Hartil® - AМ

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HARTIL®-AM (HARTIL®-AM)

Composición:

Principios activos: ramiprilo; amlodipino;

1 cápsula contiene 5 mg de ramiprilo y 5 mg de amlodipino (equivalente a 6,95 mg de amlodipino besilato); o 5 mg de ramiprilo y 10 mg de amlodipino (equivalente a 13,9 mg de amlodipino besilato); o 10 mg de ramiprilo y 5 mg de amlodipino (equivalente a 6,95 mg de amlodipino besilato); o 10 mg de ramiprilo y 10 mg de amlodipino (equivalente a 13,9 mg de amlodipino besilato);

Excipientes: crospovidona, hipromelosa, celulosa microcristalina, diglicérido dibehenato;

Composición de la cápsula (cuerpo y tapa):

Cápsulas de 5 mg/5 mg: azul brillante FCF + FD y C azul 1 (E 133), rojo allura AC + FD y C rojo 40 (E 129), dióxido de titanio (E 171), gelatina;

Cápsulas de 5 mg/10 mg: óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), azorrubina, carmín indigo (E 122), indigocarmín (E 132), gelatina;

Cápsulas de 10 mg/5 mg: óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), azul brillante FCF + FD y C azul 1 (E 133), rojo allura AC + FD y C rojo 40 (E 129), gelatina;

Cápsulas de 10 mg/10 mg: azorrubina, carmín indigo (E 122), indigocarmín (E 132), dióxido de titanio (E 172), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales:

Cápsulas de 5 mg/5 mg:

cápsulas duras de gelatina del tipo Coni Snap tamaño 2, sin impresión, autocerrables, con cuerpo opaco de color amatista (rosa oscuro) y tapa opaca de color amatista (rosa oscuro), rellenas con una mezcla de gránulos y polvo, libre de inclusiones mecánicas, de color blanco o casi blanco, inodoro o casi inodoro;

Cápsulas de 5 mg/10 mg:

cápsulas duras de gelatina del tipo Coni Snap tamaño 0, sin impresión, autocerrables, con cuerpo opaco de color carne (rosa claro) y tapa opaca de color borgoña oscuro, rellenas con una mezcla de gránulos y polvo, libre de inclusiones mecánicas, de color blanco o casi blanco, inodoro o casi inodoro;

Cápsulas de 10 mg/5 mg:

cápsulas duras de gelatina del tipo Coni Snap tamaño 0, sin impresión, autocerrables, con cuerpo opaco de color carne (rosa claro) y tapa opaca de color amatista (rosa oscuro), rellenas con una mezcla de gránulos y polvo, libre de inclusiones mecánicas, de color blanco o casi blanco, inodoro o casi inodoro;

Cápsulas de 10 mg/10 mg:

cápsulas duras de gelatina del tipo Coni Snap tamaño 0, sin impresión, autocerrables, con cuerpo opaco de color borgoña oscuro y tapa opaca de color borgoña oscuro, rellenas con una mezcla de gránulos y polvo, libre de inclusiones mecánicas, de color blanco o casi blanco, inodoro o casi inodoro.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la ECA y bloqueadores de canales de calcio.

Código ATC C09BB07.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción del ramiprilo.

El ramiprilato, metabolito activo del ramiprilo, inhibe la enzima dipéptido carboxipeptidasa (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina, cininasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación del angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora activa angiotensina II, así como la degradación del vasodilatador activo bradicinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradicinina conducen a la vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato favorece la disminución de la secreción de aldosterona. El índice medio de respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA fue menor en pacientes negros (africanos) con hipertensión arterial (generalmente con niveles bajos de renina) que en pacientes blancos.

Actividad farmacodinámica.

La administración de ramiprilo provoca una marcada reducción de la resistencia periférica arterial. En general, no se observaron cambios significativos en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular. La administración de ramiprilo a pacientes con hipertensión arterial conduce a una reducción del nivel de presión arterial tanto en posición supina como ortostática, sin taquicardia compensadora. En la mayoría de los pacientes, el inicio del efecto antihipertensivo de una dosis única de ramiprilo comienza entre 1 y 2 horas tras la administración oral del medicamento. El efecto máximo tras una dosis única generalmente se alcanza entre 3 y 6 horas tras la administración oral. El efecto antihipertensivo se mantiene durante 24 horas.

El efecto antihipertensivo máximo con tratamiento prolongado con ramiprilo generalmente se hace evidente tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo con terapia prolongada se mantiene durante 2 años.

La interrupción repentina del tratamiento con ramiprilo no provoca un rápido y excesivo rebote de la presión arterial.

Mecanismo de acción del amlodipino.

El amlodipino inhibe el flujo transmembranal de iones de calcio en las células del músculo cardíaco y en las células musculares lisas de los vasos sanguíneos (bloqueador lento de los canales de calcio o antagonista de iones de calcio).

El mecanismo de acción antihipertensiva se debe al efecto relajante directo del amlodipino sobre el músculo liso vascular, lo que favorece la reducción de la resistencia vascular periférica sistémica.

El mecanismo exacto mediante el cual el amlodipino alivia la angina de pecho no está completamente aclarado, pero puede tener dos efectos:

1. El amlodipino dilata las arteriolas periféricas, reduciendo así la resistencia periférica total (postcarga).
   Como no provoca taquicardia refleja, el consumo de energía por el miocardio y la demanda de oxígeno se reducen;

2. Gracias al mecanismo de acción descrito anteriormente, el amlodipino aumenta el aporte de oxígeno al miocardio incluso en caso de espasmo de las arterias coronarias (angina de Prinzmetal o angina variante).

Propiedades farmacodinámicas.

En pacientes con hipertensión arterial, una dosis única de amlodipino proporciona una reducción clínicamente significativa de la presión arterial durante 24 horas, tanto en posición supina como ortostática. Debido a su inicio de acción lento, el amlodipino no provoca hipotensión arterial aguda.

En pacientes con angina de pecho, la administración de amlodipino una vez al día prolonga el tiempo total de ejercicio físico posible, retrasa el inicio del episodio de angina, prolonga el tiempo hasta la depresión significativa del segmento ST, reduce la frecuencia de los episodios de angina y disminuye la necesidad de tabletas de nitroglicerina.

El amlodipino no tiene efectos adversos sobre el metabolismo ni sobre los lípidos plasmáticos, por lo que es adecuado para el tratamiento de pacientes con asma bronquial, diabetes mellitus y gota.

Farmacocinética.

Ramiprilo

Absorción

Tras la administración oral, el ramiprilo se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal: la concentración máxima de ramiprilo en plasma se alcanza dentro de la primera hora. Considerando la excreción urinaria del ramiprilo, el grado de absorción es al menos del 56 %, y no se ve significativamente afectado por la presencia de alimentos en el tracto digestivo. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de ramiprilo en dosis de 2,5 mg y 5 mg es del 45 %.

La concentración máxima de ramiprilato en plasma, único metabolito activo del ramiprilo, se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración del ramiprilo. La concentración en estado de equilibrio del ramiprilato en plasma, con dosis habituales (una vez al día), se alcanza el cuarto día de tratamiento.

Reparto

La unión del ramiprilo a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 73 %, y la del ramiprilato del 56 %.

Metabolismo

El ramiprilo se metaboliza casi completamente en ramiprilato, éter dicrocetopiperazínico, ácido dicrocetopiperazínico y glucurónidos del ramiprilo y del ramiprilato.

Eliminación

La excreción de los metabolitos se realiza principalmente por vía renal.

La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma ocurre en varias fases. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del enzima, el ramiprilato se caracteriza por una fase terminal de eliminación prolongada a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración de dosis múltiples de ramiprilo, la semivida efectiva del ramiprilato es de 13-17 horas tras la dosis de 5-10 mg, y más prolongada tras dosis más bajas (1,25-2,5 mg). Esta diferencia se debe a la capacidad de saturación del enzima para unirse al ramiprilato.

Tras la administración de una dosis oral única, el ramiprilo y sus metabolitos no se detectaron en la leche materna. Sin embargo, el efecto de dosis múltiples es desconocido.

Pacientes con alteración de la función renal.

La excreción renal del ramiprilato está reducida en pacientes con función renal alterada, y el aclaramiento renal del ramiprilato está proporcionalmente relacionado con el aclaramiento de la creatinina. Esto conduce a concentraciones plasmáticas elevadas de ramiprilato que disminuyen más lentamente que en personas con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática.

En pacientes con alteración de la función hepática, el metabolismo del ramiprilo a ramiprilato se ralentiza debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, y los niveles plasmáticos de ramiprilo en estos pacientes están elevados. Sin embargo, la concentración máxima de ramiprilato en estos pacientes no difiere de la observada en personas con función hepática normal.

Amlodipino

Absorción

Tras la administración oral, el amlodipino se absorbe casi completamente, alcanzando la concentración máxima en plasma entre 6 y 12 horas tras la dosis. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del fármaco. La biodisponibilidad absoluta es del 64-80 %.

Reparto

El volumen de distribución es de 21 l/kg de peso corporal. La concentración en estado de equilibrio en plasma (5-15 ng/ml) se alcanza tras 7-8 días de tratamiento. En estudios in vitro se ha observado que el 93-98 % del amlodipino circulante en sangre se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo y eliminación

El amlodipino se metaboliza activamente en el hígado (casi el 90 %) en derivados piridínicos inactivos.

El 10 % del compuesto original y el 60 % de los metabolitos inactivos se excretan por orina, y el 20-25 % por heces.

La disminución de la concentración en plasma tiene un carácter bifásico. El período final de semivida en plasma es de aproximadamente 35-50 horas, considerando la administración diaria del fármaco.

El aclaramiento total es de 7 ml/min/kg de peso corporal (para pacientes de 60 kg de peso, 25 l/h). En pacientes de edad avanzada, es de 19 l/h.

Uso en pacientes de edad avanzada.

El tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima de amlodipino en plasma es similar tanto en pacientes de edad avanzada como en pacientes más jóvenes. En personas de edad avanzada se observa una tendencia a la disminución del aclaramiento del amlodipino, lo que conduce a un aumento del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y del período de semivida. Se ha registrado un aumento de la AUC y del período de semivida del fármaco en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.

Pacientes con alteración de la función renal.

El amlodipino se metaboliza intensamente en metabolitos inactivos. El 10 % del compuesto inicial se excreta sin cambios por orina. Los cambios en la concentración plasmática de amlodipino no están relacionados con el grado de alteración de la función renal. Estos pacientes pueden tratarse con la dosis habitual de amlodipino. El amlodipino no es dializable.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El período de semivida del amlodipino se prolonga en pacientes con alteración de la función hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes cuya presión arterial está adecuadamente controlada con los medicamentos individuales administrados simultáneamente en la misma dosis que en la combinación, pero en forma de tabletas separadas.

Contraindicaciones.

Contraindicaciones relacionadas con el uso de ramipril:

• Angioedema (hereditario, idiopático o debido a un uso previo de inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II) en la historia clínica;
• La administración concomitante del medicamento con preparaciones que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 60 ml/min/1,73 m²) (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»);
• La administración concomitante con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de angioedema;
• Tratamientos extracorpóreos que provocan el contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas;
• Estenosis renal bilateral grave o estenosis de la arteria renal del riñón único;
• Hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables;
• Hipersensibilidad al principio activo;
• Su uso está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres que planean quedar embarazadas (véase la sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Contraindicaciones relacionadas con el uso de amlodipino:

• Hipersensibilidad al principio activyivo;
• Hipotensión arterial grave;
• Shock (incluido shock cardiogénico);
• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave);
• Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

Contraindicaciones relacionadas con el uso de ramipril/amlodipino:

• Hipersensibilidad a los principios activos, a derivados de dihidropiridinas, a inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) o a cualquier excipiente.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Ramipril

Combinaciones contraindicadas.

Métodos extracorpóreos de tratamiento que provocan el contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, tales como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, de poliacrilonitrilo), así como aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, debido al riesgo aumentado de reacciones anafilactoides graves. Si se requiere este tratamiento, se debe considerar el uso de otro tipo de membrana dialítica o de otra clase de antihipertensivos.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con este medicamento debe iniciarse solo 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse solo 36 horas después de la última dosis de ramipril.

Uso con precaución

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Los datos de estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración combinada de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión arterial, hiperaldosteronismo y deterioro de la función renal (incluido el desarrollo de insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo fármaco que actúa sobre el SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Inhibidores de mTOR o vildaglipitina. Se ha observado un aumento en la frecuencia de angioedema en pacientes que toman simultáneamente inhibidores de la ECA e inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildaglipitina. Se debe tener precaución al iniciar la terapia.

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma (incluidos antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): puede ocurrir hiperkalemia, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso del nivel de potasio en plasma.

Trimetoprim y combinaciones en dosis fijas con sulfametoxazol (co-trimoxazol):

En pacientes que reciben inhibidores de la ECA junto con trimetoprim y combinaciones en dosis fija con sulfametoxazol (co-trimoxazol), se ha observado una mayor frecuencia de hiperkalemia.

Fármacos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otros agentes que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, etanol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): puede aumentar el riesgo de hipotensión arterial.

Simpatomiméticos vasoactivos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo del ramipril: se recomienda el control de la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el recuento sanguíneo: mayor probabilidad de reacciones hematológicas.

Sales de litio: los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, por lo que puede aumentar su toxicidad. Se recomienda el control del nivel de litio en sangre.

Agentes antidiabéticos, incluida la insulina: pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas. Se recomienda el control del nivel de glucosa en sangre.

Antiinflamatorios no esteroides y ácido acetilsalicílico: puede reducirse el efecto antihipertensivo del ramipril. Por lo tanto, la administración conjunta de inhibidores de la ECA y antiinflamatorios no esteroides puede provocar un aumento del riesgo de deterioro de la función renal y un aumento del nivel de potasio en sangre.

Inhibidores de la neprilisina (NEP): se han notificado casos de mayor riesgo de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA (como ramipril) e inhibidores de la NEP (como racecadotril).

Amlodipino

El amlodipino es seguro cuando se administra conjuntamente con diuréticos tiazídicos,

bloqueadores β, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina administrada por vía sublingual, antiinflamatorios no esteroides, antibióticos y agentes hipoglucemiantes orales.

Efecto de otros medicamentos sobre el amlodipino

• Inhibidores del CYP3A4: cuando se administró conjuntamente amlodipino con un inhibidor del CYP3A4, eritromicina, en jóvenes y con diltiazem en pacientes de edad avanzada, las concentraciones plasmáticas de amlodipino aumentaron aproximadamente un 22 % y un 50 %, respectivamente. Sin embargo, la relevancia clínica de estos valores no está clara. No se puede descartar que los inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puedan aumentar las concentraciones plasmáticas de amlodipino más que el diltiazem. El amlodipino debe administrarse con precaución junto con inhibidores del CYP3A4. Sin embargo, no se han notificado efectos adversos relacionados con esta interacción.
• Inductores del CYP3A4: no existen datos sobre el efecto de los inductores del CYP3A4 sobre el amlodipino. La administración concomitante de inductores del CYP3A4 (rifampicina, preparaciones de hipérico) puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de amlodipino. Se debe tener precaución al administrar amlodipino junto con inductores del CYP3A4.

Los estudios clínicos de interacción mostraron que cimetidina, aluminio/magnesio (antiácidos) y sildenafil no afectaron la farmacocinética del amlodipino.

Tacrolimus

Existe riesgo de aumento de la concentración de tacrolimus en sangre cuando se administra conjuntamente con amlodipino.

Para evitar la toxicidad del tacrolimus, la administración de amlodipino en un paciente que recibe tratamiento con tacrolimus requiere monitoreo de los niveles de tacrolimus en sangre y ajuste de la dosis de tacrolimus si es necesario.

Inhibidores de mTOR (mamífero blanco de rapamicina)

Los inhibidores de mTOR, como sirolimus, temsirolimus y everolimus, son sustratos del CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil del CYP3A. Cuando se administran conjuntamente con inhibidores de mTOR, el amlodipino puede aumentar la exposición a estos últimos.

Dantroleno (infusiones)

En animales se observaron fibrilaciones ventriculares con desenlace letal y colapso cardiovascular asociados con hiperkalemia tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno. Debido al riesgo de hiperkalemia, se recomienda evitar el uso de bloqueadores de canales de calcio, como el amlodipino, en pacientes predispuestos a la hipertemia maligna y durante el tratamiento de la hipertemia maligna.

Efecto del amlodipino sobre otros medicamentos

El amlodipino puede potenciar el efecto de otros fármacos antihipertensivos.

Los estudios clínicos de interacción no mostraron que el amlodipino afectara la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, etanol, warfarina o ciclosporina. El amlodipino no afecta los parámetros de laboratorio.

Ciclosporina

No se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otras poblaciones, excepto en pacientes trasplantados de riñón, donde se observó un aumento en la concentración residual de ciclosporina (de media entre 0-40%). Se debe considerar la necesidad de monitorear el nivel de ciclosporina en pacientes con trasplante renal que reciben amlodipino; si es necesario, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de ciclosporina.

Simvastatina. La administración múltiple y simultánea de amlodipino en dosis de 10 mg y simvastatina en dosis de 80 mg provocó un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con la administración de simvastatina por separado. En pacientes que toman amlodipino, la dosis de simvastatina debe limitarse a 20 mg por día.

Características de aplicación.

Ramipril.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos probatorios que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina incrementa el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por ello, el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina no se recomienda (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Si se considera absolutamente necesario un tratamiento con este tipo de bloqueo dual, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con control frecuente de la función renal, los electrolitos séricos y la presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Categorías especiales de pacientes.

Embarazo. El tratamiento con inhibidores de la ECA durante el embarazo está contraindicado. Al diagnosticarse un embarazo, se debe suspender inmediatamente la administración de inhibidores de la ECA y, si es necesario, iniciar un tratamiento alternativo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes con alto riesgo de hipotensión arterial.

Pacientes con una marcada elevación de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Existe riesgo de una disminución brusca y significativa de la presión arterial y deterioro de la función renal tras la inhibición de la ECA, especialmente si el inhibidor de la ECA o el diurético concomitante se administra por primera vez o si se aumenta por primera vez la dosis. Un aumento significativo de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que requiere supervisión médica, incluyendo control continuo de la presión arterial, puede esperarse, por ejemplo, en pacientes:

• con hipertensión arterial grave;
• con insuficiencia cardíaca descompensada;
• con obstrucción hemodinámicamente significativa al flujo de entrada o salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• con estenosis unilateral de la arteria renal y un segundo riñón funcional;
• con déficit de líquidos o electrolitos (incluyendo aquellos que reciben diuréticos);
• con cirrosis hepática y/o ascitis;
• que van a someterse a cirugías extensas o que reciben anestesia con fármacos que provocan hipotensión arterial.

Por lo general, se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben evaluarse cuidadosamente en cuanto al riesgo de sobrecarga de volumen).

Insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras infarto de miocardio.

Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda. Durante la fase inicial del tratamiento se requiere supervisión médica especial.

Pacientes de edad avanzada. Véase la sección «Posología y forma de administración».

Cirugía. Si es posible, se debe suspender el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como ramipril, un día antes de la cirugía.

Control de la función renal. La función renal debe evaluarse antes y durante el tratamiento, y la dosis debe ajustarse, especialmente durante las primeras semanas. Un control especialmente cuidadoso es necesario en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal.

Edema angioneurótico. En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado edema angioneurótico (véase la sección «Reacciones adversas»). Si se desarrolla edema angioneurótico, se debe suspender inmediatamente el medicamento Hartil®-AM. Se debe iniciar tratamiento de emergencia inmediatamente. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica durante al menos 12-24 horas y solo podrá ser dado de alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado edema angioneurótico intestinal (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización. Al usar inhibidores de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a veneno de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar una desensibilización, se debe suspender temporalmente el tratamiento con ramipril.

Hiperkalemia. En algunos pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado hiperkalemia. Los pacientes con mayor riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus descontrolada, pacientes que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, otros fármacos que aumentan el potasio sérico o pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera adecuada la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hiponatremia.

En algunos pacientes que han tomado ramipril se ha observado el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH), seguido de hiponatremia. Se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de sodio en personas de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis. Se han observado raramente casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Con el fin de detectar posible leucopenia, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Se recomienda un control más frecuente al inicio del tratamiento y en pacientes con alteración de la función renal, enfermedad colágena concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o que toman otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el hemograma (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Al igual que otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor de ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con otros grupos raciales. Esto puede deberse a que en pacientes de raza negra con hipertensión arterial es más frecuente la hipertensión de baja actividad de renina.

Tos. Con el uso de inhibidores de la ECA se ha notificado la aparición de tos. Esta tos es característicamente no productiva, persistente y desaparece tras suspender el tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, se debe considerar la posibilidad de que esté provocada por inhibidores de la ECA.

Amlodipino.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del amlodipino para el tratamiento de la crisis hipertensiva.

Pacientes con insuficiencia cardíaca.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca requieren un enfoque especial. En un estudio prolongado controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase III y IV según la clasificación NYHA), la frecuencia de edema pulmonar fue mayor en el grupo tratado con amlodipino que en el grupo placebo, aunque esto no se asoció con empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática.

En pacientes con alteración de la función hepática, el periodo de semivida del amlodipino se prolonga, aunque aún no se han establecido recomendaciones de dosificación. Por esta razón, el amlodipino debe administrarse con precaución en estos pacientes.

Uso en pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada, el aumento de la dosis debe realizarse con precaución.

Pacientes con insuficiencia renal.

Esta categoría de pacientes debe recibir las dosis habituales del medicamento. No se ha observado correlación entre las concentraciones plasmáticas de amlodipino y el grado de alteración de la función renal. El amlodipino no se elimina mediante diálisis.

El amlodipino no afecta los resultados de las pruebas de laboratorio.

No se recomienda el uso de amlodipino junto con pomelo o zumo de pomelo, ya que en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad, lo que intensificaría el efecto hipotensor del medicamento.

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización

En combinación con amlodipino:

Otros.

La cápsula del medicamento en dosis de 5 mg/5 mg y 10 mg/5 mg contiene rojo allura AC+ FD y rojo C 40 (E 129), y la cápsula del medicamento en dosis de 5 mg/10 mg y 10 mg/10 mg contiene azorrubina y carmoisina (E 122). Estos colorantes pueden provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Ramipril

Está contraindicado su uso en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se diagnostica un embarazo durante el tratamiento, se debe suspender inmediatamente el medicamento y, si es necesario, cambiar a otro medicamento permitido durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. Si se considera necesario continuar el tratamiento con un inhibidor de la ECA, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiar a un fármaco antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y comenzar una terapia alternativa.

Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestres del embarazo provoca toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia). Si un inhibidor de la ECA se administra durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y craneal del feto. Los recién nacidos cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA deben vigilarse cuidadosamente por hipotensión arterial, oliguria e hiperkalemia. Debido a que no hay información suficiente sobre el uso de ramipril durante la lactancia, no se recomienda su uso y se prefiere el uso de alternativas terapéuticas, especialmente en el caso de recién nacidos o prematuros.

Amlodipino

Embarazo.

Su uso durante el embarazo solo se recomienda cuando no exista una alternativa más segura y cuando la enfermedad misma represente un mayor riesgo para la madre y el feto.

Lactancia.

El amlodipino atraviesa la leche materna. La fracción de la dosis materna recibida por el lactante se ha estimado entre el 3-7 %, con un máximo del 15 %. El efecto del amlodipino sobre el lactante es desconocido.

La decisión sobre continuar o suspender la lactancia o continuar o suspender el tratamiento con amlodipino debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con amlodipino para la madre.

Debido a la información anterior, el uso del medicamento Hartil®-AM durante el embarazo o la lactancia está contraindicado.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión arterial como mareo) pueden afectar la capacidad de concentración y reacción, por lo que podrían influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Estas reacciones adversas se han observado al inicio del tratamiento o al cambiar de otros medicamentos. Tras la administración de la primera dosis o tras un aumento de dosis, no se recomienda conducir vehículos ni operar maquinaria durante varias horas.

Vía de administración y dosis.

Hartril®-AM está indicado para pacientes cuya presión arterial está adecuadamente controlada con medicamentos de un solo componente prescritos por separado, en las mismas dosis recomendadas para la combinación fija.

La dosis diaria recomendada inicial es de 1 cápsula de dosificación 2,5 mg/2,5 mg.

Hartril®-AM debe tomarse una vez al día, todos los días, a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos.

No se debe masticar ni triturar la cápsula.

La combinación fija no es adecuada para el inicio del tratamiento.

Si es necesario, la dosis de Hartril®-AM puede ajustarse o bien los componentes pueden titularse individualmente mediante una combinación libre.

La dosis diaria puede aumentarse hasta la dosis máxima: 10 mg/10 mg (1 cápsula de Hartril®-AM 10 mg/10 mg una vez al día).

Adultos

En los pacientes que están siendo tratados con diuréticos se debe tener precaución, ya que en estos pacientes puede producirse una pérdida excesiva de líquidos y/o cloruro de sodio. La función renal y el nivel de potasio en suero deben mantenerse bajo control.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes con alteración de la función hepática

En pacientes con alteración de la función hepática, el tratamiento con ramipril debe iniciarse únicamente bajo estricta vigilancia médica.

La dosis diaria máxima debe ser de 2,5 mg de ramipril.

No se han establecido las dosis del medicamento para su uso en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, por lo que la selección de la dosis debe realizarse con precaución, iniciando el tratamiento con la dosis más baja posible.

Pacientes con alteración de la función renal

La dosis inicial y de mantenimiento óptima para pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse individualmente mediante la titulación separada de las dosis de ramipril y amlodipino.

La dosis diaria de ramipril en pacientes con insuficiencia renal debe calcularse en función de los valores de aclaramiento de creatinina:

• si el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial; la dosis diaria máxima es de 10 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 30-60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg al día), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 10-30 ml/min, la dosis diaria inicial es de 1,25 mg al día, y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• para pacientes con hipertensión arterial sometidos a hemodiálisis: el ramipril se elimina en escasa medida durante la hemodiálisis; la dosis inicial es de 1,25 mg y la dosis diaria máxima es de 5 mg; el medicamento debe tomarse varias horas después de la sesión de hemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia renal no es necesario ajustar la dosis de amlodipino.

El amlodipino no es dializable. El amlodipino debe administrarse con especial precaución a pacientes sometidos a diálisis.

Durante el tratamiento con Hartril®-AM debe controlarse la función renal y el nivel de potasio en suero. Si empeora la función renal, el tratamiento con Hartril®-AM debe interrumpirse y las dosis de sus componentes deben ajustarse adecuadamente.

Pacientes de edad avanzada

Las dosis iniciales de ramipril deben ser tan bajas como sea posible; el posterior ajuste de la dosis debe realizarse de forma más gradual debido al riesgo de reacciones adversas. No se recomienda el uso de Hartril®-AM en pacientes de 75 años o más, o en pacientes muy debilitados.

A los pacientes de edad avanzada se les puede administrar las dosis habituales de amlodipino, aunque debe tenerse precaución al aumentar la dosis.

Niños

Hartril®-AM no se recomienda para su uso en niños debido a la falta de datos sobre la seguridad y eficacia en esta categoría de edad.

Sobredosis.

Ramipril

Los síntomas provocados por la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir vasodilatación periférica excesiva (con marcada hipotensión arterial, shock), bradicardia, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal. El estado del paciente debe vigilarse cuidadosamente. Se debe administrar un tratamiento sintomático y de soporte. Las medidas propuestas incluyen desintoxicación inicial (lavado gástrico, administración de agentes absorbentes) y medidas para restablecer la estabilidad hemodinámica, incluyendo la administración de agonistas de los receptores alfa-1-adrenérgicos o de angiotensina II (angiotensinamida).

El ramiprilato, el metabolito activo del ramipril, se elimina mal del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis.

Amlodipino

Los datos sobre casos de sobredosis intencional en humanos son limitados.

Síntomas. Basándose en los datos disponibles, se considera que una sobredosis grave puede provocar una vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja, hipotensión arterial sistémica marcada y prolongada, incluyendo shock cardiogénico, aunque no se ha registrado un resultado letal.

Tratamiento. La hipotensión arterial clínicamente significativa debida a la sobredosis de amlodipino requiere medidas activas de tratamiento, que incluyan un control frecuente de la función cardíaca y respiratoria, elevar las extremidades y controlar el volumen sanguíneo circulante y el diuresis. Puede ser útil la administración de un fármaco vasoconstrictor, si no existen contraindicaciones para su uso, con el fin de restaurar el tono vascular y el nivel de presión arterial. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede resultar eficaz para contrarrestar los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

En algunos casos puede ser eficaz el lavado gástrico. En voluntarios sanos, la administración de carbón activado 2 horas después de la ingestión de 10 mg de amlodipino redujo la velocidad de absorción del amlodipino.

Debido a que el amlodipino se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que el diálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas durante el uso de los principios activos por separado se indican según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Ramipril:

Del sistema sanguíneo y linfático: poco frecuentes: eosinofilia; raras: disminución del número de leucocitos (incluyendo neutropenia y agranulocitosis), disminución del número de eritrocitos, descenso del nivel de hemoglobina, disminución del número de plaquetas; frecuencia desconocida: insuficiencia medular, pancitopenia, anemia hemolítica.

Del sistema inmunitario: poco frecuentes: reacciones alérgicas; frecuencia desconocida: reacciones anafilácticas y anafilactoides, aumento de anticuerpos antinucleares.

Alteraciones metabólicas: frecuentes: aumento del nivel de potasio en sangre; poco frecuentes: anorexia, disminución del apetito; frecuencia desconocida: disminución del nivel de sodio en sangre.

Alteraciones psiquiátricas: poco frecuentes: estado depresivo, ansiedad, nerviosismo, inquietud, alteraciones del sueño, incluyendo somnolencia; raras: confusión mental; frecuencia desconocida: alteraciones de la atención.

Del sistema nervioso: frecuentes: cefalea, mareo; poco frecuentes: vértigo, parestesias, ageusia, disgeusia; raras: temblor, alteración del equilibrio; frecuencia desconocida: isquemia cerebral, incluyendo accidente isquémico transitorio e infarto cerebral, alteraciones de las funciones psicomotoras, sensación de ardor, parosmia.

De los órganos de la vista: poco frecuentes: alteraciones visuales, incluyendo visión borrosa; raras: conjuntivitis.

De los órganos auditivos y del equilibrio: raras: alteraciones auditivas, acúfenos.

Del sistema cardiovascular: frecuentes: hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope; poco frecuentes: isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio, taquicardia, arritmia, palpitaciones, edemas periféricos, sofocos; raras: estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis; frecuencia desconocida: síndrome de Raynaud.

Del sistema respiratorio: frecuentes: tos no productiva e irritativa, bronquitis, sinusitis, disnea; poco frecuentes: broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma, congestión nasal.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes: inflamación del tracto gastrointestinal, trastornos digestivos, molestias gastrointestinales, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos; poco frecuentes: pancreatitis (casos aislados con desenlace fatal durante el uso de inhibidores de la ECA), aumento de enzimas pancreáticas, edema angioneurótico del intestino delgado, dolor en la parte superior del abdomen, incluyendo gastritis, estreñimiento, sequedad de boca; raras: glossitis; frecuencia desconocida: estomatitis aftosa.

Del sistema hepatobiliar: poco frecuentes: aumento de enzimas hepáticas y/o bilirrubina conjugada; raras: ictericia colestásica, lesión hepatocelular; frecuencia desconocida: insuficiencia hepática aguda, hepatitis colestásica o citolítica (en casos aislados con desenlace fatal).

De la piel y tejidos subcutáneos: frecuentes: erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares; poco frecuentes: edema angioneurótico; en casos excepcionales, la obstrucción de las vías respiratorias por edema angioneurótico puede tener consecuencias fatales; prurito, sudoración excesiva; raras: dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis; muy raras: reacción de fotosensibilidad; frecuencia desconocida: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento de la psoriasis, dermatitis psoriásica, exantema o enantema pénfigoide o liquenoide, alopecia.

Del sistema osteomuscular: frecuentes: espasmos musculares, mialgia; poco frecuentes: artralgia.

Del sistema urinario: poco frecuentes: alteraciones de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, aumento del diuresis, empeoramiento de la proteinuria preexistente, aumento de urea y creatinina en sangre.

Del sistema reproductivo: poco frecuentes: impotencia eréctil transitoria, disminución de la libido; frecuencia desconocida: ginecomastia.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: frecuentes: dolor en el pecho, debilidad; poco frecuentes: fiebre; raras: astenia.

Alteraciones endocrinas: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SSIAH).

Amlodipino

Durante el uso de amlodipino, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas han sido: somnolencia, mareo, cefalea, palpitaciones, sofocos, dolor abdominal, náuseas, edema de piernas, edemas y fatiga.

Del sistema sanguíneo y linfático: muy raras: leucopenia, trombocitopenia.

Alteraciones metabólicas: poco frecuentes: hiperglucemia.

Alteraciones psiquiátricas: poco frecuentes: alteraciones del estado de ánimo (incluyendo ansiedad), insomnio, depresión; raras: confusión mental.

Del sistema nervioso: frecuentes: cefalea, mareo, somnolencia (especialmente al inicio del tratamiento); poco frecuentes: temblor, alteraciones del gusto, síncope, hipoestesia, parestesias; muy raras: hipertensión arterial, neuropatía periférica; frecuencia desconocida: trastorno extrapiramidal.

De los órganos de la vista: poco frecuentes: alteraciones visuales (incluyendo diplopía).

De los órganos auditivos: poco frecuentes: acúfenos.

Del sistema cardiovascular: frecuentes: taquicardia, sofocos; poco frecuentes: hipotensión arterial; muy raras: infarto de miocardio, arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular), vasculitis.

Del sistema respiratorio: poco frecuentes: disnea, rinitis; muy raras: tos.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes: dolor abdominal, dispepsia, alteraciones de la peristalsis intestinal (incluyendo estreñimiento y diarrea), náuseas; infrecuentes: vómitos, sequedad de boca; muy raras: pancreatitis, gastritis, hiperplasia gingival, gingivitis hipertrófica.

Del sistema hepatobiliar: muy raras: ictericia*, hepatitis* (en la mayoría de los casos con colestasis).

De la piel y tejidos subcutáneos: poco frecuentes: alopecia, púrpura, cambio de color de la piel, sudoración excesiva, prurito, erupciones, exantema; muy raras: edema angioneurótico, edema de Quincke, eritema multiforme, urticaria, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, fotosensibilidad; frecuencia desconocida: necrólisis epidérmica tóxica.

Del sistema músculo-esquelético: frecuentes: edema del tobillo; poco frecuentes: artralgia, mialgia, espasmos musculares, dolor de espalda.

Del sistema urinario: poco frecuentes: alteraciones en la micción, nicturia, aumento de la frecuencia urinaria.

Del sistema reproductivo: poco frecuentes: impotencia, ginecomastia.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: frecuentes: edema, fatiga; infrecuentes: dolor precordial, astenia, malestar.

Indicadores de laboratorio: poco frecuentes: aumento o disminución del peso corporal; muy raras: aumento de enzimas hepáticas*.

*En la mayoría de los casos con colestasis.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que informen de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2,5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 cápsulas por blíster; 4 blísters u 8 blísters por caja de cartón;

o 10 cápsulas por blíster; 3 o 9 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Con receta médica.

Fabricante.

Empresa Farmacéutica EGIS, S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

1165, Budapest, calle Bekényfeldi, 118-120, Hungría.

9900, Kermend, calle Matyas kiraly, 65, Hungría.