Isoniazida

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ISONIAZIDA (ISONIAZID)

Composición:

Principio activo: isoniazid;

1 tableta contiene 100 mg o 300 mg de isoniazida;

Excipientes: fosfato cálcico dihidrato, almidón de maíz, edetato disódico, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales:

Tabletas de 100 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color blanco a casi blanco, con una línea de fractura en un lado y superficie lisa en el otro;

Tabletas de 300 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color blanco a casi blanco, con superficie lisa en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antituberculosos. Código ATC J04A C01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La isoniazida tiene una alta actividad frente a las micobacterias tuberculosas. Ejerce un efecto bactericida in vitro e in vivo contra las micobacterias. El mecanismo de su acción está relacionado con la inhibición de la síntesis de ácidos micólicos de cadena larga, que son componentes de la pared celular de las micobacterias. La resistencia a la isoniazida se desarrolla rápidamente si se utiliza como monoterapia en el tratamiento de enfermedades clínicas causadas por micobacterias.

Farmacocinética.

La isoniazida se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en sangre es de 1 a 4 horas. La unión a las proteínas plasmáticas es de hasta un 10 %. El volumen de distribución es de 0,56-0,76 l/kg. La concentración tuberculostática después de una dosis única se mantiene durante 6-24 horas. Se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos corporales, incluyendo el líquido cefalorraquídeo, el derrame pleural, el líquido ascítico, la piel, los pulmones, las secreciones bronquiales, la saliva y las masas caseosas. Atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna.

Se metaboliza en el hígado mediante acetilación. La velocidad de acetilación está genéticamente determinada y depende del nivel de actividad de la N-acetiltransferasa. Según la velocidad de acetilación, los pacientes se clasifican en inactivadores "rápidos" y "lentos". En los inactivadores "rápidos", el período de semidesintegración de la isoniazida es de 0,5-1,6 horas y la cantidad de sustancia inalterada excretada por los riñones es inferior al 10 % por día. En los inactivadores "lentos", estos valores son respectivamente de 2-5 horas y más del 10 % por día.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la tuberculosis causada por micobacterias tuberculosas.

El medicamento se prescribe de acuerdo con las instrucciones oficiales para el tratamiento de la tuberculosis, por ejemplo, de la OMS.

Contraindicaciones.

La isoniazida está contraindicada en pacientes con:

• hipersensibilidad a la isoniazida o a los excipientes del medicamento;
• epilepsia, predisposición a convulsiones;
• psicosis grave (incluido antecedentes);
• poliomielitis (incluido antecedentes previos);
• hepatitis tóxica en antecedentes debido al uso de derivados de la hidrazida del ácido isonicotínico (fiftazida);
• aterosclerosis marcada;
• insuficiencia hepática y/o renal aguda grave.

El uso de isoniazida en dosis superiores a 10 mg/kg de peso corporal por día está contraindicado durante el embarazo, en casos de insuficiencia cardíaca y pulmonar, hipertensión arterial estadios II-III, enfermedad isquémica cardíaca, trastornos del sistema nervioso, asma bronquial, insuficiencia renal crónica, hepatitis en fase de exacerbación, cirrosis hepática, psoriasis, eccema en forma aguda, mixedema e hipotiroidismo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Antiácidos: reducen la absorción de isoniazida (el intervalo entre su administración debe ser de al menos 1 hora).

Anticoagulantes indirectos, benzodiazepinas, fenitoína, carbamazepina, teofilina, inhibidores de la MAO: la isoniazida potencia los efectos de estos medicamentos (incluyendo los tóxicos).

La isoniazida puede reducir el metabolismo hepático de las benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam, flurazepam, triazolam, midazolam), lo que conduce a un aumento de sus concentraciones en plasma sanguíneo. Se debe examinar cuidadosamente a los pacientes en busca de signos de toxicidad por benzodiazepinas y ajustar adecuadamente las dosis de estas.

Fenobarbital: la administración concomitante con isoniazida puede aumentar la hepatotoxicidad.

Medicamentos potencialmente hepatotóxicos y neurotóxicos (incluyendo etanol, rifampicina, paracetamol): aumenta el riesgo de hepatitis tóxica y neuropatía (con el paracetamol aumenta el riesgo de efectos hepatotóxicos).

Valproato: al administrarse simultáneamente, aumenta la concentración plasmática del valproato.

Estavudina: aumenta el riesgo de desarrollar neuropatía sensitiva distal.

Dado que la depuración de isoniazida se duplica al administrarse con zalcitabina en pacientes infectados con VIH, es necesario controlar las concentraciones de isoniazida y zalcitabina para asegurar la eficacia del tratamiento en estos pacientes.

Vitamina B6 y ácido glutámico: al usarse en combinación, reducen la probabilidad de efectos adversos de la isoniazida.

Para aumentar su eficacia, la isoniazida se administra en combinación con otros medicamentos antituberculosos (por ejemplo, con rifampicina, etambutol, pirazinamida), y en caso de infección mixta, simultáneamente con antibióticos de amplio espectro: fluoroquinolonas (como ofloxacino, ciprofloxacino), sulfonamidas (en particular, cotrimoxazol), macrólidos (por ejemplo, claritromicina, azitromicina, roxitromicina).

Potencia las propiedades antiarrítmicas de la fenilhidantoína.

La administración prolongada de isoniazida puede reducir la depuración plasmática y aumentar la duración de acción del alfentanilo.

Glucocorticoides: al administrarse simultáneamente, aumentan el metabolismo y la eliminación de la isoniazida.

Al prescribir isoniazida a pacientes con inactivación lenta del fármaco que también reciben ácido paraminobenzoico, la concentración del medicamento en los tejidos puede aumentar, incrementando así el riesgo de efectos adversos.

Disulfiram: la administración concomitante con isoniazida puede aumentar la frecuencia de efectos sobre el sistema nervioso central. Puede ser necesario reducir la dosis o suspender el disulfiram.

La isoniazida puede ralentizar el metabolismo hepático de primidona, triazolam y clorzoxazón, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad.

La isoniazida puede reducir el efecto terapéutico de la levodopa.

La administración concomitante con itraconazol no se recomienda debido a una posible reducción significativa de la concentración de este último en suero sanguíneo y a la ausencia de efecto terapéutico.

La isoniazida, al administrarse simultáneamente con ketoconazol, puede reducir los niveles de este último en suero, por lo que es necesario controlar la concentración del fármaco en sangre y, si es necesario, aumentar la dosis.

La isoniazida, al administrarse con acetaminofén, aumenta su toxicidad mediante la generación y acumulación de metabolitos en el hígado, lo que puede provocar reacciones adversas graves.

Clorpromazina: la administración concomitante puede empeorar el metabolismo de la isoniazida. Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes por toxicidad de la isoniazida.

Haloperidol: la administración concomitante puede aumentar el nivel plasmático de haloperidol. Es necesario ajustar la dosis de haloperidol.

Anticoagulantes (derivados de cumarina o indandiona), por ejemplo, warfarina): la administración concomitante puede inhibir el metabolismo enzimático de los anticoagulantes, lo que conduce a un aumento de su concentración en plasma sanguíneo y un mayor riesgo de hemorragia. Se debe controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina.

Alfentanilo: la administración crónica pre-/perioperatoria de isoniazida puede reducir la depuración plasmática y prolongar la duración de acción del alfentanilo. Es posible que sea necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Enflurano: al administrarse conjuntamente, la isoniazida puede aumentar la formación de fluoruros inorgánicos potencialmente nefrotóxicos, metabolitos del enflurano.

Teofilina: aumenta la concentración de teofilina en plasma sanguíneo, por lo que es necesario controlar el nivel de teofilina en sangre y ajustar adecuadamente la dosis del medicamento.

Procainamida: aumenta la concentración plasmática de isoniazida. Es necesario monitorear al paciente por posibles efectos tóxicos de la isoniazida.

Corticosteroides (por ejemplo, prednisolona): es necesario ajustar la dosis de isoniazida.

Hidróxido de aluminio: empeora la absorción de isoniazida. Durante la terapia con isoniazida, se deben usar medicamentos supresores de ácido o antiácidos que no contengan hidróxido de aluminio.

El metabolismo de la isoniazida y de su metabolito acetilisoniazida no se modifica con el consumo excesivo de alcohol, aunque puede aumentar en pacientes con dependencia alcohólica; sin embargo, este efecto no está bien definido.

También es posible la interacción de la isoniazida con alimentos que contienen histamina y tiramina (queso curado, vino tinto, atún, peces tropicales): pueden desarrollarse reacciones adversas como enrojecimiento o picazón de la piel, sensación de ardor, dolor de cabeza o mareo, escalofríos, sudoración excesiva, palpitaciones, sofocos, hipotensión arterial.

No se debe tomar isoniazida durante las comidas. Los estudios han demostrado que la biodisponibilidad de la isoniazida se reduce significativamente cuando se administra junto con alimentos.

Interacción con pruebas de laboratorio

La isoniazida puede provocar una respuesta falsa positiva en la prueba de glucosuria; las pruebas enzimáticas para glucosa no se ven afectadas.

Características de aplicación.

Debido a que con la monoterapia con isoniacida se desarrollan cepas resistentes de micobacterias, este medicamento debe administrarse en combinación con otros agentes antituberculosos. Es necesario ajustar adecuadamente la dosis según la posibilidad de inactivación de la isoniacida. Antes de iniciar el tratamiento con isoniacida, es recomendable determinar la velocidad de su inactivación mediante la medición de sustancias activas en sangre y orina. A los pacientes con inactivación rápida de isoniacida se les debe administrar dosis más altas del medicamento. Para reducir los efectos adversos, junto con la isoniacida se debe administrar clorhidrato de piridoxina (por vía oral o intramuscular) o ácido glutámico, cloruro de tiamina o bromuro de tiamina (por vía intramuscular), o la sal sódica de ATP.

En caso de infección mixta, junto con la isoniacida se deben administrar antibióticos de amplio espectro, fluorquinolonas y sulfanilamidas.

Durante el tratamiento es necesario realizar control médico, pruebas funcionales hepáticas regulares y exámenes oftalmológicos. Durante el primer mes de terapia, los exámenes deben realizarse al menos dos veces al mes, y posteriormente, una vez al mes.

Todos los pacientes deben tener control de la función hepática durante el tratamiento. Se han notificado casos de hepatitis grave, a veces letales, asociados con la terapia con isoniacida. La mayoría de los casos ocurren durante los primeros tres meses de tratamiento, aunque la hepatotoxicidad puede desarrollarse también tras un tratamiento prolongado. Además del control mensual de síntomas, es necesario medir las enzimas hepáticas (especialmente AST y ALT) en estos pacientes antes de iniciar la terapia con isoniacida y periódicamente durante todo el período de tratamiento. Se deben tomar medidas preventivas especiales en pacientes con alteraciones de la función hepática. Cualquier alteración de la función hepática en estos pacientes constituye indicación para suspender el tratamiento. Si el nivel de aspartato aminotransferasa (AST) en suero aumenta más de tres veces o si aumenta el nivel de bilirrubina, se debe suspender la administración del medicamento.

Ante la aparición de los primeros síntomas de hepatitis (vómitos, orina oscura, ictericia, erupción cutánea, parestesias persistentes en manos y pies, debilidad durante más de 3 días y/o dolor abdominal, especialmente en el cuadrante superior derecho, malestar general, fatiga, náuseas, falta de apetito), el tratamiento debe suspenderse inmediatamente, ya que continuar el medicamento en estos casos puede provocar una forma más grave de daño hepático. Se debe tener precaución al administrar isoniacida a pacientes que toman regularmente otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos, así como a pacientes con diabetes mellitus, alcoholismo crónico, consumidores de drogas inyectables, y aquellos con alteraciones de la función hepática o renal.

El riesgo de hepatotoxicidad inducida por isoniacida aumenta en: pacientes mayores de 35 años, especialmente mujeres; embarazadas; personas con inactivación lenta del fármaco; pacientes VIH positivos; pacientes con desnutrición; pacientes con neuropatía periférica o con predisposición a neuropatía.

Asimismo, el riesgo de toxicidad de la isoniacida aumenta en casos de insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 10 ml/min).

La isoniacida no debe administrarse a personas con reacciones adversas graves a medicamentos, incluyendo enfermedades hepáticas inducidas por fármacos.

En pacientes con diabetes mellitus puede presentarse un resultado positivo en la prueba de glucosuria.

A los pacientes con riesgo de desarrollar neuropatía o deficiencia de piridoxina (pacientes con diabetes, alcoholismo crónico, desnutrición, etapa terminal de insuficiencia renal, embarazadas, pacientes VIH positivos) se les debe administrar piridoxina.

La isoniacida no debe tomarse con las comidas. Los estudios han demostrado que la biodisponibilidad de la isoniacida se reduce significativamente cuando se administra junto con alimentos.

Durante el tratamiento se debe evitar el consumo de bebidas alcohólicas.

No se debe administrar isoniacida en casos de epilepsia o predisposición a convulsiones.

Puede producirse interacción entre la isoniacida y alimentos que contienen histamina y tiramina (queso curado, vino tinto, atún, pescado tropical): pueden aparecer reacciones adversas como cefalea, sudoración excesiva, palpitaciones, sofocos e hipotensión arterial.

El aumento de los indicadores de función hepática (AST y ALT) es frecuente durante la terapia con comprimidos de Isoniacida. Estos cambios suelen ser leves o moderados y generalmente se normalizan espontáneamente en tres meses, incluso si se continúa el tratamiento.

Si los niveles de los indicadores de alteración hepática superan entre 3 y 5 veces el límite superior normal, se debe considerar la posibilidad de suspender los comprimidos de Isoniacida.

Neuropatía periférica es el efecto tóxico más común de la isoniacida. Su frecuencia depende de la dosis y de condiciones predisponentes como mala nutrición, alteración de la función renal, alcoholismo o diabetes. La administración concomitante de piridoxina reduce considerablemente el riesgo de neuropatía. Por ello, se debe administrar piridoxina simultáneamente en dosis de 10 mg por día.

Sensibilidad cruzada. Los pacientes sensibles a la etionamida, pirazinamida, niacina (ácido nicotínico) u otros fármacos químicamente relacionados también pueden ser sensibles a este medicamento.

La isoniacida debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones, psicosis o alteraciones hepáticas preexistentes.

Diabetes mellitus. Los pacientes con diabetes deben controlarse cuidadosamente, ya que la isoniacida puede afectar el control de la glucemia.

Alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal, especialmente en aquellos con acetiladores lentos, puede aumentar el riesgo de efectos adversos de la isoniacida, como la neuropatía periférica, por lo que deben controlarse adecuadamente. Como en otros pacientes, se debe considerar la administración de piridoxina para prevenir la neurotoxicidad.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El uso de isoniacida durante el embarazo es posible considerando la relación beneficio/riesgo, con una dosis máxima de hasta 10 mg/kg de peso corporal por día. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la isoniacida atraviesa la placenta y puede provocar mielomeningocele, hipospadia, hemorragias (debido a la hipovitaminosis K) y retraso en el desarrollo psicomotor del feto.

La isoniacida pasa a la leche materna; por lo tanto, considerando la posibilidad de desarrollar hepatitis y neuritis periféricas en el lactante, se debe decidir entre suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento con el medicamento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de efectos adversos sobre el sistema nervioso que podrían afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Via de administración y dosis.

Vía oral.

Las tabletas de isoniazida deben tragarse sin masticar, con un poco de agua.

Las tabletas deben tomarse con el estómago vacío (al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas).

Tuberculosis activa

Para el tratamiento de la tuberculosis activa, la isoniazida siempre debe administrarse en combinación con otros medicamentos antituberculosos.

Terapia diaria: niños – 10-15 mg/kg de peso corporal por día; adultos – 5 mg/kg de peso corporal por día; dosis diaria máxima – no más de 300 mg.

Tabletas de Isoniazida 100 mg

Dosificación para niños

Dosificación para adultos

Isoniazida, comprimidos de 100 mg, no se administran a niños con un peso inferior a 3,5 kg.

Isoniazida, comprimidos de 300 mg, no se administran a pacientes con un peso inferior a 45 kg.

La duración del tratamiento depende de la indicación, así como de la combinación de medicamentos que se utilicen junto con la isoniazida.

Tuberculosis latente (monoterapia)

Adultos: 300 mg al día durante al menos 6 meses.

Niños: 10 mg/kg de peso al día (dosis máxima diaria: 300 mg) durante al menos 6 meses.

Isoniazida, comprimidos de 300 mg, no se utiliza en niños para el tratamiento de la tuberculosis latente. En estos casos, se utiliza isoniazida en dosis más bajas.

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como sea posible, siempre que la siguiente dosis programada no esté prevista dentro de las 6 horas.

Niños.

Se puede utilizar en niños (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sobredosis.

Síntomas: anorexia, náuseas, vómitos, trastornos gastrointestinales, fiebre, cefalea, mareos, disartria; alucinaciones y/o alucinaciones visuales que aparecen entre 30 minutos y 3 horas después de la ingestión del medicamento. La sobredosis de isoniazida (≥80 mg/kg de peso corporal) provoca insuficiencia respiratoria y depresión del sistema nervioso central que progresan rápidamente desde estupor hasta coma profundo, junto con convulsiones graves. Los hallazgos de laboratorio típicos incluyen acidosis metabólica grave, cetónuria e hiperglucemia.

Tratamiento: provocar el vómito, lavado gástrico y administración de carbón activado pueden ser útiles solo durante las primeras horas tras la sobredosis. Posteriormente, se debe administrar piridoxina (por vía intravenosa, un gramo por cada gramo de isoniazida ingerida; si la dosis ingerida es desconocida, la dosis inicial recomendada es de 5 g en adultos o 80 mg/kg de peso corporal en niños), diazepam por vía intravenosa (si las convulsiones no responden a la piridoxina) y posiblemente hemodiálisis. El tratamiento posterior debe centrarse especialmente en el monitoreo y soporte de la ventilación pulmonar, así como en la corrección de la acidosis metabólica. No existe un antídoto específico.

Reacciones adversas.

En pacientes con inactivación lenta de la isoniazida, aumenta significativamente el riesgo de manifestaciones tóxicas del medicamento.

Del aparato digestivo: náuseas, vómitos, estreñimiento, sequedad de boca, molestias o dolor abdominal, anorexia, pancreatitis aguda, flatulencia.

Del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, incluyendo reacciones de hipersensibilidad tales como fiebre medicamentosa, exantema, eritema, erupciones cutáneas (dermatitis maculopapular semejante al sarampión, púrpura o dermatitis exfoliativa), prurito, fiebre, leucopenia, anafilaxia, neutropenia, eosinofilia, neumonitis intersticial, linfadenopatía y vasculitis; posible empeoramiento de los síntomas del lupus eritematoso sistémico o aparición de un síndrome lupoide, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Del sistema nervioso: temblor, vértigo, cefalea, neuropatía periférica/neuritis, mareo, convulsiones, hiperreflexia, confusión mental, desorientación, alucinaciones, aumento de la frecuencia de crisis en pacientes con epilepsia, encefalopatía tóxica, trastornos de la memoria, alteraciones del sueño, reacciones psicóticas (psicosis tóxicas), desde leves alteraciones de la personalidad hasta trastornos mentales graves, que generalmente desaparecían al suspender el medicamento.

De los órganos de la vista: neuritis óptica, atrofia del nervio óptico.

De los órganos auditivos: acúfenos y pérdida de audición en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal.

Del sistema cardiovascular: hipertensión arterial, palpitaciones, dolor precordial y torácico, empeoramiento de la isquemia miocárdica en pacientes de edad avanzada.

Del sistema urinario: dificultad para orinar, retención urinaria, nefrotoxicidad, incluyendo nefritis intersticial.

Del sistema hepatobiliar: daño hepático, aumento de los niveles de enzimas hepáticas, ictericia, hepatitis, hepatitis asociada a isoniazida (especialmente en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas o en aquellos que abusan del alcohol); insuficiencia hepática fulminante que puede conducir a necrosis hepática (especialmente en pacientes mayores de 35 años); bilirrubinemia; aumento transitorio de las transaminasas séricas.

Del sistema endocrino: ginecomastia en hombres, menorragia en mujeres, síndrome de Cushing, hiperglucemia, acidosis metabólica, déficit de piridoxina que afecta a la transformación del triptófano en ácido nicotínico, pelagra.

Del sistema sanguíneo: anemia hemolítica y aplásica, anemia sideroblástica, trombocitopenia, agranulocitosis, eosinofilia, leucopenia, neutropenia.

Del sistema músculo-esquelético: síndrome reumatoide, fasciculaciones musculares, artritis.

Del sistema respiratorio: neumonitis (alérgica).

Trastornos psíquicos: trastornos de la memoria, psicosis tóxica, confusión, desorientación, alucinaciones.

Trastornos metabólicos: hiperglucemia, acidosis metabólica, pelagra.

Otros: malestar general, debilidad; síndrome de abstinencia que incluye cefalea, insomnio, irritabilidad, nerviosismo, edema de la mucosa bronquial.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3, 9 ó 10 blísteres por envase de cartón.

28 comprimidos por blíster, 3 ó 24 blísteres por envase de cartón.

1000 comprimidos en bolsa de polietileno; 1 bolsa en recipiente de plástico.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Fase II, Parcelas nº 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 y 30, Levantamiento nº 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India.