e variazioni nei livelli sierici dell’ormone follicolo-stimolante e dell’ormone luteinizzante quando la lamotrigina è stata assunta insieme a contraccettivi ormonali (combinazione di etinilestradiolo 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’impatto di queste variazioni sull’ovulazione ovarica è sconosciuto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità che, in alcuni pazienti che assumono contemporaneamente lamotrigina e contraccettivi ormonali, queste variazioni portino a una riduzione dell’efficacia di questi ultimi. Pertanto, i pazienti devono segnalare tempestivamente eventuali cambiamenti nel ciclo mestruale, ad esempio la comparsa di emorragie improvvise.

Effetto della lamotrigina sui substrati dei trasportatori di cationi organici 2 (OCT2)

La lamotrigina è un inibitore della secrezione tubulare renale mediata dai trasportatori di cationi organici (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ciò può causare un aumento della concentrazione plasmatica di alcuni farmaci escreti principalmente attraverso questo percorso. Pertanto, l’uso concomitante di lamotrigina con substrati dell’OCT2 che hanno un indice terapeutico stretto, ad esempio dofetilide, non è raccomandato.

Dihidrofolato reduttasi

La lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi; pertanto, con l’uso prolungato, potrebbe influire sul metabolismo dei folati. Tuttavia, con l’uso prolungato di lamotrigina non si sono verificate variazioni significative della concentrazione di emoglobina, del volume corpuscolare medio, della concentrazione di folati nel siero e nei globuli rossi entro un anno e della concentrazione di folati nei globuli rossi entro cinque anni.

Insufficienza renale

Negli studi con dose singola in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la concentrazione plasmatica di lamotrigina non è sostanzialmente cambiata. Tuttavia, è possibile un accumulo del metabolita glucuronidato. Pertanto, si deve usare cautela nel trattare pazienti con compromissione renale.

Pazienti che assumono altri farmaci contenenti lamotrigina

La lamotrigina non deve essere somministrata a pazienti già in trattamento con qualsiasi altro farmaco contenente lamotrigina senza consultare un medico.

Sviluppo pediatrico

Non sono disponibili dati sull’effetto della lamotrigina sulla crescita, sulla maturazione sessuale, sullo sviluppo delle funzioni cognitive, emotive e comportamentali.

Sindrome di Brugada – tipo di ECG e altre aritmie e anomalie di conduzione

Sono state osservate anomalie ST-T aritmogeniche e un tipico tracciato ECG della sindrome di Brugada in pazienti che assumevano lamotrigina. Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina, a concentrazioni corrispondenti alle dosi terapeutiche, può rallentare la conduzione ventricolare (con allargamento del complesso QRS) e indurre aritmie in pazienti con malattie cardiache. La lamotrigina agisce come un antiaritmico di classe IB debole, con potenziali rischi di eventi cardiaci gravi o letali. L’uso concomitante di altri bloccanti dei canali del sodio può aumentare tali rischi. In base a un’analisi approfondita dell’effetto sull’intervallo QT in volontari sani, la lamotrigina alle dosi terapeutiche fino a 400 mg/giorno non ha rallentato la conduzione ventricolare (con allargamento del complesso QRS) né ha causato allungamento dell’intervallo QT. Si dovrà attentamente valutare l’opportunità di utilizzare lamotrigina in pazienti con malattie cardiache strutturali o funzionali clinicamente significative, come la sindrome di Brugada o altre canalopatie cardiache, insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica, blocco cardiaco o aritmie ventricolari. Se la somministrazione di lamotrigina in questi pazienti è clinicamente giustificata, si dovrà consultare un cardiologo prima dell’inizio del trattamento.

Epilessia

L’interruzione improvvisa dell’assunzione di lamotrigina, come per altri farmaci antiepilettici, può provocare un aumento della frequenza delle crisi. A meno che lo stato del paziente non richieda un’interruzione immediata (ad esempio in caso di eruzioni cutanee), la dose di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente per un periodo di almeno 2 settimane.

Secondo la letteratura, crisi epilettiche gravi, inclusi lo stato epilettico, possono causare rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale. Casi analoghi possono verificarsi anche durante il trattamento con lamotrigina.

Può verificarsi un peggioramento clinico significativo riguardo alla frequenza delle crisi anziché un miglioramento. Nei pazienti con più di un tipo di crisi, il miglioramento del controllo di un tipo di crisi deve essere attentamente valutato rispetto al peggioramento del controllo di un altro tipo di crisi. Il trattamento con lamotrigina può aggravare le crisi miocloniche.

Sono disponibili dati che indicano che la risposta al trattamento con lamotrigina in combinazione con induttori enzimatici è inferiore rispetto alla combinazione con farmaci antiepilettici non induttori. La causa di ciò è sconosciuta.

Nel trattamento di bambini con crisi assolute tipiche, l’effetto non si verifica in tutti i pazienti.

Disturbi bipolari

Bambini (età inferiore a 18 anni)

Il trattamento con antidepressivi è associato a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) con disturbi depressivi maggiori e altri disturbi psichici.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Rischio generale associato all’uso di farmaci antiepilettici

Le donne in età fertile devono ricevere consulenza specialistica. Quando una donna pianifica una gravidanza, la terapia antiepilettica deve essere opportunamente riesaminata. Se una paziente sta già assumendo farmaci antiepilettici, si deve evitare l’interruzione brusca, poiché ciò potrebbe portare a una ricaduta delle crisi epilettiche con conseguenze serie per la donna e per il feto. Si deve preferire la monoterapia, poiché l’uso di una terapia combinata con farmaci antiepilettici aumenta il rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei farmaci antiepilettici utilizzati.

Rischio associato all’uso di lamotrigina

Gravidanza

Un gran numero di dati su donne in gravidanza trattate con monoterapia di lamotrigina nel I trimestre di gravidanza (oltre 8700) non indica un aumento significativo del rischio di malformazioni congenite gravi, inclusi labbro leporino e palatoschisi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale.

Se il trattamento con lamotrigina è considerato necessario durante la gravidanza, si raccomanda di utilizzarla alla dose terapeutica minima possibile.

La lamotrigina ha un debole effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi e, quindi, teoricamente potrebbe aumentare il rischio di alterazioni dello sviluppo embrionale riducendo i livelli di acido folico (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»). Si dovrà considerare l’opportunità di assumere acido folico durante la pianificazione della gravidanza e nei primi stadi della gravidanza.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono influenzare il livello di lamotrigina e/o il suo effetto terapeutico. Sono stati riportati casi di riduzione della concentrazione plasmatica di lamotrigina durante la gravidanza con potenziale rischio di perdita del controllo delle crisi. Dopo il parto, il livello di lamotrigina può aumentare rapidamente con potenziale rischio di reazioni avverse dose-dipendenti. Pertanto, le concentrazioni di lamotrigina nel siero devono essere monitorate prima, durante e dopo la gravidanza e subito dopo il parto. Se necessario, la dose deve essere adattata per mantenere la concentrazione di lamotrigina nel siero allo stesso livello precedente alla gravidanza o in base alla risposta clinica. Inoltre, dopo il parto, è necessario monitorare l’insorgenza di effetti indesiderati dose-dipendenti.

Allattamento

È stato riportato che la lamotrigina passa nel latte materno in concentrazioni variabili, con conseguente concentrazione totale di lamotrigina nel neonato pari a circa il 50% della concentrazione di lamotrigina rilevata nella madre. Pertanto, in alcuni neonati allattati al seno, la concentrazione di lamotrigina nel siero può raggiungere livelli tali da produrre un effetto farmacologico.

Si dovrà bilanciare il potenziale beneficio dell’allattamento con il rischio potenziale di effetti avversi nel neonato. Se una donna in trattamento con lamotrigina decide di allattare al seno, è necessario monitorare attentamente il neonato e osservare eventuali effetti indesiderati, come effetto sedativo, eruzioni cutanee, scarso aumento di peso.

Fertilità.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti della lamotrigina sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Sulla base di due studi con volontari, si è osservato che l’effetto della lamotrigina sulla coordinazione visiva, sul movimento oculare, sul controllo motorio e l’effetto sedativo soggettivo non differisce da quello osservato con placebo. Negli studi clinici con lamotrigina sono stati riportati effetti indesiderati neurologici come vertigini e diplopia; pertanto, i pazienti devono prima valutare la propria reazione al trattamento con lamotrigina prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Poiché esiste una risposta individuale ai farmaci antiepilettici, il paziente dovrà consultare il medico riguardo alla possibilità di guidare veicoli in tali situazioni.

Modalità e dosi di somministrazione

Le compresse orodispersibili di lamotrigina possono essere masticate, disciolte in una piccola quantità di acqua (almeno sufficiente a coprire completamente la compressa) o deglutite intere con una piccola quantità di acqua. Non è necessario tentare di dividere la compressa masticabile per l'assunzione.

Se la dose calcolata di lamotrigina (ad esempio per il trattamento di bambini affetti da epilessia o per pazienti con compromissione della funzionalità epatica) non corrisponde a un numero intero di compresse, la dose somministrata deve corrispondere al numero intero di compresse immediatamente inferiore.

Riavvio del trattamento

Il medico deve valutare attentamente la necessità di aumentare la dose fino a quella di mantenimento quando si riprende la somministrazione di lamotrigina in pazienti che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo, poiché il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è associato a dosi iniziali elevate e alla mancata osservanza dello schema raccomandato di aumento della dose di lamotrigina (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Maggiore è l'intervallo di tempo trascorso dall'ultima dose assunta, maggiore attenzione deve essere prestata all'aumento graduale della dose fino a quella di mantenimento. Se l'intervallo dall'interruzione della somministrazione di lamotrigina supera cinque emivite, la dose del medicinale Lamotrigina deve essere aumentata fino a quella di mantenimento seguendo lo schema previsto.

Non è raccomandato riprendere la somministrazione di lamotrigina in pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eruzioni cutanee legate alla precedente terapia con lamotrigina, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale del trattamento superi chiaramente il rischio.

Epilessia

Di seguito sono riportate le raccomandazioni per l'aumento della dose e le dosi di mantenimento per adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni (vedere tabella 3) e per bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (vedere tabella 4). A causa del rischio di sviluppare eruzioni cutanee, non si devono superare la dose iniziale né la velocità raccomandata di aumento della dose (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Nel caso di interruzione o aggiunta di altri farmaci antiepilettici (AED) alle terapie contenenti lamotrigina, si deve tenere conto dell'eventuale influenza che questi possono esercitare sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Schemi raccomandati per il trattamento dell'epilessia per adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni

Tabella 3

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	Dose di mantenimento abituale
Monoterapia	25 mg/die (una somministrazione)	50 mg/die (una somministrazione)	100–200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 50–100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 500 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva con acido valproico (inibitore della glucuronidazione della lamotrigina, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di acido valproico, indipendentemente dall’uso di altri farmaci concomitanti	12,5 mg/die (assumere 25 mg ogni due giorni)	25 mg/die (una somministrazione)	100–200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 25–50 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.

Terapia aggiuntiva senza l'uso di valproato e con l'uso di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»)
Questo regime terapeutico non prevede l'uso di valproato, ma prevede l'uso di: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/giorno (una somministrazione)	100 mg/giorno (due somministrazioni)	200–400 mg/giorno (due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, la dose deve essere aumentata al massimo di 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 700 mg/giorno per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva senza l'uso di valproato e di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»)
Questo regime terapeutico prevede l'uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitore o induttore significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina	25 mg/giorno (una somministrazione)	50 mg/giorno (una somministrazione)	100–200 mg/giorno (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, la dose deve essere aumentata al massimo di 50–100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni») deve essere applicato il regime terapeutico raccomandato per l'assunzione concomitante di lamotrigina e valproato.

Bambini da 2 a 12 anni: schema terapeut游戏副本 raccomandato per l'epilessia

(dose giornaliera totale in mg/kg di peso corporeo/giorno)**

Tabella 4

Schema di trattamento		1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	Dose di mantenimento abituale
Monoterapia di assenze tipiche		0,3 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno)	0,6 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno)	1–15 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno). Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Terapia aggiuntiva con valproato (inibitore della glucuronidazione della lamotrigina, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di valproato, indipendentemente dall’uso di altri farmaci concomitanti	0,15 mg/kg/die* (una somministrazione al giorno)		0,3 mg/kg/die (una somministrazione al giorno)	1–5 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno). Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 0,3 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Terapia aggiuntiva senza l’uso di valproato e con l’uso di induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento non prevede l’uso di valproato, ma prevede l’uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	0,6 mg/kg/die (due somministrazioni)		1,2 mg/kg/die (due somministrazioni)	5–15 mg/kg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 1,2 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 400 mg/die.
Terapia aggiuntiva senza l’uso di valproato né di induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronidazione della lamotrigina	0,3 mg/kg/die (una o due somministrazioni)		0,6 mg/kg/die (una o due somministrazioni)	1–10 mg/kg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Nei pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve seguire lo schema di trattamento raccomandato per l’uso concomitante di lamotrigina e valproato.
* Se la dose calcolata nei pazienti che assumono valproato è inferiore a 1 mg, non si raccomanda l’assunzione di lamotrigina.

** Se la dose calcolata di lamotrigina non può essere raggiunta con compresse intere, la dose deve essere arrotondata alla dose più vicina ottenibile con compresse intere.

Per mantenere una dose terapeutica adeguata, è necessario monitorare il peso corporeo del bambino e aggiustare la dose in caso di variazione del peso. È molto probabile che i pazienti di età compresa tra 2 e 6 anni richiedano una dose di mantenimento prossima al limite superiore del range raccomandato.

Se il controllo epilettico viene raggiunto con la terapia aggiuntiva, i FARMACI ANTIEPILETTICI CONCOMITANTI possono essere sospesi e la monoterapia con Lamotrigina può essere continuata.

Bambini di età inferiore ai 2 anni.

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso della lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche») sono limitati. Non esistono dati sull'uso della lamotrigina nei neonati di età inferiore a 1 mese. Pertanto, la lamotrigina non è raccomandata nei bambini di età inferiore ai 2 anni.

Se, sulla base delle esigenze cliniche, si decide di iniziare la terapia con lamotrigina, vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche».

Bipolar disorder.

La titolazione raccomandata e le dosi di mantenimento per gli adulti di età pari o superiore a 18 anni sono riportate nelle tabelle seguenti. Lo schema di titolazione prevede l'aumento della dose di lamotrigina fino alla dose di mantenimento stabilizzante in sei settimane (tabella 5), dopo di che, se clinicamente indicato, altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici possono essere sospesi (tabella 6). Le modifiche posologiche necessarie in seguito all'aggiunta concomitante di altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici sono riportate nella tabella 7. A causa del rischio di rash cutaneo, la dose iniziale e la velocità di aumento della dose non devono essere superate (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Adulti (età ≥ 18 anni): schema raccomandato di aumento della dose per raggiungere la dose giornaliera di mantenimento stabilizzante nel trattamento dei disturbi bipolari

Tabella 5

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	5ª settimana	Dose di mantenimento target (6ª settimana)*
Monoterapia con Lamotrigina o terapia aggiuntiva senza associazione di valproato e inductor di glucuronidazione della Lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema terapeutico prevede l’uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttore significativo sulla glucuronidazione della Lamotrigina.	25 mg/giorno (una somministrazione)	50 mg/giorno (una o due somministrazioni)	100 mg/giorno (una o due somministrazioni)	200 mg/giorno – dose target abituale per ottenere una risposta ottimale (una o due somministrazioni). Negli studi clinici sono state utilizzate dosi nell’intervallo 100–400 mg/giorno.
Terapia aggiuntiva con associazione di valproato (inibitore della glucuronidazione della Lamotrigina – vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema terapeutico prevede l’uso di valproato, indipendentemente dall’uso di altri medicinali concomitanti	12,5 mg/giorno (25 mg ogni due giorni)	25 mg/giorno (una somministrazione)	50 mg/giorno (una o due somministrazioni)	100 mg/giorno – dose target abituale per ottenere una risposta ottimale (una o due somministrazioni). È possibile utilizzare una dose massima di 200 mg/giorno in base alla risposta clinica.
Terapia aggiuntiva senza valproato e con associazione di inductor di glucuronidazione della Lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema terapeutico non prevede l’uso di valproato, ma prevede l’uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/giorno (una somministrazione)	100 mg/giorno (due somministrazioni)	200 mg/giorno (due somministrazioni)	300 mg/giorno alla 6ª settimana; se necessario, la dose target abituale di 400 mg/giorno viene aumentata alla 7ª settimana per raggiungere una risposta ottimale (due somministrazioni)
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della Lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere applicato lo schema di aumento della dose raccomandato per l’associazione della Lamotrigina con valproato.

* La dose di mantenimento stabilizzata obiettivo varia in base alla risposta clinica.

Adulti (dai 18 anni in poi): dose giornaliera di mantenimento stabilizzata dopo la sospensione del trattamento con farmaci concomitanti per i disturbi bipolari.

Dopo aver raggiunto la necessaria dose di mantenimento stabilizzata, altri farmaci psicotropi possono essere sospesi secondo gli schemi riportati di seguito.

Tabella 6

Schema di trattamento	Dose stabilizzata corrente di lamotrigina (prima dell’interruzione)		1ª settimana (inizia con l’interruzione)	2ª settimana	3ª settimana e oltre*
Interruzione del valproato (inibitore della glucuronidazione della lamotrigina, vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
In caso di interruzione del valproato, la dose stabilizzata viene raddoppiata, senza superare un aumento superiore a 100 mg/settimana	100 mg/giorno		200 mg/giorno	Mantenere la dose di 200 mg/giorno (due somministrazioni)
	200 mg/giorno		300 mg/giorno	400 mg/giorno	Mantenere la dose di 400 mg/giorno
Interruzione di farmaci induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
Questa schema di trattamento si applica all’interruzione di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	400 mg/giorno		400 mg/giorno	300 mg/giorno	200 mg/giorno
	300 mg/giorno		300 mg/giorno	225 mg/giorno	150 mg/giorno
	200 mg/giorno		200 mg/giorno	150 mg/giorno	100 mg/giorno
Interruzione di medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttore significativo sulla glucuronidazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento si applica all’interruzione di altri farmaci che non esercitano un effetto inibitorio o induttore significativo sulla glucuronidazione della lamotrigina		Mantenere la dose target raggiunta con l’aumento (200 mg/giorno in due somministrazioni) (intervallo di dosi 100–400 mg/giorno)
Per i pazienti che assumono farmaci con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), lo schema raccomandato per la lamotrigina prevede il mantenimento iniziale della dose corrente e un successivo aggiustamento della dose di lamotrigina in base alla risposta clinica.

* Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 400 mg/giorno.

Adulti (dai 8 anni in poi): aggiustamento della dose giornaliera in caso di associazione con altri farmaci per i pazienti con disturbo bipolare.

Non vi è esperienza clinica relativa alla modifica della posologia della lamotrigina in caso di associazione con altri farmaci.

Tuttavia, sulla base dei dati riguardanti le interazioni tra farmaci, possono essere raccomandati i seguenti schemi.

Tabella 7

Schema di trattamento	Dose stabilizzata corrente (prima dell’aggiunta)		1ª settimana (inizio con aggiunta)	2ª settimana	3ª settimana e successive
Aggiunta di valproato (inibitore della glucuronizzazione della Lamotrigina, vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di Lamotrigina
Questa schema terapeutico deve essere utilizzato quando si aggiunge valproato, indipendentemente dall’uso di altri farmaci concomitanti	200 mg/giorno		100 mg/giorno	Mantenere la dose di 100 mg/giorno
	300 mg/giorno		150 mg/giorno	Mantenere la dose di 150 mg/giorno
	400 mg/giorno		200 mg/giorno	Mantenere questa dose di 200 mg/giorno
Aggiunta di induttori della glucuronizzazione della Lamotrigina in pazienti che non assumono valproato (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), in base alla dose iniziale di Lamotrigina:
Questo schema terapeutico deve essere utilizzato quando si aggiungono i seguenti farmaci senza valproato: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	200 mg/giorno		200 mg/giorno	300 mg/giorno	400 mg/giorno
	150 mg/giorno		150 mg/giorno	225 mg/giorno	300 mg/giorno
	100 mg/giorno		100 mg/giorno	150 mg/giorno	200 mg/giorno
Aggiunta di medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della Lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema terapeutico deve essere utilizzato quando si aggiungono altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della Lamotrigina		Mantenere la dose target raggiunta con l’aumento (200 mg/giorno; range di dose 100–400 mg/giorno)
In pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della Lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve seguire lo schema terapeutico raccomandato per l’uso concomitante di Lamotrigina e valproato.

Sospensione di lamotrigina nei pazienti con disturbo bipolare

Dai dati degli studi clinici è noto che non si è verificato un aumento della frequenza, della gravità o del tipo di reazioni avverse dopo la sospensione rapida di lamotrigina rispetto al placebo. Pertanto, i pazienti possono interrompere l’assunzione di lamotrigina senza riduzione graduale della dose.

Bambini (di età inferiore a 18 anni)

Il medicinale Lamotrigina non è raccomandato per l’uso nei bambini con disturbo bipolare (di età inferiore a 18 anni), poiché studi randomizzati sulla sospensione non hanno dimostrato una significativa efficacia del farmaco e hanno evidenziato un aumento del rischio di ideazione suicidaria (vedere la sezione «Precauzioni particolari»).

Raccomandazioni generali per il dosaggio di Lamotrigina in gruppi di pazienti particolari

Donne che assumono contraccettivi ormonali

L’associazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 µg/150 µg) aumenta il clearance di lamotrigina di circa due volte, causando una riduzione dei livelli di lamotrigina. Dopo la titolazione, potrebbe essere necessario utilizzare dosi di mantenimento più elevate (quasi il doppio) per ottenere la massima risposta terapeutica. Durante la settimana in cui il farmaco non viene assunto, si osserva un aumento del livello di lamotrigina di 2 volte. Non si escludono reazioni avverse dose-dipendenti. Pertanto, si dovrebbe considerare l’uso di un metodo contraccettivo che non preveda una settimana senza assunzione del farmaco come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni particolari»).

Inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti già in trattamento con dosi di mantenimento di lamotrigina e che NON assumono induttori della glucuronizzazione

La dose di mantenimento di lamotrigina dovrà essere generalmente aumentata del doppio (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni particolari»). Si raccomanda che, dall’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali, la dose di lamotrigina venga aumentata di 50-100 mg/giorno ogni settimana, in base alla risposta clinica individuale. L’aumento della dose non dovrà superare questo livello, a meno che non sia clinicamente necessario.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che il livello basale di lamotrigina viene mantenuto. Se necessario, la dose dovrà essere adattata. Nelle donne che assumono contraccettivi ormonali con una settimana di trattamento inattivo (settimana senza compresse), il controllo del livello di lamotrigina nel siero dovrà essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal 15° al 21° giorno del ciclo di assunzione delle compresse. Si dovrà considerare la possibilità di utilizzare contraccettivi che non prevedano una settimana senza assunzione di compresse come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni particolari»).

Sospensione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti già in trattamento con dosi di mantenimento di lamotrigina e che NON assumono farmaci che inducono la glucuronizzazione di lamotrigina

La dose di mantenimento di lamotrigina dovrà generalmente essere ridotta del 50% (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni particolari»). Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina di 50-100 mg ogni settimana (non più del 25% della dose totale a settimana) nell’arco di 3 settimane, a meno che non vi siano altre indicazioni basate sulla risposta clinica individuale.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che il livello basale di lamotrigina viene mantenuto. Nelle donne che desiderano interrompere l’assunzione di contraccettivi ormonali con una settimana di trattamento inattivo (settimana senza compresse), il controllo del livello di lamotrigina nel siero dovrà essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal 15° al 21° giorno del ciclo di assunzione delle compresse. I campioni per la valutazione del livello di lamotrigina dopo la sospensione definitiva del contraccettivo non dovranno essere raccolti durante la prima settimana successiva all’interruzione.

Inizio della terapia con lamotrigina in donne che assumono già contraccettivi ormonali

L’aumento della dose dovrà seguire le raccomandazioni relative alla dose standard riportate nelle tabelle.

Inizio e sospensione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti già in trattamento con dosi di mantenimento di lamotrigina e che assumono anche induttori della glucuronizzazione di lamotrigina

Non è necessario aggiustare la dose raccomandata di mantenimento di lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir

Non è necessario aggiustare la dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunta a un trattamento già in atto con atazanavir/ritonavir.

Nei pazienti già in trattamento con una dose di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione, l’aggiunta di atazanavir/ritonavir potrebbe richiedere un aumento della dose di lamotrigina, mentre la sospensione di atazanavir/ritonavir potrebbe richiedere una riduzione della dose.

Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma dovrà essere effettuato prima e durante le prime 2 settimane dall’inizio o dalla sospensione di atazanavir/ritonavir per determinare la necessità di aggiustare la dose di lamotrigina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir

Non è necessario aggiustare la dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunta a un trattamento già in atto con lopinavir/ritonavir.

Nei pazienti già in trattamento con dosi di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione, l’aggiunta di lopinavir/ritonavir potrebbe richiedere un aumento della dose di lamotrigina, mentre la sospensione di lopinavir/ritonavir potrebbe richiedere una riduzione della dose. Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma dovrà essere effettuato prima e durante le prime 2 settimane dall’inizio o dalla sospensione di lopinavir/ritonavir per determinare la necessità di aggiustare la dose di lamotrigina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Non è necessario aggiustare la dose del medicinale secondo lo schema raccomandato. La farmacocinetica di lamotrigina in questo gruppo d’età non differisce in modo significativo da quella nei pazienti adulti di età inferiore a 65 anni.

Insufficienza renale

Va prestata cautela nell’uso del medicinale nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la dose iniziale di lamotrigina dovrà essere stabilita in base ai farmaci concomitanti prescritti; una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con compromissione renale significativa (vedere la sezione «Precauzioni particolari»).

Insufficienza epatica

La dose iniziale, la titolazione e la dose di mantenimento dovranno essere ridotte di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh grado B) e del 75% nei pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio Child-Pugh grado C). La titolazione e la dose di mantenimento dovranno essere aggiustate in base alla risposta clinica.

Bambini

L’efficacia di lamotrigina come monoterapia nel trattamento di bambini di età inferiore a 2 anni o come terapia aggiuntiva nel trattamento di bambini di età inferiore a 1 mese non è stata studiata. L’efficacia e la sicurezza di lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni non sono state stabilite. Pertanto, il medicinale non è raccomandato per l’uso in questa fascia d’età.

Lamotrigina non è indicata per l’uso nei bambini (fino a 18 anni) con disturbo bipolare poiché l’efficacia del farmaco non è stata dimostrata e a causa del rischio aumentato di ideazione suicidaria (vedere la sezione «Precauzioni particolari»).

Sovradosaggio

Sintomi e segni

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto (con assunzione di dosi da 10 a 20 volte superiori alle dosi terapeutiche massime), inclusi casi fatali. I sintomi del sovradosaggio comprendevano atassia, nistagmo, alterazione della coscienza, crisi epilettiche gravi e coma. Inoltre, nel sovradosaggio sono stati riportati allargamento del complesso QRS (ritardo della conduzione intraventricolare) e allungamento dell’intervallo QT. L’allargamento del complesso QRS a oltre 100 msec può essere associato a una tossicità più grave.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato per ricevere un’appropriata terapia di supporto. È necessario applicare un trattamento mirato a ridurre l’assorbimento (carbone attivo), se necessario. Il trattamento aggiuntivo viene prescritto in base alle indicazioni cliniche, considerando i potenziali rischi di impatto sulla conduzione ventricolare. Non vi è esperienza sull’uso dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio. In sei volontari con insufficienza renale, il 20% di lamotrigina è stato eliminato durante una seduta di emodialisi di 4 ore.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati per le indicazioni di trattamento dell'epilessia e dei disturbi bipolari, basati sui dati disponibili degli studi clinici controllati e su altre esperienze cliniche, sono riportati nella tabella seguente. Le categorie di frequenza sono state ottenute dagli studi clinici controllati (monoterapia per l'epilessia (indicata con †) e disturbo bipolare (indicata con §)). Se le categorie di frequenza differiscono tra i dati clinici degli studi sull'epilessia e quelli sul disturbo bipolare, si applica la frequenza più bassa. In assenza di dati da studi clinici controllati, le categorie di frequenza sono state ricavate da altre esperienze cliniche. Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1 000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Apparato cutaneo e sottocutaneo: molto comune – eruzioni cutanee⁵†§; non comune – alopecia, reazione di fotosensibilità; raro – sindrome di Stevens-Johnson§; molto raro – necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Apparato emolinfopoietico: molto raro – alterazioni ematologiche¹ (incluse neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica e agranulocitosi), linfoistiocitosi emofagocitica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); frequenza non nota – linfoadenopatia¹, pseudolinfoma cutaneo.

Sistema immunitario: molto raro – sindrome da ipersensibilità²; frequenza non nota – ipogammaglobulinemia.

Psichiatrici: comune – aggressività, irritabilità; molto raro – tic (motori e/o fonici), allucinazioni e confusione mentale; frequenza non nota – incubi.

Sistema nervoso: molto comune – cefalea§; comune – sonnolenza†§, insonnia†, vertigini†§, tremore†, stato d'ansia§; non comune – atassia†; raro – nistagmo†, meningite asettica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); molto raro – instabilità, disturbi del movimento, peggioramento del morbo di Parkinson³, effetti extrapiramidali, coreoatetosi†, aumento della frequenza delle crisi.

Organi di senso – vista: non comune – diplopia†, vista offuscata†; raro – congiuntivite.

Apparato gastrointestinale: comune – nausea†, vomito† e diarrea†, secchezza della bocca§.

Apparato epatobiliare: molto raro – aumento dei parametri epatici funzionali, disfunzione epatica⁴, insufficienza epatica.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo: comune – artralgia§; molto raro – reazioni di tipo lupus.

Apparato renale e urinario: frequenza non nota – nefrite tubulo-interstiziale, sindrome da nefrite tubulo-interstiziale con uveite.

Effetti generali: comune – affaticamento, dolore§, dolore alla schiena§.

Descrizione di singole reazioni avverse

1 Le alterazioni ematologiche e la linfoadenopatia possono essere associate alla reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)/sindrome da ipersensibilità (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Disturbi del sistema immunitario»).

2 È stato inoltre riportato che l'eruzione cutanea può essere parte di una sindrome nota anche come DRESS. Questo stato è associato a diversi sintomi sistemici, tra cui febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche, disfunzione epatica e renale. La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e, in singoli casi, può portare a una coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i segni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfoadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzione cutanea. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente valutato e, in assenza di altre cause, il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto.

3 Queste reazioni sono state osservate nella pratica clinica in altre condizioni cliniche.

È stato osservato che lamotrigina può peggiorare i sintomi del parkinsonismo in pazienti con morbo di Parkinson, e sono stati riportati singoli casi di effetti extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti senza tale condizione.

4 La disfunzione epatica è generalmente associata a reazioni da ipersensibilità, ma sono stati descritti singoli casi senza sintomi evidenti di ipersensibilità.

5 Negli studi clinici su adulti, eruzioni cutanee si sono verificate nell'8-12% dei pazienti trattati con lamotrigina e nel 5-6% di quelli trattati con placebo. L'eruzione cutanea è stata motivo di interruzione del trattamento nel 2% dei pazienti. L'eruzione era di tipo maculopapulare, si manifestava più spesso entro otto settimane dall'inizio del trattamento e scompariva dopo l'interruzione di lamotrigina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi e potenzialmente letali, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Sebbene la maggior parte dei pazienti si riprenda dopo l'interruzione di lamotrigina, in alcuni pazienti rimangono cicatrici permanenti; in rari casi, queste sindromi hanno portato a esito fatale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee sembra strettamente correlato a:

• dosi iniziali elevate di lamotrigina e superamento dello schema raccomandato di aumento della dose nel trattamento con lamotrigina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»);
• assunzione concomitante di valproato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sottoposti a terapia prolungata con lamotrigina. Il meccanismo attraverso cui lamotrigina influenza il metabolismo osseo non è stato definito.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PharmaPath S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

28is Oktovriou 1, Agia Varvara, 123 51, Greece.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Società a responsabilità limitata «ASINO UCRAINA»

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Ucraina, 03124, Kiev, viale Vatslava Havela, 8.

In caso di effetti indesiderati o domande riguardo alla sicurezza del medicinale, si prega di contattare il reparto di farmacovigilanza della società «Asino Ucraina» all’indirizzo: viale Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, telefono/fax: +38 044 281 23 33.