Intagra® IC

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO INTAGRA® IC (INTAGRA IC)

Composición:

Principio activo: citrato de sildenafil;

1 tableta contiene citrato de sildenafil (en cálculo sobre sildenafil) 25 mg (0,025 g), 50 mg (0,05 g) o 100 mg (0,1 g);

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, fosfato cálcico dihidrato, celulosa microcristalina, almidón de papa, carboximetilcelulosa sódica (croscarmelosa sódica), bicarbonato de sodio, gelatina, dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, estearato de magnesio, hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), polietilenglicol (macrogol), dióxido de titanio (E 171), acetilsulfamato de potasio, candurina (para las tabletas de 25 mg – aluminosilicato potásico (E 555), óxido de hierro rojo (E 172); para las tabletas de 50 mg – aluminosilicato potásico (E 555), dióxido de titanio (E 171); para las tabletas de 100 mg – aluminosilicato potásico (E 555), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertas con película, de color bronce (dosificación 0,025 g) o plateado (dosificación 0,05 g), o dorado (dosificación 0,1 g).

Grupo farmacoterapéutico.

Medios utilizados en la disfunción eréctil. Sildenafilo. Código ATC G04BE03.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

El sildenafil es un medicamento para administración oral indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil. En presencia de estimulación sexual, el fármaco restaura la función eréctil disminuida mediante el aumento del flujo sanguíneo hacia el pene.

El mecanismo fisiológico que produce la erección incluye la liberación de óxido nítrico (NO) en los cuerpos cavernosos durante la estimulación sexual. El óxido nítrico liberado activa la enzima guanilato ciclasa, lo que estimula el aumento de los niveles de guanosina monofosfato cíclico (cGMP), lo que a su vez provoca la relajación de la musculatura lisa de los cuerpos cavernosos, favoreciendo el flujo sanguíneo.

El sildenafil es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa específica de cGMP tipo 5 (PDE5) en los cuerpos cavernosos, donde la PDE5 es responsable del metabolismo del cGMP. Los efectos del sildenafil sobre la erección son de carácter periférico. El sildenafil no ejerce un efecto relajante directo sobre los cuerpos cavernosos aislados, pero potencia fuertemente el efecto relajante del NO sobre este tejido. Cuando se activa la vía metabólica NO/cGMP durante la estimulación sexual, la inhibición de la PDE5 por el sildenafil conduce a un aumento de los niveles de cGMP en los cuerpos cavernosos. Por lo tanto, para que el sildenafil produzca el efecto farmacológico deseado, es necesaria la estimulación sexual.

Efecto sobre la farmacodinámica.

Los estudios in vitro han demostrado que el sildenafil es selectivo frente a la PDE5, enzima que participa activamente en el proceso de erección. El efecto del sildenafil sobre la PDE5 es más potente que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Este efecto es 10 veces más potente que el efecto sobre la PDE6, enzima que participa en los procesos de fototransducción en la retina. Con las dosis orales máximas recomendadas, la selectividad del sildenafil frente a la PDE5 es 80 veces mayor que frente a la PDE1, 700 veces mayor que frente a la PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 y PDE11. En particular, la selectividad del sildenafil frente a la PDE5 es 4000 veces mayor que frente a la PDE3, isoforma específica de cAMP de la fosfodiesterasa que participa en la regulación de la contractilidad cardíaca.

Farmacocinética.

Absorción.

El sildenafil se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 30 y 120 minutos (con una mediana de 60 minutos) tras su administración oral en ayunas. La biodisponibilidad absoluta media tras la administración oral es del 41 % (con un rango de valores entre 25 y 63 %). En el rango de dosis recomendado (de 25 a 100 mg), los parámetros AUC y Cmax del sildenafil aumentan proporcionalmente con la dosis.

La administración de sildenafil junto con alimentos reduce el grado de absorción, con un aumento medio del Tmax de 60 minutos y una reducción media del Cmax del 29 %.

Distribución.

El volumen medio de distribución en estado de equilibrio (Vd) es de 105 litros, lo que indica una amplia distribución del fármaco en los tejidos corporales. Tras una dosis oral única de 100 mg de sildenafil, la concentración plasmática total máxima media del sildenafil es de aproximadamente 440 ng/ml (con un coeficiente de variación del 40 %). Dado que el grado de unión del sildenafil y de su principal metabolito N-desmetilado a las proteínas plasmáticas alcanza el 96 %, la concentración plasmática máxima media del sildenafil libre es de aproximadamente 18 ng/ml (38 nmol). El grado de unión a las proteínas plasmáticas no depende de las concentraciones totales de sildenafil.

En voluntarios sanos que recibieron una dosis única oral de 100 mg de sildenafil, se detectó menos del 0,0002 % (en promedio 188 ng) de la dosis administrada en el eyaculado a las 90 minutos.

Biotransformación.

El metabolismo del sildenafil se realiza principalmente mediante la participación de las isoformas microsomales hepáticas CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía secundaria). El principal metabolito circulante se forma por N-demetilación del sildenafil. La selectividad del metabolito frente a la PDE5 es comparable a la del sildenafil, y su actividad in vitro frente a la PDE5 es aproximadamente el 50 % de la actividad del compuesto original. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito representan aproximadamente el 40 % de las concentraciones plasmáticas de sildenafil. El metabolito N-desmetilado sufre un metabolismo adicional, y su semivida de eliminación es de aproximadamente 4 horas.

Eliminación.

El aclaramiento total del sildenafil es de 41 l/h, lo que determina una semivida de eliminación de 3-5 horas. Tras la administración oral o intravenosa, la excreción del sildenafil en forma de metabolitos se produce principalmente por heces (aproximadamente el 80 % de la dosis oral administrada) y en menor medida por orina (aproximadamente el 13 % de la dosis oral administrada).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

En voluntarios sanos de edad avanzada (mayores de 65 años) se observó una reducción del aclaramiento del sildenafil, lo que provocó un aumento de las concentraciones plasmáticas del sildenafil y de su metabolito activo N-desmetilado en aproximadamente un 90 % en comparación con los valores correspondientes en voluntarios sanos más jóvenes (de 18 a 45 años). Debido a las diferencias relacionadas con la edad en la unión a las proteínas plasmáticas, el aumento correspondiente en la concentración plasmática del sildenafil libre fue de aproximadamente un 40 %.

Insuficiencia renal.

En voluntarios con alteración de la función renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min), la farmacocinética del sildenafil permaneció sin cambios tras una dosis oral única de 50 mg. Las AUC y Cmax medias del metabolito N-desmetilado aumentaron hasta un máximo del 126 % y 73 %, respectivamente, en comparación con los valores observados en voluntarios de la misma edad sin alteración de la función renal. Sin embargo, debido a la alta variabilidad individual, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. En voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), el aclaramiento del sildenafil se redujo, lo que provocó aumentos medios de la AUC y la Cmax del 100 % y 88 %, respectivamente, en comparación con voluntarios de la misma edad sin alteración de la función renal. Además, los valores de AUC y Cmax del metabolito N-desmetilado aumentaron significativamente en un 200 % y 79 %, respectivamente.

Insuficiencia hepática.

En voluntarios con cirrosis hepática leve a moderada (grados A y B según la clasificación de Child-Pugh), el aclaramiento del sildenafil se redujo, lo que provocó un aumento de la AUC (84 %) y de la Cmax (47 %) en comparación con voluntarios de la misma edad sin alteración de la función hepática. La farmacocinética del sildenafil en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido estudiada.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento INTAGRA® IS se recomienda para su uso en hombres con disfunción eréctil, definida como la incapacidad para lograr o mantener una erección del pene necesaria para una relación sexual satisfactoria.

Para que INTAGRA® IS sea eficaz, se requiere estimulación sexual.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

La administración concomitante con donadores de óxido nítrico (como el nitrito de amilo) o con nitratos en cualquier forma está contraindicada, ya que se sabe que el sildenafil influye en las vías metabólicas del óxido nítrico/monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) y potencia el efecto hipotensor de los nitratos.

La administración concomitante de inhibidores de la PDE5 (incluyendo sildenafil) con estimuladores de la guanilato ciclasa, como riociguat, está contraindicada, ya que puede provocar hipotensión sintomática (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Situaciones en las que no se recomienda la actividad sexual (por ejemplo, trastornos cardiovasculares graves, como angina inestable o insuficiencia cardíaca grave).

Pérdida de la visión en un ojo debido a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, independientemente de si esta patología está relacionada o no con el uso previo de inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5).

Presencia de enfermedades como alteraciones hepáticas graves, hipotensión arterial (presión arterial inferior a 90/50 mm Hg), accidente cerebrovascular reciente o infarto de miocardio, y enfermedades degenerativas hereditarias de la retina, como la retinitis pigmentosa (un pequeño número de estos pacientes presentan alteraciones genéticas de las fosfodiesterasas de la retina), ya que la seguridad del sildenafil no ha sido estudiada en estos subgrupos de pacientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efectos de otros medicamentos sobre el sildenafil.

Estudios in vitro.

El metabolismo del sildenafil se produce principalmente mediante la isoenzima 3A4 (vía principal) y la isoenzima 2C9 (vía secundaria) del citocromo P450 (CYP). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento del sildenafil, mientras que los inductores de estas isoenzimas pueden aumentar su aclaramiento.

Estudios in vivo.

El análisis farmacocinético poblacional de los datos de estudios clínicos demostró una reducción del aclaramiento del sildenafil cuando se administra concomitantemente con inhibidores del CYP3A4 (como ketoconazol, eritromicina o cimetidina). Aunque no se observó un aumento en la frecuencia de efectos adversos con la administración concomitante de sildenafil e inhibidores del CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de iniciar el tratamiento con una dosis de sildenafil de 25 mg.

La administración concomitante del inhibidor de la proteasa del VIH ritonavir, un inhibidor muy potente del CYP450, en estado de equilibrio (500 mg dos veces al día) y sildenafil (dosis única de 100 mg) provocó un aumento del 300 % (4 veces) en la concentración máxima (Cmax) de sildenafil y un aumento del 1000 % (11 veces) en la exposición sistémica (AUC) del sildenafil. A las 24 horas, los niveles plasmáticos de sildenafil aún eran aproximadamente de 200 ng/ml en comparación con niveles de aproximadamente 5 ng/ml típicos cuando se administra sildenafil solo, lo que refleja el marcado efecto del ritonavir sobre una amplia gama de sustratos del CYP450. El sildenafil no afecta la farmacocinética del ritonavir. Debido a estos datos farmacocinéticos, no se recomienda la administración concomitante de sildenafil y ritonavir (ver sección *«*Precauciones de uso»); en cualquier caso, la dosis máxima de sildenafil no debe exceder los 25 mg durante un período de 48 horas.

La administración concomitante del inhibidor de la proteasa del VIH saquinavir, un inhibidor del CYP3A4, en dosis que alcanzan el estado de equilibrio (1200 mg tres veces al día) y sildenafil (dosis única de 100 mg) provocó un aumento del 140 % en la Cmax del sildenafil y un incremento del 210 % en la AUC del sildenafil. No se observó efecto del sildenafil sobre la farmacocinética del saquinavir (ver sección «Vía de administración y dosis»). Se prevé que inhibidores más potentes del CYP3A4, como ketoconazol e itraconazol, tengan un efecto más pronunciado.

Cuando se administró sildenafil (100 mg en dosis única) junto con eritromicina, un inhibidor moderado del CYP3A4, en estado de equilibrio (500 mg dos veces al día durante 5 días), se observó un aumento del 182 % en la AUC del sildenafil. En voluntarios sanos de sexo masculino, no se observó efecto del azitromicina (500 mg/día durante 3 días) sobre la AUC, Cmax, Tmax, constante de velocidad de eliminación ni sobre el posterior período de semivida del sildenafil o de su principal metabolito circulante. La cimetidina (inhibidor del citocromo P450 y un inhibidor no específico del CYP3A4) en dosis de 800 mg administrada concomitantemente con sildenafil en dosis de 50 mg en voluntarios sanos provocó un aumento del 56 % en las concentraciones plasmáticas de sildenafil.

El zumo de pomelo es un inhibidor débil del CYP3A4 en la pared intestinal y puede provocar un aumento moderado de los niveles plasmáticos de sildenafil.

La administración única de antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectó la biodisponibilidad del sildenafil.

Aunque no se han realizado estudios específicos de interacción con todos los medicamentos, según el análisis farmacocinético poblacional, la farmacocinética del sildenafil no se modificó cuando se administró concomitantemente con medicamentos que pertenecen a los grupos de inhibidores del CYP2C9 (tolbutamida, warfarina, fenitoína), inhibidores del CYP2D6 (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos), diuréticos tiazídicos y análogos, diuréticos de asa y ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, bloqueadores β-adrenérgicos o inductores del metabolismo del CYP450 (como rifampicina, barbitúricos).

En un estudio con voluntarios sanos masculinos, la administración concomitante en estado de equilibrio del antagonista del endotelina bosentán (un inductor moderado del CYP3A4, inductor del CYP2C9 y posiblemente del CYP2C19) (125 mg dos veces al día) y sildenafil en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) provocó una reducción del 62,6 % y 55,4 % en la AUC y Cmax del sildenafil, respectivamente. Por lo tanto, la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 como la rifampicina puede provocar una reducción más pronunciada de la concentración plasmática de sildenafil.

El nicorandil es un híbrido entre un activador de canales de calcio y un nitrato. Su componente nitrato hace posible una interacción grave con el sildenafil.

Efectos del sildenafil sobre otros medicamentos.

Estudios in vitro.

El sildenafil es un inhibidor débil de las isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P450 (CI50 > 150 µmol). Dado que las concentraciones plasmáticas máximas del sildenafil son aproximadamente de 1 µmol, es poco probable que el medicamento INTAGRA® IS, cuando se administra en el rango de dosis recomendado, influya en el aclaramiento de sustratos de estas isoenzimas.

No hay datos sobre la interacción entre el sildenafil y otros inhibidores no específicos de fosfodiesterasas, como teofilina y dipiridamol.

Estudios in vivo.

Dado que se sabe que el sildenafil influye en el metabolismo del óxido nítrico/monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), se ha establecido que potencia el efecto hipotensor de los nitratos; por lo tanto, su administración concomitante con donadores de óxido nítrico o con nitratos en cualquier forma está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Riociguat. Los estudios preclínicos demostraron un efecto aditivo en la reducción de la presión arterial con la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 y riociguat. Los estudios clínicos demostraron que el riociguat potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la PDE5. En pacientes incluidos en el estudio, no se observó ningún beneficio clínico positivo con la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 y riociguat. La administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5 (incluyendo sildenafil) está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de sildenafil y bloqueadores α-adrenérgicos puede provocar hipotensión sintomática en algunos pacientes susceptibles. Esta reacción ocurre principalmente dentro de las 4 horas posteriores a la administración de sildenafil (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»). En tres estudios específicos de interacción medicamentosa, el bloqueador α-adrenérgico doxazosina (4 mg y 8 mg) y el sildenafil (25 mg, 50 mg y 100 mg) se administraron concomitantemente a pacientes con hiperplasia prostática benigna cuyo estado se había estabilizado con doxazosina. En estas poblaciones se observó una reducción media adicional de la presión arterial en decúbito supino de 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg y 8/4 mm Hg, y una reducción media en decúbito sedente de 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg y 4/5 mm Hg, respectivamente. Con la administración concomitante de sildenafil y doxazosina en pacientes cuyo estado se había estabilizado con doxazosina, ocasionalmente se notificó el desarrollo de hipotensión ortostática sintomática. En estos informes se describieron casos de mareo y sensación de síncope, pero sin pérdida de conciencia.

No se observaron interacciones significativas con la administración concomitante de sildenafil (50 mg) y tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), que son metabolizados por el CYP2C9.

El sildenafil (50 mg) no prolongó el tiempo de sangrado provocado por la administración de ácido acetilsalicílico (150 mg).

El sildenafil (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con niveles medios máximos de etanol en sangre de 80 mg/dl.

En pacientes que recibieron sildenafil, no se observaron diferencias en el perfil de efectos adversos en comparación con placebo cuando se administraron concomitantemente clases de medicamentos antihipertensivos como diuréticos, bloqueadores β-adrenérgicos, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, medicamentos antihipertensivos (vasodilatadores y de acción central), bloqueadores de neuronas adrenérgicas, bloqueadores de canales de calcio y bloqueadores α-adrenérgicos.

En un estudio específico de interacción, la administración concomitante de sildenafil (100 mg) y amlodipino a pacientes con hipertensión arterial provocó una reducción adicional de la presión arterial sistólica en decúbito supino de 8 mm Hg y una reducción correspondiente de la presión arterial diastólica de 7 mm Hg. En magnitud, estas reducciones adicionales de la presión arterial fueron comparables a las observadas con la administración de sildenafil solo en voluntarios sanos.

El sildenafil en dosis de 100 mg no afectó los parámetros farmacocinéticos de los inhibidores de la proteasa del VIH saquinavir y ritonavir, que son sustratos del CYP3A4.

En voluntarios sanos masculinos, la administración de sildenafil en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) provocó un aumento del 49,8 % en la AUC y del 42 % en la Cmax del bosentán (125 mg dos veces al día).

La administración de una dosis única de sildenafil a pacientes con hipertensión arterial tratados con sacubitrilo/valsartán, cuyos parámetros farmacocinéticos habían alcanzado el estado de equilibrio, se asoció con una reducción significativamente mayor de la presión arterial en comparación con el uso exclusivo de la combinación sacubitrilo/valsartán. Por lo tanto, se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con sildenafil en pacientes que reciben terapia con sacubitrilo/valsartán.

Características de uso.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe obtener la historia clínica del paciente y realizar un examen físico para diagnosticar la disfunción eréctil y determinar sus posibles causas.

Factores de riesgo cardiovasculares.

Dado que la actividad sexual conlleva cierto riesgo cardiovascular, antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, el médico debe evaluar el estado del sistema cardiovascular del paciente. El sildenafil tiene un efecto vasodilatador que se manifiesta como una disminución leve y de corta duración de la presión arterial. Antes de recetar sildenafil, el médico debe considerar cuidadosamente si este efecto podría afectar negativamente a pacientes con ciertas enfermedades subyacentes, especialmente en combinación con la actividad sexual. Los pacientes más sensibles a los vasodilatadores incluyen aquellos con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica, miocardiopatía hipertrófica obstructiva) o pacientes con el raro síndrome de atrofia multisistémica, uno de cuyos síntomas es un grave trastorno en la regulación de la presión arterial por parte del sistema nervioso autónomo.

El sildenafil potencia el efecto hipotensor de los nitratos (ver sección «Contraindicaciones»).

Durante el período poscomercialización se han notificado reacciones adversas graves en el sistema cardiovascular, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, eventos cardiovasculares súbitos con resultado fatal, arritmias ventriculares, accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios, hipertensión arterial e hipotensión arterial, que temporalmente coincidieron con la administración de sildenafil. En la mayoría, aunque no en todos los pacientes, existían factores de riesgo cardiovasculares. Muchas de estas reacciones adversas ocurrieron durante o inmediatamente después de la actividad sexual, y solo unas pocas ocurrieron poco después de la administración de sildenafil sin actividad sexual. Por lo tanto, no es posible determinar si el desarrollo de estas reacciones adversas está directamente relacionado con los factores de riesgo o si se debe a otros factores.

Priapismo.

Los medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo el sildenafil, deben administrarse con precaución en pacientes con deformidades anatómicas del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con condiciones que predispongan al priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

Desde la comercialización del sildenafil se han notificado casos de erección prolongada y priapismo. Si la erección persiste por más de 4 horas, los pacientes deben buscar atención médica inmediatamente. Si no se trata de forma inmediata, el priapismo puede provocar daño tisular en el pene y pérdida permanente de la función eréctil.

Uso concomitante con otros inhibidores de la PDE5 u otros medicamentos para la disfunción eréctil.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de sildenafil con otros inhibidores de la PDE5 o con otros medicamentos para la hipertensión arterial pulmonar que contienen sildenafil, ni con otros medicamentos para la disfunción eréctil. Por lo tanto, no se recomienda el uso de estas combinaciones.

Efecto sobre la vista.

Se han recibido notificaciones espontáneas de alteraciones visuales asociadas con el uso de sildenafil y otros inhibidores de la PDE5 (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado espontáneamente y en estudios de vigilancia casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, una condición rara, asociada con el uso de sildenafil y otros inhibidores de la PDE5 (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser advertidos de que, si experimentan una pérdida repentina de la visión, deben suspender inmediatamente el uso de sildenafil y acudir al médico (ver sección «Contraindicaciones»).

Uso concomitante con ritonavir.

No se recomienda el uso concomitante de sildenafil y ritonavir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con bloqueadores α-adrenérgicos.

Se debe tener precaución al administrar sildenafil a pacientes que toman bloqueadores α-adrenérgicos, ya que esta combinación puede provocar hipotensión sintomática en algunos pacientes predispuestos. La hipotensión sintomática suele ocurrir dentro de las 4 horas posteriores a la administración de sildenafil. Con el fin de minimizar el riesgo de hipotensión postural, el estado del paciente debe estar estabilizado con bloqueadores α-adrenérgicos antes de iniciar el tratamiento con sildenafil. Asimismo, se debe considerar la posibilidad de iniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg (ver sección «Posología y forma de administración»). Además, los pacientes deben ser informados sobre cómo actuar si presentan síntomas de hipotensión ortostática.

Efecto sobre el sangrado.

Estudios in vitro con plaquetas humanas han demostrado que el sildenafil potencia los efectos antiagregantes del nitroprusiato de sodio. No existe información sobre la seguridad del uso de sildenafil en pacientes con trastornos de la coagulación o con úlcera péptica aguda. Por lo tanto, el uso de sildenafil en estos pacientes solo debe considerarse tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a hombres con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de la lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Después de administrar una dosis de 100 mg a voluntarios sanos, no se observó efecto sobre la morfología o movilidad de los espermatozoides (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Pérdida de audición.

Los médicos deben aconsejar a los pacientes que suspendan el uso de inhibidores de la PDE5, incluyendo el sildenafil, y busquen atención médica inmediatamente si experimentan una disminución repentina o pérdida de audición. Estos eventos, que también pueden ir acompañados de zumbidos en los oídos o mareos, se han notificado en asociación temporal con el uso de inhibidores de la PDE5, incluyendo el sildenafil. No es posible determinar si estos eventos están directamente relacionados con el uso de inhibidores de la PDE5 o con otros factores.

Uso concomitante con medicamentos hipotensores.

El sildenafil tiene un efecto vasodilatador sistémico y puede reducir aún más la presión arterial en pacientes que toman medicamentos hipotensores. En un estudio específico sobre interacciones medicamentosas, la administración oral concomitante de amlodipino (5 mg o 10 mg) y sildenafil (100 mg) produjo una reducción media adicional de la presión sistólica de 8 mm Hg y de la diastólica de 7 mm Hg.

Enfermedades de transmisión sexual.

El uso del medicamento INTAGRA® IS no protege contra enfermedades de transmisión sexual. Se debe considerar la posibilidad de informar a los pacientes sobre las medidas preventivas necesarias para protegerse de enfermedades de transmisión sexual, incluyendo el virus de inmunodeficiencia humana.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento INTAGRA® IS no está indicado para su uso en mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

El medicamento INTAGRA® IS puede tener un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que durante los estudios clínicos con sildenafil se han notificado casos de mareo y alteraciones visuales, los pacientes deben determinar su respuesta individual al medicamento INTAGRA® IS antes de conducir un vehículo o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral.

Adultos.

La dosis recomendada del medicamento INTAGRA® IS es de 50 mg y se toma según sea necesario aproximadamente una hora antes de la actividad sexual. Dependiendo de la eficacia y tolerabilidad del medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 100 mg o reducirse a 25 mg. La dosis máxima recomendada es de 100 mg. La frecuencia máxima recomendada de administración de esta dosis es una vez al día. Cuando el medicamento INTAGRA® IS se toma con alimentos, su efecto puede manifestarse más tarde que cuando se toma en ayunas.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

Pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min), la dosis recomendada del medicamento es la misma que la indicada anteriormente en la sección «Adultos».

Dado que en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) el aclaramiento de sildenafil está reducido, se debe considerar la posibilidad de utilizar una dosis de 25 mg. Dependiendo de la eficacia y tolerabilidad del medicamento, la dosis puede aumentarse progresivamente, si es necesario, hasta 50 mg y 100 mg.

Pacientes con insuficiencia hepática.

Dado que en pacientes con insuficiencia hepática (por ejemplo, cirrosis) el aclaramiento de sildenafil está reducido, se debe considerar la posibilidad de utilizar una dosis de 25 mg. Dependiendo de la eficacia y tolerabilidad del medicamento, la dosis puede aumentarse progresivamente, si es necesario, hasta 50 mg y 100 mg.

Pacientes que toman otros medicamentos.

Si los pacientes están tomando simultáneamente inhibidores del CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»), se debe considerar la posibilidad de utilizar una dosis inicial de 25 mg (excepto con ritonavir, cuyo uso concomitante con sildenafil no se recomienda; véase la sección «Precauciones de uso»).

Con el fin de minimizar el posible desarrollo de hipotensión postural en pacientes que toman bloqueadores α-adrenérgicos, su estado debe estabilizarse con estos medicamentos antes de iniciar el tratamiento con sildenafil. Asimismo, se debe considerar la posibilidad de utilizar una dosis inicial de 25 mg (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Niños.

El medicamento no está indicado para su uso en personas menores de 18 años.

Sobredosificación.

Durante estudios clínicos con voluntarios, al administrar una dosis única de sildenafil de hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas, pero ocurrieron con mayor frecuencia y fueron más graves. La administración de sildenafil a una dosis de 200 mg no aumentó la eficacia, pero provocó un mayor número de casos de reacciones adversas (dolor de cabeza, sofocos, mareo, dispepsia, congestión nasal, trastornos visuales).

Tratamiento. En caso de sobredosificación, si es necesario, se deben adoptar medidas de soporte habituales. Es poco probable que la hemodiálisis acelere el aclaramiento de sildenafil debido al alto grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y a la ausencia de eliminación del sildenafil por la orina.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos dobles ciegos controlados con placebo, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron cefalea, sofocos, dispepsia, congestión nasal, dolor de espalda, mareo, náuseas, trastornos visuales, cianopsia y visión borrosa.

A continuación se enumeran todas las reacciones adversas clínicamente relevantes observadas durante los estudios clínicos con mayor frecuencia que con placebo, clasificadas por sistema-organo-clase y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 - < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 - < 1/100) y raras (≥ 1/10000 - < 1/1000). Además, la frecuencia de reacciones adversas clínicamente relevantes notificadas tras la comercialización del sildenafil se considera desconocida. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Enfermedades infecciosas e invasivas: poco frecuente – rinitis.

Alteraciones del sistema inmunitario: poco frecuente – hipersensibilidad.

Alteraciones del sistema nervioso: muy frecuente – cefalea; frecuente – mareo; poco frecuente – somnolencia, hipestesia; raro – accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, convulsiones*, recaídas de convulsiones*, síncope.

Alteraciones oculares: frecuente – alteraciones en la percepción del color (cloropsia, cromatopsia, cianopsia, eritropsia, xantopsia), trastornos visuales, visión borrosa; poco frecuente – trastornos en la secreción lagrimal (ojos secos, alteración en la secreción lagrimal y aumento de la secreción lagrimal), dolor ocular, fotofobia, fotopsia, hiperemia ocular, brillo visual, conjuntivitis; raro – neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica*, oclusión de vasos retinianos*, hemorragia retiniana, retinopatía arterioesclerótica, alteraciones retinianas, glaucoma, defectos del campo visual, diplopía, disminución de la agudeza visual, miopía, astenopia, cuerpos flotantes en el vítreo, alteraciones en el iris, midriasis, aparición de halos luminosos alrededor de las fuentes de luz (halos) en el campo visual, edema ocular, hinchazón ocular, alteraciones oculares, hiperemia conjuntival, irritación ocular, sensaciones anómalas en los ojos, edema palpebral, decoloración de la esclerótica.

Alteraciones del oído y del laberinto: poco frecuente – mareo, acúfenos; raro – sordera.

Alteraciones cardíacas: poco frecuente – taquicardia, palpitaciones (latidos cardíacos acelerados); raro – evento cardiovascular con resultado fatal*, infarto de miocardio, arritmia ventricular*, fibrilación auricular, angina inestable.

Alteraciones vasculares: frecuente – sofocos; poco frecuente – hipertensión, hipotensión.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuente – congestión nasal; poco frecuente – epistaxis, congestión de los senos paranasales; raro – sensación de opresión en la garganta, edema de la mucosa nasal, sequedad nasal.

Alteraciones gastrointestinales: frecuente – náuseas, dispepsia; poco frecuente – enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómitos, dolor abdominal superior, sequedad bucal; raro – hipestesia de la cavidad oral.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuente – erupción cutánea; raro – síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica*.

Alteraciones del sistema osteomuscular y del tejido conectivo: poco frecuente – mialgia, dolor en las extremidades.

Alteraciones del sistema urinario: poco frecuente – hematuria.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: raro – hemorragia del pene, priapismo*, hematospemia, erección prolongada.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: poco frecuente – dolor torácico, fatiga aumentada, sensación de calor; raro – irritación.

Pruebas complementarias: poco frecuente – aumento de la frecuencia cardíaca.

* Notificado únicamente durante estudios tras la comercialización del sildenafil.

Los siguientes fenómenos se observaron en < 2 % de los pacientes durante estudios clínicos controlados con sildenafil; no se ha establecido relación causal. Los informes incluyeron fenómenos que probablemente estuvieron relacionados con el uso de sildenafil. Los fenómenos no mencionados fueron leves y los informes fueron demasiado imprecisos para tener relevancia.

Generales: edema facial, reacciones de fotosensibilidad, shock, astenia, dolor, caída repentina, dolor abdominal, lesión repentina.

Cardiovasculares: angina de pecho, bloqueo AV, migraña, hipotensión postural, isquemia miocárdica, trombosis de vasos cerebrales, paro cardíaco súbito, alteraciones en los resultados del ECG, cardiomiopatía.

Gastrointestinales: glossitis, colitis, disfagia, gastritis, gastroenteritis, esofagitis, estomatitis, alteraciones en las pruebas hepáticas, hemorragia rectal, gingivitis.

Sistema hematológico y linfático: anemia, leucopenia.

Metabolismo y nutrición: sed, edema, gota, diabetes inestable, hiperglucemia, edemas periféricos, hiperuricemia, hipoglucemia, hipernatremia.

Sistema músculo-esquelético: artritis, artrosis, rotura de tendón, tenosinovitis, dolor óseo, miastenia, sinovitis.

Sistema nervioso: ataxia, neuralgia, neuropatía, paréste­sia, temblor, vértigo, depresión, insomnio, sueños anormales, disminución de reflejos.

Sistema respiratorio: asma, disnea, laringitis, faringitis, sinusitis, bronquitis, aumento de la salivación, tos intensificada.

Piel: urticaria, herpes, prurito, sudoración, úlceras cutáneas, dermatitis de contacto, dermatitis exfoliativa.

Sensaciones específicas: pérdida repentina o disminución de la audición, dolor de oído, hemorragia ocular, catarata, sequedad ocular.

Sistema urinario y genital: cistitis, nicturia, frecuencia urinaria aumentada, aumento de las glándulas mamarias, incontinencia urinaria, alteraciones en la eyaculación, edema genital, anorgasmia.

Experiencia tras la comercialización.

Tras la comercialización del sildenafil, se han identificado las siguientes reacciones adversas. Dado que los informes se realizan de forma voluntaria y proceden de una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento. Estos fenómenos se han notificado tanto por su gravedad, frecuencia de notificación, ausencia de una relación alternativa clara, como por combinación de estos factores.

Fenómenos cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares. Se han notificado eventos graves cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares, incluyendo hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea e intracerebral y hemorragia pulmonar, temporalmente asociados con el uso de sildenafil. La mayoría, aunque no todos los pacientes, tenían factores de riesgo cardiovascular preexistentes. Se ha notificado que muchos de estos eventos ocurrieron durante o inmediatamente después de la actividad sexual, y algunos ocurrieron inmediatamente tras la administración de sildenafil sin actividad sexual. Otros eventos ocurrieron en las horas o días siguientes a la administración de sildenafil y actividad sexual. No es posible determinar si estos fenómenos están directamente relacionados con el uso de sildenafil, con la actividad sexual, con los factores de riesgo preexistentes, con una combinación de estos factores o con otros factores.

Sistema sanguíneo y linfático: crisis vasoclusiva. En un pequeño estudio interrumpido prematuramente sobre el uso de sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a anemia falciforme, se notificó una mayor frecuencia de crisis vasoclusivas que requirieron hospitalización con sildenafil en comparación con placebo. El significado clínico de esta información para pacientes que toman sildenafil para tratar la disfunción eréctil es desconocido.

Sistema nervioso: ansiedad, amnesia global transitoria.

Sensaciones específicas.

Oído. Tras la comercialización del sildenafil, se han notificado casos de pérdida repentina o disminución de la audición, temporalmente asociados con su uso. En algunos casos se informó de condiciones médicas y otros factores que podrían haber contribuido al desarrollo de estas reacciones adversas auditivas. En muchos casos falta información sobre el seguimiento médico posterior. No es posible determinar si estos fenómenos están directamente relacionados con el uso de sildenafil, con factores de riesgo preexistentes para la pérdida auditiva, con una combinación de estos factores o con otros factores.

Visión. Pérdida temporal de la visión, enrojecimiento ocular, escozor ocular, aumento de la presión intraocular, edema de la retina, enfermedades vasculares de la retina o hemorragia, desprendimiento del cuerpo vítreo.

Tras la comercialización del sildenafil, rara vez se han notificado casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, que causa disminución de la visión, incluyendo pérdida permanente de la visión, temporalmente asociados con el uso de inhibidores de la PDE5, incluyendo el sildenafil. Muchos, aunque no todos los pacientes, tenían factores de riesgo anatómicos o vasculares preexistentes para desarrollar neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, incluyendo (pero no limitándose a): baja relación entre el diámetro de la excavación y el disco óptico (disco óptico congestionado), edad superior a 50 años, hipertensión, enfermedad coronaria, hiperlipidemia y tabaquismo. No es posible determinar si estos fenómenos están directamente relacionados con el uso de inhibidores de la PDE5, con factores de riesgo anatómicos o vasculares preexistentes, con una combinación de todos estos factores o con otros factores.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los médicos deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos legales.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

Tabletas recubiertas con película, 0,025 g, 0,05 g y 0,1 g, número 1, número 2 (2 × 1) y número 4 (2 × 2) en blíster, en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad adicional «INTERHIM».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 65025, ciudad de Odesa, km 21, carretera Starokyivska, 40-A.