Kagrol

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KAGROL (KAGROL)

Composición:

Principio activo: ticagrelor (ticagrelor);

1 comprimido recubierto con película contiene 60 mg o 90 mg de ticagrelor;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421), fosfato cálcico dihidrato, almidón de maíz, almidón pregelatinizado (de maíz), talco (E553b), estearilfumarato sódico;

Recubrimiento de película para comprimidos de 60 mg: alcohol polivinílico (E 1203), talco (E553b), dióxido de titanio (E171), monocaprilolcaprato de glicerol, laurilsulfato sódico, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172);

Recubrimiento de película para comprimidos de 90 mg: alcohol polivinílico (E 1203), talco (E553b), dióxido de titanio (E171), monocaprilolcaprato de glicerol, laurilsulfato sódico, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 60 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color rosa con la inscripción "60" en un lado y sin marcas en el otro lado;

Comprimidos de 90 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color amarillo con la inscripción "90" en un lado y sin marcas en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agente antitrombótico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina. Código ATC B01A C24.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

La sustancia activa del medicamento Kagrol ticagrelor pertenece a la clase química de las ciclo-pentiltriazolopirimidinas (CTP). Es un antagonista directo y selectivo del receptor P2Y12 por vía oral, que se une reversiblemente e impide la activación y agregación plaquetaria mediada por el adenosín difosfato (ADP). El ticagrelor no impide la unión del ADP, pero al unirse al receptor P2Y12 interfiere con la transmisión de señales inducida por el ADP. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o desarrollo de eventos trombóticos ateroscleróticos, la inhibición de la función plaquetaria, como se ha demostrado, reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (CV), incluyendo infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular (ACV) o muerte.

El ticagrelor también aumenta los niveles locales de adenosina endógena al inhibir el transportador equilibrativo de nucleósidos subtipo 1 (ENT-1).

El ticagrelor potencia los efectos inducidos por la adenosina en personas sanas y en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA): vasodilatación (determinada por el aumento del flujo sanguíneo coronario en voluntarios sanos y pacientes con SCA), cefalea, inhibición de la función plaquetaria (en sangre total humana in vitro) y disnea. Sin embargo, la relación entre el aumento observado en los niveles de adenosina y los resultados clínicos (por ejemplo, morbilidad, mortalidad) no está claramente establecida.

Efectos farmacodinámicos

Inicio de acción. En pacientes con enfermedad coronaria isquémica estable que recibían ácido acetilsalicílico (AAS), el efecto farmacológico del ticagrelor se manifestó rápidamente, con un índice medio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) del aproximadamente 41 % a las 0,5 horas tras la administración de la dosis de carga de 180 mg. El efecto máximo de IAP del 89 % se alcanzó entre 2 y 4 horas tras la dosis y se mantuvo entre 2 y 8 horas. En el 90 % de los pacientes, el valor final de IAP a las 2 horas tras la dosis fue > 70 %.

Fin de la acción. Si se planea una intervención de derivación aortocoronaria (DAC), el riesgo de hemorragia en pacientes que toman ticagrelor es mayor en comparación con aquellos que reciben clopidogrel, si se interrumpe el tratamiento menos de 96 horas antes del procedimiento.

Transición de un medicamento a otro. El cambio del tratamiento con clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg dos veces al día provoca un aumento absoluto del IAP del 26,4 %, mientras que el cambio de ticagrelor a clopidogrel provoca una disminución absoluta del IAP del 24,5 %. Los pacientes pueden cambiarse de clopidogrel a ticagrelor sin interrupción del efecto antiplaquetario (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Eficacia y seguridad clínicas

Las evidencias clínicas de eficacia y seguridad del uso de ticagrelor se obtuvieron en dos estudios de Fase III:

el estudio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Inhibición plaquetaria y resultados en pacientes], en el que se comparó ticagrelor con clopidogrel cuando se administraron en combinación con AAS y otra terapia estándar;

el estudio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — Prevención de eventos trombóticos secundarios en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo mediante ticagrelor], en el que se comparó ticagrelor en combinación con AAS frente al tratamiento solo con AAS.

Estudio PLATO (síndrome coronario agudo)

En el estudio PLATO participaron 18 624 pacientes con síntomas de angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSinST) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMElevST) en las últimas 24 horas, que fueron tratados médicamente o mediante intervención coronaria percutánea (ICP) o derivación aortocoronaria (DAC).

Eficacia clínica. Con el fondo de tratamiento diario con AAS, el uso de ticagrelor 90 mg dos veces al día fue más eficaz que clopidogrel 75 mg una vez al día en la prevención del punto final combinado primario (PECP), que incluía muerte cardiovascular (CV), infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV), con diferencias en las tasas de muerte CV e IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (en caso de ICP, posiblemente 600 mg) o 180 mg de ticagrelor.

El efecto se alcanzó rápidamente, con una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 0,6 % y una reducción relativa del riesgo (RRR) del 12 % a los 30 días, y se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 12 meses, con una reducción absoluta del riesgo anual del 1,9 % y una reducción relativa del 16 %. Esto respalda la conveniencia del tratamiento con ticagrelor, administrado a una dosis de 90 mg dos veces al día durante 12 meses (véase la sección «Posología y forma de administración»). El tratamiento de 54 pacientes con SCA con ticagrelor en lugar de clopidogrel permitió prevenir un evento aterotrombótico; el tratamiento con ticagrelor de 91 pacientes permitió prevenir una muerte CV (véanse la figura 1 y la tabla 1).

La mayor eficacia de ticagrelor frente a clopidogrel no dependió del peso corporal, sexo, presencia de diabetes mellitus, accidente isquémico transitorio (AIT) o ACV no hemorrágico, revascularización, ni del tratamiento concomitante con medicamentos, incluyendo heparinas, inhibidores de GpIIb/IIIa e inhibidores de la bomba de protones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La eficacia no dependió del tipo de tratamiento elegido en el momento de la aleatorización (invasivo o médico), tanto en pacientes con AI e IMSinST como en pacientes con IMElevST.

La razón de riesgos (RR) para el logro del PECP favoreció a ticagrelor en diferentes países del mundo, excepto en América del Norte, cuyos participantes representaron aproximadamente el 10 % de la población total del estudio (p-valor = 0,045). Un análisis exploratorio sugiere una posible interacción con la dosis de AAS, ya que un aumento en la dosis de AAS se asoció con una disminución de la eficacia de ticagrelor. Las dosis de AAS para uso diario continuo junto con ticagrelor deben estar entre 75 y 150 mg (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

En la figura 1 se muestra la estimación del riesgo de aparición del primer evento en el punto final combinado de eficacia.

Fig. 1. Análisis del punto final combinado clínico primario de muerte CV, IM y ACV (estudio PLATO)

El ticagrelor redujo la frecuencia de eventos en el punto final combinado primario en comparación con clopidogrel, tanto en la población de AI/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST como en la población de infarto de miocardio con elevación del segmento ST (tabla 1). Por tanto, ticagrelor 90 mg dos veces al día en combinación con dosis bajas de AAS puede utilizarse en pacientes con SCA (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST o infarto de miocardio con elevación del segmento ST), incluyendo aquellos que reciben tratamiento médico estándar, así como en aquellos sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) o derivación aortocoronaria (DAC).

Tabla 1. Análisis de los puntos finales primarios y secundarios de eficacia (estudio PLATO)

aRRA — reducción absoluta del riesgo;

RVR — reducción del riesgo relativo. RVR = (1 – razón de riesgos) × 100 %. Un valor negativo de RVR indica un aumento del índice de riesgo relativo.

b Excepto la forma asintomática del IM.

c RRI — isquemia recurrente grave;
RI — isquemia recurrente;
AIT — ataque isquémico transitorio;
ATE — evento trombótico arterial.

El número total de casos de IM incluye casos de IM asintomáticos; la fecha del informe del caso se estableció como la fecha del evento.

d Nivel de significación nominal; todos los demás son estadísticamente significativos formalmente según los resultados de una prueba múltiple previamente especificada.

Estudio genético complementario de PLATO. La genotipificación de 10 285 pacientes para CYP2C19 y ABCB1 en el estudio PLATO reveló una asociación entre los grupos genotípicos y los resultados del estudio PLATO. Las ventajas de ticagrelor frente a clopidogrel en la reducción de la frecuencia de eventos cardiovasculares graves no dependieron significativamente del genotipo CYP2C19 o ABCB1 de los pacientes. La frecuencia total de hemorragias mayores en el estudio PLATO no difirió entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel, independientemente del genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frecuencia de hemorragias mayores no relacionadas con la CAC, según la definición del estudio PLATO, fue mayor con ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes sin uno o varios alelos funcionales CYP2C19, pero similar a la observada con clopidogrel en pacientes sin pérdida de alelos funcionales.

Combinación integral de eficacia y seguridad (muerte CV, IM, accidente cerebrovascular o número total de hemorragias mayores según la definición del estudio PLATO) indica que las ventajas en eficacia de ticagrelor en comparación con clopidogrel no se ven anuladas por los casos de hemorragias mayores (RRA — 1,4 %, RVR — 8 %, HR 0,92; p = 0,0257) durante los 12 meses posteriores a la ICA.

Seguridad clínica. Estudio complementario con monitorización Holter. Para investigar la aparición de asistolias ventriculares y otros episodios de arritmia dentro del estudio PLATO, los investigadores realizaron monitorización Holter en un subgrupo de casi 3000 pacientes, de los cuales aproximadamente 2000 tenían registros tanto en la fase aguda de la ICA como a un mes. La variable principal evaluada fue la aparición de asistolias ventriculares ≥ 3 segundos. Según los datos de la monitorización Holter, hubo más pacientes con episodios de asistolias ventriculares ≥ 3 segundos en la fase aguda de la ICA en el grupo de ticagrelor que en el grupo de clopidogrel: 6,0 % frente a 3,5 %, y 2,2 % frente a 1,6 % respectivamente a un mes (véase la sección «Instrucciones de uso»); en el grupo de ticagrelor, estos episodios se observaron más frecuentemente en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) (9,2 % frente a 5,4 % en pacientes sin antecedentes de ICC; entre los pacientes del grupo de clopidogrel fue 4,0 % frente a 3,6 % respectivamente), sin embargo, no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel a un mes (2,0 % frente a 2,1 % entre pacientes que tomaron ticagrelor con y sin ICC respectivamente, y 3,8 % frente a 1,4 % en el grupo de clopidogrel). No se observaron consecuencias clínicas adversas (en particular síncope o necesidad de implante de marcapasos) derivadas de esta diferencia en esta población de pacientes.

Estudio PEGASUS (infarto de miocardio previo)

El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, internacional y multicéntrico tipo «caso-control», que incluyó a 21 162 pacientes y que se llevó a cabo para evaluar la prevención de eventos aterotrombóticos con ticagrelor administrado en dos dosis (90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día) en combinación con dosis bajas de AAS (75–150 mg), en comparación con tratamiento únicamente con AAS en pacientes con antecedente de IM y factores de riesgo adicionales de aterotrombosis. Los criterios de inclusión en el estudio fueron: edad ≥50 años, antecedente de IM (1–3 años antes de la aleatorización) y al menos uno de los siguientes factores de riesgo de aterotrombosis: edad ≥ 65 años, diabetes mellitus que requiera tratamiento medicamentoso, segundo IM previo, signos de EAC con enfermedad de múltiples vasos o insuficiencia renal crónica (IRC) no en etapa terminal.

Los criterios de exclusión fueron: tratamiento planificado con antagonistas del receptor P2Y12, dipiridamol, cilostazol o terapia anticoagulante durante el período del estudio; trastornos de la coagulación, accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracraneal (HIC) previos, tumor del sistema nervioso central o anomalía de los vasos intracraneales; hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o cirugía mayor en los últimos 30 días.

Eficacia clínica

Fig. 2. Análisis del punto final combinado clínico primario de muerte CV, IM y accidente cerebrovascular (estudio PEGASUS)

Tabla 2. Análisis de los puntos finales primarios y secundarios de eficacia (estudio PEGASUS)

La razón de riesgos y el valor p se calcularon por separado para ticagrelor y para la terapia con solo AAS mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox con el grupo de tratamiento como única variable explicativa.

El porcentaje según el método de Kaplan-Meier se calculó a los 36 meses.

Nota: el número de primeros eventos para los componentes de eventos cardiovasculares (EC), infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular (ACV) es el número real de primeros eventos para cada componente y no se suma al número de eventos en el punto final combinado.

(z) Indica significación estadística.

IC — intervalo de confianza;
EC — cardiovascular;
RR — razón de riesgos;
KM — Kaplan-Meier;
IM — infarto de miocardio;
N — número de pacientes.

El uso de ticagrelor en dosis de 60 mg dos veces al día y 90 mg dos veces al día en combinación con AAS fue más eficaz para prevenir eventos aterotrombóticos en comparación con el uso de solo AAS (punto final combinado: muerte EC, IM y ACV), con un efecto de tratamiento estable durante todo el período del estudio: una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 1,27 % y una reducción relativa del riesgo (RRR) del 16 % con ticagrelor 60 mg, y una RRR del 15 % y una RAR del 1,19 % con ticagrelor 90 mg.

Dado el perfil de eficacia similar entre las dosis de 90 mg y 60 mg, la dosis más baja mostró un mejor perfil de seguridad respecto al riesgo de hemorragia y disnea. Por lo tanto, solo el medicamento Kagrel 60 mg dos veces al día en combinación con AAS se recomienda para la prevención de eventos aterotrombóticos (muerte EC, IM y ACV) en pacientes con antecedentes de IM y alto riesgo de eventos aterotrombóticos.

En comparación con la monoterapia con AAS, ticagrelor 60 mg dos veces al día redujo significativamente la frecuencia de alcanzar el punto final combinado primario (muerte EC, IM y ACV). La reducción en la frecuencia de alcanzar el punto final combinado primario se debió a una disminución en la frecuencia de cada uno de sus componentes (RRR del 17 % para muerte EC, RRR del 16 % para IM y RRR del 25 % para ACV).

La RRR para alcanzar el punto final combinado desde el día 1 hasta el día 360 (RRR del 17 %) y desde el día 361 en adelante (RRR del 16 %) fue prácticamente idéntica. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor con un tratamiento prolongado más allá de 3 años son limitados.

No se obtuvieron evidencias de beneficio con el uso de ticagrelor 60 mg dos veces al día en pacientes clínicamente estables más de 2 años después de un IM previo o más de 1 año después de la interrupción del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP (no hubo reducción en la frecuencia de alcanzar el punto final combinado primario [muerte EC, IM y ACV] y aumentó la frecuencia de hemorragias mayores) (véase también la sección «Posología y forma de administración»).

Seguridad clínica. La frecuencia de interrupción prematura de ticagrelor 60 mg debido a hemorragia y disnea fue mayor en pacientes mayores de 75 años (42 %) en comparación con pacientes más jóvenes (rango: 23–31 %), con una diferencia respecto al placebo superior al 10 % (42 % frente a 29 %) en pacientes mayores de 75 años.

Niños

En un estudio aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos de Fase III (HESTIA 3), 193 pacientes pediátricos (de 2 a 18 años) con anemia falciforme fueron aleatorizados al grupo de placebo o ticagrelor en dosis de 15 mg a 45 mg dos veces al día según la masa corporal. En el grupo tratado con ticagrelor, la mediana de inhibición plaquetaria fue del 35 % antes de la administración del fármaco y del 56 % a las dos horas después de la administración del fármaco en estado de equilibrio.

En comparación con placebo, no se observó beneficio de ticagrelor respecto al impacto sobre la frecuencia de crisis vasooclusivas.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar resultados de estudios con el medicamento de referencia que contiene ticagrelor en todas las subpoblaciones pediátricas con síndrome coronario agudo (SCA) e infarto de miocardio (IM) en anamnesis (para uso pediátrico, véase la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética

La farmacocinética de ticagrelor es lineal, y la exposición a ticagrelor y a su metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1260 mg.

Absorción

Ticagrelor se absorbe rápidamente, con una mediana de tmax de aproximadamente 1,5 horas. La formación del principal metabolito circulante de ticagrelor, AR-C124910XX (también activo), ocurre rápidamente, con una mediana de tmax de aproximadamente 2,5 horas. Tras la administración oral única de 90 mg de ticagrelor en ayunas a voluntarios sanos, la Cmax fue de 529 ng/ml y el AUC de 3 451 ng⁎h/ml. La relación Cmax metabolito/compuesto original es 0,28 y AUC es 0,42. La farmacocinética de ticagrelor y AR-C124910XX en pacientes con antecedentes de IM fue generalmente similar a la observada en la población de pacientes con SCA. Según el análisis farmacocinético poblacional del estudio PEGASUS, la mediana de Cmax de ticagrelor fue de 391 ng/ml y el AUC de 3 801 ng⁎h/ml en estado de equilibrio con una dosis de 60 mg. Con una dosis de 90 mg de ticagrelor, la Cmax fue de 627 ng/ml y el AUC de 6255 ng⁎h/ml en estado de equilibrio.

Se calculó que la biodisponibilidad absoluta media de ticagrelor es del 36 %. La ingesta de una comida rica en grasas provocó un aumento del AUC de ticagrelor del 21 % y una reducción de la Cmax del metabolito activo del 22 %, pero no afectó a la Cmax de ticagrelor ni al AUC del metabolito activo. Estos cambios tienen una importancia clínica mínima; por lo tanto, ticagrelor puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. Ticagrelor y su metabolito activo son sustratos de P-gp.

Ticagrelor en forma de comprimidos triturados mezclados con agua, cuando se administra por vía oral o mediante sonda nasogástrica al estómago, tiene una biodisponibilidad comparable a la de ticagrelor en forma de comprimidos enteros, según los parámetros de AUC y Cmax de ticagrelor y su metabolito activo. La exposición inicial (a las 0,5 y 1 hora tras la dosis) con comprimidos triturados y mezclados con agua fue mayor que con comprimidos enteros, mientras que posteriormente (de 2 a 48 horas) el perfil de concentraciones fue generalmente similar.

Distribución

El volumen de distribución en equilibrio de ticagrelor es de 87,5 l. Ticagrelor y su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,0 %).

Biotransformación

CYP3A4 es el enzima principal responsable del metabolismo de ticagrelor y de la formación del metabolito activo, y su interacción con otros sustratos de CYP3A varía desde activación hasta inhibición.

El principal metabolito de ticagrelor es AR-C124910XX, también activo, como lo demuestra su unión in vitro a los receptores plaquetarios de ADP P2Y12. La exposición sistémica al metabolito activo representa aproximadamente entre el 30 % y el 40 % de la exposición sistémica a ticagrelor.

Eliminación

La vía principal de eliminación de ticagrelor es el metabolismo hepático. Tras la administración de ticagrelor marcado con isótopo radiactivo, el promedio de eliminación de la marca radiactiva fue aproximadamente del 84 % (57,8 % en heces y 26,5 % en orina). El contenido de ticagrelor y del metabolito activo en orina fue inferior al 1 % de la dosis. La vía principal de eliminación del metabolito activo es probablemente la secreción biliar. El t1/2 medio de ticagrelor es de aproximadamente 7 horas y de 8,5 horas para el metabolito activo.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) con SCA se observaron valores más altos de exposición a ticagrelor (aproximadamente un 25 % más tanto para Cmax como para AUC) y al metabolito activo en comparación con pacientes más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

• Niños *. Los datos sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme son limitados (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinamia»).

En el estudio HESTIA 3, pacientes de 2 a 18 años con masa corporal ≥ 12 a ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg y > 48 kg recibieron ticagrelor en forma de comprimidos pediátricos masticables de 15 mg en dosis de 15, 30 y 45 mg dos veces al día, respectivamente. Según el análisis farmacocinético, en esta población el valor medio de AUC de ticagrelor varió entre 1095 ng⁎h/ml y 1458 ng⁎h/ml, y el valor medio de Cmax entre 143 ng/ml y 206 ng/ml en estado de equilibrio.

• Sexo *. En mujeres se observaron exposiciones más altas a ticagrelor y al metabolito activo que en hombres. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.

• Alteración de la función renal *. La exposición a ticagrelor fue aproximadamente un 20 % menor, y la exposición al metabolito activo aproximadamente un 17 % mayor en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal.

En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis, los valores de AUC y Cmax de ticagrelor 90 mg, tras la administración del fármaco en un día sin hemodiálisis, fueron un 38 % y un 51 % más altos, respectivamente, que en pacientes con función renal normal. Un aumento similar en la exposición se observó tras la administración de ticagrelor inmediatamente antes de la diálisis (49 % y 61 %, respectivamente), lo que indica que ticagrelor no se elimina mediante diálisis. La exposición al metabolito activo aumentó en menor grado (AUC: 13–14 %, Cmax: 17–36 %). La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) por ticagrelor no dependió de la diálisis en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal y fue similar a la observada en pacientes con función renal normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

• Alteración de la función hepática *. La Cmax y el AUC de ticagrelor fueron un 12 % y un 23 % más altos, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve en comparación con voluntarios sanos, aunque el efecto farmacológico de ticagrelor fue similar en ambos grupos. No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración hepática leve. No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con alteración hepática grave; no hay información sobre la farmacocinética en pacientes con alteración hepática moderada. En pacientes con elevación moderada o marcada de uno o varios parámetros de función hepática en el valor basal, las concentraciones plasmáticas de ticagrelor fueron en promedio similares o ligeramente más altas en comparación con pacientes sin alteraciones basales. No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración hepática moderada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

• Etnia *. En pacientes de origen asiático, la biodisponibilidad media fue un 39 % más alta que en pacientes de raza caucásica. En pacientes de raza negra, la biodisponibilidad de ticagrelor fue un 18 % más baja que en pacientes de raza caucásica. En un estudio de farmacología clínica, la exposición (Cmax y AUC) a ticagrelor en japoneses fue aproximadamente un 40 % más alta (un 20 % tras corrección por masa corporal) que en sujetos de raza caucásica. La exposición al fármaco en pacientes de origen español o latinoamericano fue similar a la de pacientes de raza caucásica.

Características clínicas

Indicaciones. El uso del medicamento Kagrol junto con ácido acetilsalicílico (AAS) está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con:

• síndrome coronario agudo (SCA) o
• infarto de miocardio (IM) en anamnesis y alto riesgo de eventos aterotrombóticos (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Reacciones adversas»).

Hemorragia patológica activa.

Hemorragia intracraneal previa (véase la sección «Reacciones adversas»).

Insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada, ya que puede provocar un aumento significativo de la exposición al ticagrelor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo

Ticagrelor es un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Ticagrelor es principalmente un sustrato del CYP3A4 y un inhibidor moderado del CYP3A4. Ticagrelor también es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y un inhibidor débil de la P-gp, y puede aumentar la exposición a los sustratos de la P-gp.

Efecto de medicamentos y otros agentes sobre el ticagrelor

Inhibidores del CYP3A4

• Inhibidores potentes del CYP3A4: la administración concomitante de ketoconazol y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC del ticagrelor en 2,4 y 7,3 veces, respectivamente. La Cmáx y el AUC del metabolito activo disminuyeron en un 89 % y un 56 %, respectivamente. Se espera que otros inhibidores potentes del CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) tengan un efecto similar, por lo que la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 con ticagrelor está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Inhibidores moderados del CYP3A4: la administración concomitante de diltiazem con ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx del ticagrelor en un 69 % y del AUC en 2,7 veces, así como una disminución de la Cmáx del metabolito activo en un 38 %, mientras que su AUC permaneció sin cambios. No se observó ningún efecto del ticagrelor sobre los niveles plasmáticos de diltiazem. Se espera que otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina y fluconazol) tengan un efecto similar, por lo que pueden administrarse concomitantemente con ticagrelor.
• Tras el consumo diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (3 × 200 ml), se observó un aumento de la exposición al ticagrelor en 2 veces. No se espera que este aumento de la exposición tenga relevancia clínica en la mayoría de los pacientes.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rifampicina con ticagrelor provocó una disminución de la Cmáx y del AUC del ticagrelor en un 73 % y un 86 %, respectivamente. La Cmáx del metabolito activo permaneció sin cambios, mientras que el AUC disminuyó en un 46 %. Se espera que otros inductores del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) también provoquen una disminución de la exposición al ticagrelor. La administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes del CYP3A puede provocar una reducción de la exposición y eficacia del ticagrelor, por lo que no se recomienda su uso conjunto.

Ciclosporina (inhibidor de la P-gp y del CYP3A4)

La administración concomitante de ciclosporina (600 mg) y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC del ticagrelor en 2,3 y 2,8 veces, respectivamente. En presencia de ciclosporina, el AUC del metabolito activo aumentó en un 32 %, mientras que la Cmáx disminuyó en un 15 %.

No existen datos sobre la administración concomitante de ticagrelor con otros principios activos que también sean inhibidores potentes de la P-gp y moderados del CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, quinidina), que podrían provocar un aumento de la exposición al ticagrelor. Si no es posible evitar la combinación, la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse con precaución.

Otros

Los estudios de interacción farmacológica clínica han demostrado que la administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina y AAS o desmopresina no afecta a la farmacocinética del ticagrelor ni de su metabolito activo, ni a la agregación plaquetaria inducida por ADP, en comparación con la administración de ticagrelor solo. Cuando existan indicaciones clínicas, los medicamentos que afectan a la hemostasia deben administrarse con precaución en combinación con ticagrelor.

En pacientes con SCA que recibieron morfina, se observó un retraso y una reducción de la exposición de los inhibidores orales de P2Y12, incluyendo ticagrelor y sus metabolitos activos (una reducción del efecto del ticagrelor en un 35 %). Esta interacción puede estar relacionada con una motilidad gastrointestinal reducida y podría aplicarse a otros opioides. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida, pero los datos indican una posible reducción de la eficacia del ticagrelor en pacientes que reciben morfina y ticagrelor simultáneamente. En pacientes con SCA en los que no se puede posponer la administración de morfina y la inhibición rápida de P2Y12 es considerada vital, podría considerarse la posibilidad de utilizar un inhibidor de P2Y12 con administración parenteral.

Efecto del ticagrelor sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por el CYP3A4

• Simvastatina: la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina aumentó la Cmáx de simvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, así como la Cmáx del ácido simvastatínico en un 64 % y el AUC en un 52 % (en casos individuales se observó un aumento de 2 a 3 veces). La administración concomitante de ticagrelor con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día podría provocar efectos adversos de la simvastatina, lo que debe sopesarse frente al beneficio esperado. No se observó ningún efecto de la simvastatina sobre los niveles plasmáticos de ticagrelor. Ticagrelor podría tener un efecto similar sobre la lovastatina. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina o lovastatina en dosis superiores a 40 mg.
• Atorvastatina: la administración concomitante de atorvastatina y ticagrelor aumentó la Cmáx del ácido atorvastatínico en un 23 % y el AUC en un 36 %. Un aumento similar de la Cmáx y del AUC se observó en todos los metabolitos del ácido atorvastatínico. Este aumento no se considera clínicamente relevante.
• No puede descartarse un efecto similar sobre otras estatinas metabolizadas por el CYP3A4. En el estudio PLATO, los participantes que recibieron ticagrelor tomaron diversas estatinas, y en el 93 % de estos pacientes no se observaron problemas de seguridad relacionados con las estatinas.

Ticagrelor es un inhibidor débil del CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con sustratos del CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida o alcaloides del cornezuelo del centeno), ya que ticagrelor podría aumentar la exposición a estos medicamentos.

Sustratos de la P-gp (incluyendo digoxina y ciclosporina)

La administración concomitante de ticagrelor aumentó la Cmáx de digoxina en un 75 % y el AUC en un 28 %. Los niveles mínimos medios de digoxina aumentaron aproximadamente en un 30 % con la administración concomitante de ticagrelor, y en algunos casos se observó un aumento máximo de hasta 2 veces. En presencia de digoxina, la Cmáx y el AUC del ticagrelor y su metabolito activo permanecieron sin cambios. Por lo tanto, cuando se administren conjuntamente medicamentos dependientes de la P-gp con un índice terapéutico estrecho, como la digoxina, junto con ticagrelor, se recomienda un monitoreo clínico y/o de laboratorio adecuado.

No se observó ningún efecto del ticagrelor sobre la concentración sanguínea de ciclosporina. No se ha estudiado el efecto del ticagrelor sobre otros sustratos de la P-gp.

Medicamentos metabolizados por el CYP2C9

La administración concomitante de ticagrelor con tolbutamida no alteró los niveles plasmáticos de ninguno de los dos medicamentos, lo que indica que ticagrelor no es un inhibidor del CYP2C9, por lo que es poco probable que el medicamento afecte al metabolismo mediado por CYP2C9 de fármacos como la warfarina y la tolbutamida.

Rosuvastatina (sustrato de BCRP)

Se ha demostrado que ticagrelor aumenta la concentración de rosuvastatina, lo que a su vez puede provocar un aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Al administrar rosuvastatina, debe sopesarse el beneficio de la prevención de eventos cardiovasculares graves frente a los riesgos asociados con el aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de ticagrelor con levonorgestrel y etinilestradiol aumentó la exposición al etinilestradiol en aproximadamente un 20 %, pero no alteró la farmacocinética del levonorgestrel. No se espera un efecto clínicamente relevante sobre la eficacia del anticonceptivo oral cuando se administren conjuntamente levonorgestrel y etinilestradiol con ticagrelor.

Medicamentos que pueden provocar bradicardia

Dado que se han observado casos de asistolía ventricular predominantemente asintomática y bradicardia, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan provocar bradicardia (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron reacciones adversas (RA) clínicamente relevantes tras la administración concomitante de uno o varios medicamentos que pueden provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueadores, el 33 % bloqueadores de canales de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina).

Otra terapia concomitante

Durante los estudios clínicos, ticagrelor se administró frecuentemente junto con AAS, inhibidores de la bomba de protones (IBP), estatinas, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA) durante períodos prolongados, según lo requerido por las condiciones concomitantes de los pacientes, así como con heparina, heparina de bajo peso molecular e inhibidores intravenosos de GpIIb/IIIa durante períodos breves (véase la sección «Farmacodinamia»). No se observaron signos de interacciones adversas clínicamente relevantes con estos medicamentos.

La administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina o desmopresina no afectó al tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), al tiempo de coagulación activado (TCA) ni a los resultados de la determinación cuantitativa del factor Xa. Sin embargo, debido a posibles interacciones farmacodinámicas, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan afectar a la hemostasia.

Debido a informes sobre hemorragias cutáneas patológicas durante el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina, sertralina y citalopram), se recomienda administrar ISRS con precaución junto con ticagrelor, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia.

Características de uso

Riesgo de hemorragia

Debe administrarse ticagrelor con precaución en pacientes con riesgo conocido de hemorragia aumentado, considerando el beneficio del medicamento en la prevención de eventos aterotrombóticos (véase las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Cuando existan indicaciones clínicas, ticagrelor debe usarse con precaución en los siguientes grupos de pacientes:

• pacientes con tendencia a hemorragia (por ejemplo, debido a traumatismos recientes o intervenciones quirúrgicas, trastornos de la coagulación sanguínea, hemorragia gastrointestinal activa o reciente); o con riesgo aumentado de traumatismo. La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con hemorragia patológica activa, con antecedentes de hemorragia gastrointestinal grave (HIG) y en pacientes con disfunción hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»);
• pacientes que simultáneamente (dentro de las 24 horas posteriores a la administración de ticagrelor) reciben medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos, anticoagulantes orales y/o agentes fibrinolíticos).

En dos estudios aleatorizados y controlados, TICO y TWILIGHT, que incluyeron pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) que habían sido sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) con implante de stent recubierto con fármaco, la suspensión del ácido acetilsalicílico (AAS) a los 3 meses y la continuación del tratamiento únicamente con ticagrelor durante 9 o 12 meses, respectivamente, redujo el riesgo de hemorragia. En este contexto, no se observó un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares graves en comparación con la continuación de la terapia antiagregante dual (ticagrelor + AAS). La decisión de suspender el AAS a los 3 meses y continuar la terapia antiagregante únicamente con ticagrelor durante 9 meses en pacientes con riesgo elevado de hemorragia debe tomarse basándose en una evaluación clínica individual, ponderando el riesgo de hemorragia frente al riesgo de eventos trombóticos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La transfusión de concentrado de plaquetas no contrarrestó el efecto antiagregante de ticagrelor en voluntarios sanos y probablemente no será eficaz para tratar a pacientes con hemorragia. Dado que la administración concomitante de ticagrelor con desmopresina no redujo el tiempo de sangrado medido mediante el método del molde, es poco probable que la desmopresina sea eficaz para tratar hemorragias clínicas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración de agentes antifibrinolíticos (ácido aminocaprólico o ácido tranexámico) y/o factor VIIa recombinante puede mejorar la hemostasia. La administración de ticagrelor puede reanudarse una vez que se haya identificado y controlado la causa de la hemorragia.

Intervención quirúrgica

Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos y dentistas que están tomando ticagrelor antes de cualquier intervención quirúrgica planificada y antes de iniciar cualquier nuevo medicamento.

En el estudio PLATO, en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CRC), se observó un mayor número de casos de hemorragia en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel cuando el tratamiento se suspendió 1 día antes de la cirugía; sin embargo, la frecuencia de hemorragias mayores fue similar entre ambos grupos cuando el tratamiento se suspendió al menos 2 días antes de la intervención quirúrgica (véase la sección «Reacciones adversas»). Si un paciente requiere una intervención quirúrgica planificada y el efecto antiagregante es indeseable, se debe suspender la administración de ticagrelor al menos 5 días antes de la cirugía (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico

Los pacientes con SCA que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico pueden ser tratados con ticagrelor hasta por 12 meses (estudio PLATO).

El estudio PEGASUS no incluyó pacientes con infarto de miocardio (IM) previo que hubieran sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. Por tanto, debido a la falta de datos, no se recomienda el tratamiento con ticagrelor por más de un año en estos pacientes.

Alteración de la función hepática

La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con disfunción hepática grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»). La experiencia con ticagrelor en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada; por tanto, se recomienda administrar el medicamento con precaución en estos pacientes (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Pacientes con riesgo de bradicardia

Mediante el monitoreo Holter del ECG, se observó un aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular predominantemente asintomática durante el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Los pacientes con riesgo elevado de bradicardia (por ejemplo, pacientes sin marcapasos con síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, o síncope inducido por bradicardia) no fueron incluidos en los estudios principales que evaluaron la seguridad y eficacia de ticagrelor. Por tanto, debido a la experiencia clínica limitada, ticagrelor debe usarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

La administración concomitante de ticagrelor con medicamentos que pueden provocar bradicardia requiere precaución. Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron signos de reacciones adversas (RA) clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que pueden provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueantes, el 33 % bloqueadores del canal de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante un estudio complementario Holter dentro del estudio PLATO, los episodios de asistolía ventricular de duración ≥ 3 segundos durante la fase aguda del SCA fueron más frecuentes con ticagrelor que con clopidogrel. El aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular detectados mediante monitoreo Holter con ticagrelor fue más pronunciado en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) que en la población general del estudio durante la fase aguda del SCA, aunque esta diferencia ya no se observó tras un mes de tratamiento con ticagrelor o en comparación con clopidogrel. No se observaron consecuencias clínicas adversas relacionadas con esta diferencia (incluyendo síncope o necesidad de implante de marcapasos) en esta población de pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de bradiarritmias y bloqueo auriculoventricular en pacientes que recibieron ticagrelor (véanse las secciones «Reacciones adversas»), principalmente en pacientes con SCA, en quienes la isquemia cardíaca y el uso concomitante de medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca o afectan la conducción cardíaca podrían haber sido factores contribuyentes. Antes de corregir el tratamiento, debe evaluarse el estado clínico del paciente y los medicamentos concomitantes como posibles causas.

Disnea

Se ha observado disnea en pacientes que recibieron ticagrelor. La disnea fue generalmente leve o moderada y a menudo desapareció sin necesidad de suspender el tratamiento. En pacientes con asma bronquial (AB) y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el riesgo absoluto de desarrollar disnea con ticagrelor puede estar aumentado. Debe administrarse ticagrelor con precaución en pacientes con antecedentes de AB y/o EPOC. El mecanismo de este fenómeno no está esclarecido. Si un paciente presenta aparición, prolongación o empeoramiento de la disnea, debe realizarse una evaluación completa y, si se sospecha intolerancia al medicamento, debe considerarse la suspensión del tratamiento con ticagrelor. Véase más información detallada en la sección «Reacciones adversas».

Apnea central del sueño

Se han notificado casos de apnea central del sueño, incluyendo respiración de Cheyne-Stokes, durante el período poscomercialización en pacientes que recibieron ticagrelor. Si se sospecha apnea central del sueño, debe considerarse la posibilidad de realizar una evaluación clínica adicional.

Aumento de los niveles de creatinina

Durante el tratamiento con ticagrelor, pueden aumentar los niveles de creatinina. El mecanismo de este fenómeno no está esclarecido. Se debe evaluar la función renal según las prácticas médicas estándar. En pacientes con SCA, se recomienda también evaluar la función renal un mes después del inicio del tratamiento con ticagrelor, prestando especial atención a pacientes de ≥ 75 años, pacientes con disfunción renal moderada o grave, y aquellos que reciben simultáneamente inhibidores del sistema renina-angiotensina (IRA).

Aumento de los niveles de ácido úrico

Durante el tratamiento con ticagrelor puede ocurrir hiperuricemia (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución al tratar pacientes con antecedentes de hiperuricemia o artritis gotosa. No se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico.

Púrpura trombocitopénica trombótica

Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) durante el uso de ticagrelor, caracterizada por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, manifestaciones neurológicas, alteración de la función renal o fiebre. La PTT es un estado potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato con plasmaféresis.

Efecto sobre los resultados del análisis de función plaquetaria para el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina

En la prueba de activación plaquetaria inducida por heparina (HIT), utilizada para diagnosticar la trombocitopenia inducida por heparina (TIH), los anticuerpos contra el complejo factor plaquetario 4 / heparina en el suero del paciente activan las plaquetas de donantes sanos en presencia de heparina.

En pacientes que recibieron ticagrelor, se han observado resultados falsos negativos en los análisis de función plaquetaria (incluyendo la prueba HIT) para el diagnóstico de TIH. Esto se debe a la inhibición por ticagrelor de los receptores P2Y12 en las plaquetas de donantes sanos en la prueba con suero/plasma del paciente. Para la interpretación de los resultados del análisis de función plaquetaria para el diagnóstico de TIH, es necesaria la información sobre el tratamiento concomitante con ticagrelor.

En pacientes en los que se desarrolle TIH, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo de continuar el tratamiento con ticagrelor, considerando tanto el estado protrombótico de la TIH como el riesgo aumentado de hemorragia con el tratamiento concomitante de anticoagulantes y ticagrelor.

Otro

Debido a la dependencia observada entre la dosis de mantenimiento de AAS y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel en el estudio PLATO, no se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con dosis altas de mantenimiento de AAS (> 300 mg) (véase la sección «Farmacodinámica»).

Suspensión prematura del tratamiento

La suspensión prematura de cualquier agente antiagregante, incluido el medicamento Kagról, aumenta el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por tanto, debe evitarse la suspensión prematura del tratamiento.

Contenido de sodio

El medicamento Kagról contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor.

Embarazo

No existen datos o son limitados los datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. Ticagrelor no se recomienda durante el embarazo.

Lactancia

Los datos de estudios farmacodinámicos/toxicológicos en animales indican que ticagrelor y su metabolito activo se excretan en la leche materna. No puede excluirse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión sobre si suspender la lactancia o suspender/rechazar el tratamiento con ticagrelor debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Función reproductiva

Ticagrelor no afectó la fertilidad de machos ni hembras en estudios en animales.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Ticagrelor no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado casos de mareo y confusión durante el tratamiento con ticagrelor. Por tanto, los pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis

Dosificación

A los pacientes que toman el medicamento Kagról se les debe administrar también diariamente ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis de mantenimiento de 75–150 mg, salvo que existan contraindicaciones específicas para ello.

Síndrome coronario agudo

El tratamiento con el medicamento Kagról debe iniciarse con una dosis de carga única de 180 mg (dos tabletas de 90 mg) y posteriormente continuar con 90 mg dos veces al día. La duración recomendada del tratamiento con Kagról a la dosis de 90 mg en pacientes con SCA es de 12 meses, a menos que existan indicaciones clínicas para la interrupción prematura del tratamiento (véase la sección «Farmacodinámica»).

La interrupción del AAS puede considerarse a los 3 meses en pacientes con SCA que han sido sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) y que presentan un alto riesgo de hemorragia. En este caso, el ticagrelor como única terapia antiagregante debe continuar durante 9 meses (véase la sección «Precauciones de uso»).

Infarto de miocardio previo

La dosis recomendada del medicamento Kagról para pacientes con infarto de miocardio previo (ocurrido al menos un año antes) y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, cuando se requiere tratamiento prolongado, es de 60 mg dos veces al día (véase la sección «Farmacodinámica»). En pacientes con SCA y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, el tratamiento puede iniciarse sin interrupción como continuación de la terapia tras un año de tratamiento inicial con Kagról 90 mg u otro inhibidor del receptor de la adenosindifosfato (ADP). El tratamiento también puede iniciarse dentro del período de hasta 2 años tras el infarto de miocardio o dentro del año posterior a la finalización del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP. Los datos sobre la eficacia y seguridad del ticagrelor cuando el tratamiento se prolonga más allá de los 3 años son limitados.

En caso de necesidad de cambio desde otro medicamento al medicamento Kagról, la primera dosis de Kagról debe administrarse 24 horas después de la última dosis del otro fármaco antiagregante.

Omisión de la dosis

Se debe evitar omitir la toma del medicamento. Si el paciente olvida tomar una dosis de Kagról, debe tomar únicamente una tableta (la siguiente dosis) en el momento programado.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacodinámica»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Farmacodinámica»).

Alteración de la función hepática

El uso de ticagrelor en pacientes con disfunción hepática grave no ha sido estudiado, por lo tanto, su uso está contraindicado en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»). La información sobre el uso del medicamento en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada. No se recomienda el ajuste de dosis, pero el ticagrelor debe usarse con precaución (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

El medicamento Kagról se administra por vía oral. Puede tomarse con o sin alimentos.

En pacientes que no puedan tragar la tableta entera, esta puede triturarse hasta convertirla en polvo, mezclarse con medio vaso de agua y tomarse inmediatamente. A continuación, el vaso debe enjuagarse con medio vaso adicional de agua, que también debe beberse.

La mezcla también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica (diámetro interno ≥8 Fr). Es importante enjuagar la sonda nasogástrica con agua tras la administración de la mezcla.

Niños

La seguridad y eficacia del ticagrelor en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

No existen datos relevantes sobre el uso del ticagrelor en niños con anemia falciforme (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis

El ticagrelor es bien tolerado en dosis únicas de hasta 900 mg. La toxicidad gastrointestinal fue el factor limitante de la dosis en estudios con dosis únicas crecientes. Otras reacciones adversas clínicamente relevantes que podrían presentarse en caso de sobredosis incluyen disnea y episodios de asistolía ventricular (véase la sección «Reacciones adversas»).

En caso de sobredosis, podrían presentarse las reacciones adversas potenciales mencionadas anteriormente; por lo tanto, debe considerarse el monitoreo con ECG.

Hasta la fecha, no se conoce un antídoto específico para el ticagrelor; el ticagrelor no se elimina mediante diálisis (véase la sección «Farmacocinética»). El tratamiento de la sobredosis debe realizarse de acuerdo con las prácticas médicas estándar vigentes. Se espera que una sobredosis excesiva de ticagrelor prolongue el riesgo de hemorragia debido a la inhibición plaquetaria. Es poco probable que la transfusión de concentrado de plaquetas sea un método eficaz para tratar la hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»). En caso de presentarse hemorragia, deben adoptarse otras medidas de soporte adecuadas.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de ticagrelor fue evaluado en dos estudios clínicos de fase III de gran envergadura (los estudios PLATO y PEGASUS), en los que participaron más de 39 000 pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).

En el estudio PLATO, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor entre los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel (7,4 % frente a 5,4 %). En el estudio PEGASUS, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron solo AAS (16,1 % con ticagrelor 60 mg más AAS frente a 8,5 % con AAS solo). Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con ticagrelor fueron hemorragia y disnea (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se observaron durante los estudios clínicos o fueron notificadas durante la experiencia poscomercialización con ticagrelor (tabla 3).

Las reacciones adversas se enumeran por clasificación de sistemas de órganos según MedDRA (Diccionario Médico para Actividad Regulatoria). Dentro de cada clasificación de sistemas de órganos, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia. La frecuencia de las reacciones adversas se define según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3. Reacciones adversas por frecuencia y clasificación de sistemas de órganos

a Por ejemplo, hemorragia de un tumor maligno de la vejiga urinaria, estómago, intestino grueso.

b Por ejemplo, tendencia aumentada a la formación de moretones, hematoma espontáneo, diatesis hemorrágica.

c Detectado en el período poscomercialización.

d La frecuencia se estableció con base en datos de laboratorio (aumento del nivel de ácido úrico por encima del límite superior normal desde el nivel basal, que era inferior al rango normal o correspondía a él; aumento del nivel de creatinina > 50 % respecto al nivel basal) y no refleja la frecuencia de notificación de eventos adversos.

e Por ejemplo, hemorragia conjuntival, hemorragia retiniana, hemorragia intraocular.

f Por ejemplo, epistaxis, hemoptisis.

g Por ejemplo, hemorragia gingival, hemorragia rectal, hemorragia de úlcera gástrica.

h Por ejemplo, equimosis, hemorragia cutánea, petequias.

i Por ejemplo, hemartrosis, hemorragia muscular.

j Por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica.

k Por ejemplo, sangrado vaginal, hematospermia, sangrado posmenopáusico.

l Por ejemplo, contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática.

m Es decir, hemorragias intracraneales espontáneas, relacionadas con procedimientos o traumáticas.

Descripción de reacciones adversas individuales

Hemorragias

Casos de hemorragia en el estudio PLATO

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PLATO se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4. Análisis del número total de casos de hemorragia: estimación mediante el método de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)

Definición de los tipos de sangrado:

Sangrados mayores fatales/peligrosos para la vida: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina >50 g/l o transfusión de ≥4 unidades de concentrado de eritrocitos o fatales, o intracraneales, o intracardíacos con taponamiento cardíaco, o asociados a shock hipovolémico o grave hipotensión arterial que requieran el uso de fármacos vasopresores o intervención quirúrgica.

Sangrados mayores no fatales: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de hemoglobina de 30–50 g/l o transfusión de 2–3 unidades de concentrado de eritrocitos o que conduzcan a una pérdida permanente de capacidad funcional.

Sangrados menores: requieren intervención médica para detener o tratar el sangrado.

Sangrados mayores según los criterios TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina >50 g/l o sangrado intracraneal (SIC).

Sangrados menores según los criterios TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina de 30–50 g/l.

*p-valor calculado mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el grupo de tratamiento como único factor de interés.

El ticagrelor y el clopidogrel no mostraron diferencias en la frecuencia de sangrados mayores fatales/peligrosos para la vida según los criterios PLATO, en el número total de sangrados mayores según los criterios PLATO ni en la frecuencia de sangrados mayores o menores según los criterios TIMI. Sin embargo, la frecuencia del sangrado combinado mayor y menor según los criterios PLATO fue mayor en el grupo tratado con ticagrelor en comparación con el grupo tratado con clopidogrel. Algunos pacientes en el estudio PLATO presentaron sangrados fatales: 20 (0,2 %) en el grupo de ticagrelor y 23 (0,3 %) en el grupo de clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

La edad, el sexo, el peso corporal, la raza del paciente, la región geográfica de residencia, las enfermedades concomitantes, el tratamiento simultáneo y el historial médico, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT), no fueron factores pronósticos para la frecuencia total de sangrados ni para la frecuencia de sangrados mayores en el estudio PLATO no relacionados con procedimientos. Por lo tanto, ningún grupo fue identificado como grupo de alto riesgo de sangrado de algún tipo.

Sangrados relacionados con la cirugía de derivación aortocoronaria (CABG): en el estudio PLATO, el 42 % de los 1.584 pacientes (12 % de la cohorte) que se sometieron a una cirugía de derivación aortocoronaria (CABG) presentaron un sangrado mayor fatal/peligroso para la vida según los criterios del estudio PLATO, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos terapéuticos. En cada grupo de tratamiento ocurrieron 6 casos de sangrado fatal relacionado con la CABG (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sangrados no relacionados con CABG y sangrados no relacionados con procedimientos: el ticagrelor y el clopidogrel no difirieron en la frecuencia de sangrados mayores fatales/peligrosos para la vida no relacionados con CABG según los criterios del estudio PLATO, pero la frecuencia total de sangrados mayores según los criterios PLATO, la frecuencia de sangrados mayores según los criterios TIMI y la frecuencia total de sangrados mayores y menores según los criterios TIMI fueron más altas en el grupo tratado con ticagrelor. De forma similar, al excluir todos los sangrados relacionados con procedimientos, la frecuencia fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel (tabla 5). La interrupción del tratamiento debido a sangrados no relacionados con procedimientos fue más frecuente en el grupo tratado con ticagrelor (2,9 %) que en el grupo tratado con clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Hemorragia intracraneal (HIC): con el uso de ticagrelor se observaron más casos de HIC no relacionados con procedimientos (n = 27 sangrados en 26 pacientes, 0,3 %) que con clopidogrel (n = 14 sangrados, 0,2 %), de los cuales 11 sangrados en el grupo de ticagrelor y 1 en el grupo de clopidogrel fueron fatales. No hubo diferencias en la frecuencia total de sangrados fatales.

Casos de sangrado en el estudio PEGASUS

Los resultados generales sobre la frecuencia de sangrado en el estudio PEGASUS se presentan en la tabla 5.

Tabla 5. Análisis del número total de eventos de sangrado — estimación mediante el método de Kaplan-Meier a los 36 meses (PEGASUS)

Definición de los tipos de hemorragia:

Hemorragias mayores según los criterios TIMI: hemorragias fatales o cualquier tipo de hemorragia intracraneal (HIC), o hemorragias asociadas con manifestaciones clínicas relacionadas con una disminución del nivel de hemoglobina (Hb) ≥ 50 g/l; o, si no están disponibles los valores de Hb, con una reducción del hematocrito (Ht) en un 15 %.

Hemorragias fatales: episodios de hemorragia que condujeron directamente a la muerte dentro de los 7 días.

HIC: hemorragia intracraneal.

Otras hemorragias mayores según los criterios TIMI: hemorragias mayores no fatales no relacionadas con HIC, según los criterios TIMI.

Hemorragias menores según los criterios TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb entre 30 y 50 g/l.

Hemorragias que requieren atención médica según los criterios TIMI: aquellas que requieren intervención, hospitalización o evaluación médica.

Hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida según los criterios PLATO: hemorragias fatales o cualquier tipo de HIC, o hemorragias cardíacas con taponamiento cardíaco o hipovolemia con shock o hipotensión arterial aguda que requieran el uso de fármacos vasoactivos/inotrópicos o intervención quirúrgica, o clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb de 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de hematíes.

Otras hemorragias mayores según los criterios PLATO: aquellas que conducen a una pérdida permanente de capacidad funcional, o clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb entre 30 y 50 g/l o transfusión de 2-3 unidades de concentrado de hematíes.

Hemorragias menores según los criterios PLATO: que requieren intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

En el estudio PEGASUS, las hemorragias mayores (TIMI) se observaron con mayor frecuencia en el grupo tratado con ticagrelor a 60 mg dos veces al día en comparación con el grupo tratado únicamente con AAS. No se observó un aumento del riesgo de hemorragias fatales; además, solo se observó un ligero aumento en la frecuencia de HIC en comparación con el tratamiento únicamente con AAS. Hubo varios casos de hemorragias fatales en el estudio: 11 (0,3 %) con ticagrelor a 60 mg y 12 (0,3 %) con AAS únicamente. El aumento observado en el riesgo de hemorragias mayores (TIMI) con ticagrelor a 60 mg se debió principalmente a una mayor frecuencia de otras hemorragias mayores (TIMI), entre las que predominaron los casos relacionados con trastornos gastrointestinales.

Una tendencia al aumento de la frecuencia de hemorragias, similar a la observada para hemorragias mayores según los criterios TIMI, también se observó para hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI y para hemorragias mayores según los criterios PLATO, así como para hemorragias mayores o menores según los criterios PLATO (véase la tabla 5). La interrupción prematura del tratamiento debido a hemorragias se observó con mayor frecuencia con ticagrelor a 60 mg que con AAS únicamente (6,2 % frente a 1,5 %, respectivamente). La mayoría de estas hemorragias fueron menos graves (clasificadas según TIMI como hemorragias que requieren atención médica), por ejemplo: epistaxis, aparición de equimosis y hematomas.

El perfil de hemorragias con ticagrelor a 60 mg fue similar en todos los subgrupos predefinidos (por ejemplo, edad, sexo, peso corporal, raza del paciente, región geográfica de residencia, enfermedades concomitantes, tratamiento simultáneo con otros medicamentos y antecedentes médicos) respecto a los casos de hemorragias mayores según los criterios TIMI, hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI y hemorragias mayores según los criterios PLATO.

Hemorragia intracraneal: las HIC espontáneas con ticagrelor a 60 mg y con AAS únicamente se observaron con frecuencias similares (n = 13, 0,2 % en ambos grupos de tratamiento). Las HIC traumáticas y relacionadas con procedimientos ocurrieron ligeramente con más frecuencia con ticagrelor a 60 mg (n = 15, 0,2 %) que con AAS únicamente (n = 10, 0,1 %). Se observaron 6 HIC fatales con ticagrelor a 60 mg y 5 HIC fatales con AAS únicamente. La frecuencia de HIC fue baja en ambos grupos de tratamiento, considerando la alta morbilidad concomitante y los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares en la población estudiada.

Disnea

Los pacientes tratados con ticagrelor informaron de disnea o sensación de falta de aire. En el estudio PLATO, esta reacción adversa (RA), definida como disnea (disnea, disnea en reposo, disnea con esfuerzo, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna), se observó globalmente en el 13,8 % de los pacientes tratados con ticagrelor y en el 7,8 % de los pacientes tratados con clopidogrel. En el estudio PLATO, el 2,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor y el 0,6 % de los que recibieron clopidogrel tuvieron episodios de disnea considerados relacionados con el tratamiento por los investigadores, algunos de los cuales fueron graves (0,14 % en el grupo de ticagrelor; 0,02 % en el grupo de clopidogrel) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). La mayoría de los síntomas de disnea fueron leves o moderados; en la mayoría de los casos se informó de un episodio aislado que ocurrió poco después del inicio del tratamiento.

En comparación con los pacientes tratados con clopidogrel, los pacientes con EPOC/asma que recibieron ticagrelor tuvieron un mayor riesgo de presentar casos no graves de disnea (3,29 % con ticagrelor frente a 0,53 % con clopidogrel) y casos graves de disnea (0,38 % con ticagrelor frente a 0,00 % con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor que en la población general del estudio PLATO. El ticagrelor debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de asma y/o EPOC (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Aproximadamente el 30 % de los episodios de disnea desaparecieron en 7 días. El estudio PLATO incluyó pacientes con enfermedades basales como insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC o asma bronquial; estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, tuvieron una mayor predisposición al desarrollo de disnea. El 0,9 % de los pacientes que recibieron ticagrelor interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a disnea, en comparación con el 0,1 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. La mayor frecuencia de disnea con ticagrelor no está relacionada con el desarrollo de una nueva enfermedad cardíaca o pulmonar ni con la exacerbación de una enfermedad preexistente (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). El ticagrelor no afecta los resultados de las pruebas de función pulmonar.

En el estudio PEGASUS, la disnea se observó en el 14,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor a 60 mg dos veces al día y en el 5,5 % de los pacientes que recibieron solo AAS. Como en el estudio PLATO, la disnea fue principalmente leve o moderada (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Los pacientes que presentaron disnea eran principalmente de edad avanzada y tenían antecedentes de disnea, EPOC o asma bronquial.

Datos de laboratorio

Aumento de ácido úrico: en el estudio PLATO, la concentración de ácido úrico aumentó por encima del límite superior normal en el 22 % de los pacientes que recibieron ticagrelor frente al 13 % de los que recibieron clopidogrel. Los valores correspondientes en el estudio PEGASUS fueron 9,1 %, 8,8 % y 5,5 % con ticagrelor a 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. El nivel medio de ácido úrico en suero aumentó aproximadamente un 15 % con ticagrelor frente a aproximadamente un 7,5 % con clopidogrel, y tras la interrupción del tratamiento disminuyó aproximadamente un 7 % con ticagrelor, pero no disminuyó con clopidogrel. En el estudio PEGASUS, se observó un aumento reversible del nivel medio de ácido úrico en suero del 6,3 % y 5,6 % con ticagrelor a 90 mg y 60 mg, respectivamente, en comparación con una disminución del 1,5 % en el grupo placebo. En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa fue del 0,2 % con ticagrelor y del 0,1 % con clopidogrel. Los valores correspondientes para gota/artritis gotosa en el estudio PEGASUS fueron 1,6 %, 1,5 % y 1,1 % en los grupos de ticagrelor a 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento

No requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

60 mg: 10, 14 o 56 comprimidos recubiertos con película en blíster; 3 blísteres de 56 comprimidos o 4 blísteres de 14 comprimidos, o 6 blísteres de 10 comprimidos por caja de cartón;

90 mg: 10, 14 o 56 comprimidos recubiertos con película en blíster; 3 blísteres de 56 comprimidos o 4 blísteres de 14 comprimidos, o 6 blísteres de 10 comprimidos, o 12 blísteres de 14 comprimidos por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante

Lek Farmacevtska družba d.d.

o

Faros MT Limited

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Verovškova 57, Liubliana 1526, Eslovenia

HF62x, Zona Industrial de Hal Far, Hal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta