Gemcitabina Amaksa
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Gemcitabina Amaxa
Composición:
Principio activo: gemcitabina;
1 frasco contiene 200 mg o 1000 mg de gemcitabina (en forma de hidrocloruro de gemcitabina);
1 ml de solución reconstituida para perfusión contiene 38 mg de gemcitabina (en forma de hidrocloruro);
Excipientes: manitol (E 421); acetato de sodio, trihidrato (E 262); hidróxido de sodio (E 524) (3,8 %).
Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.
Características físicas y químicas principales: polvo blanco o casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antineoplásicos. Análogos estructurales de la pirimidina. Código ATC L01B C05.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
La gemcitabina presenta especificidad de ciclo celular, provocando principalmente la muerte celular durante la síntesis del ADN (fase S) y también bloqueando el crecimiento celular en la fase G1/S del ciclo.
La gemcitabina (dFdC) es un antimetabolito pirimidínico que sufre metabolismo intracelular por acción de las nucleósidos quinasas, formando nucleósidos difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP) activos. El efecto citotóxico de la gemcitabina se debe a la acción combinada de los nucleósidos difosfato y trifosfato, lo que conduce a la inhibición de la síntesis del ADN. En primer lugar, el nucleósido difosfato inhibe la ribonucleótido reductasa, enzima que cataliza la formación de desoxinucleótidos trifosfato necesarios para la síntesis del ADN. La inhibición de esta enzima por el nucleósido difosfato provoca una disminución en la concentración de desoxinucleótidos, incluyendo el dCTP. En segundo lugar, el dFdCTP compite con el dCTP durante la síntesis del ADN (auto-potenciación).
Asimismo, una pequeña cantidad de gemcitabina puede incorporarse en el ARN. De este modo, la reducción de la concentración intracelular de dCTP facilita la incorporación de nucleósidos trifosfato a la cadena de ADN. Las polimerasas epsilon del ADN no pueden eliminar la gemcitabina ni reparar las cadenas de ADN en formación. Tras la incorporación de los metabolitos intracelulares de la gemcitabina a las cadenas de ADN en síntesis, se añade un nucleótido adicional, lo que provoca una inhibición completa de la síntesis posterior del ADN (terminación encubierta de la cadena) y la muerte celular programada conocida como apoptosis.
Farmacocinética
La concentración máxima en plasma (medida a los 5 minutos del final de la infusión) osciló entre 3,2 y 45,5 µg/ml. La concentración plasmática del componente principal tras la administración de una dosis de 1000 mg/m²/30 min superó los 5 µg/ml aproximadamente 30 minutos después del final de la infusión y superó los 0,4 µg/ml una hora más tarde.
Distribución
El volumen de distribución en la cámara central fue de 12,4 l/m² en mujeres y 17,5 l/m² en hombres (la variabilidad interindividual fue del 91,9 %). El volumen de distribución en la sangre periférica fue de 47,4 l/m² y no dependió del sexo.
La unión a las proteínas plasmáticas se consideró insignificante.
El período de semivida osciló entre 42 y 94 minutos, dependiendo de la edad y el sexo del paciente. Tras la administración en las dosis recomendadas, la eliminación de la gemcitabina prácticamente se completa entre 5 y 11 horas tras el inicio de la infusión. Cuando se administra gemcitabina una vez por semana, no se produce acumulación del fármaco.
Metabolismo
Gemcitabina Amaxa se metaboliza rápidamente por la citidina desaminasa en el hígado, riñones, sangre y otros tejidos. Como resultado del metabolismo intracelular de la gemcitabina, se forman los monofosfatos, difosfatos y trifosfatos de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP, respectivamente), considerándose activos el dFdCDP y el dFdCTP. Estos metabolitos intracelulares no se detectan en plasma ni en orina. El principal metabolito, el 2’-desoxi-2’,2’-difluorouridina (dFdU), es inactivo y se detecta en plasma y orina.
Eliminación
El aclaramiento sistémico varía entre 29,2 y 92,2 l/h/m², dependiendo del sexo y la edad del paciente (la variabilidad interindividual es del 52,2 %). El aclaramiento es aproximadamente un 25 % menor en mujeres que en hombres. Aunque el aclaramiento es bastante alto, disminuye con la edad tanto en hombres como en mujeres. Cuando se administra la dosis recomendada de 1000 mg/m² mediante infusión de 30 minutos, el aclaramiento bajo en hombres y mujeres no constituye motivo para reducir la dosis de gemcitabina.
Eliminación por orina: menos del 10 % del fármaco se excreta sin cambios. El aclaramiento renal es de 2–7 l/h/m².
La cantidad de fármaco eliminado en una semana tras la dosis administrada oscila entre el 92 y el 98 %, de los cuales el 99 % se excreta por orina, principalmente como dFdU, y el 1 % de la dosis administrada se elimina por heces.
Cinética del dFdCTP
Este metabolito se detecta en las células mononucleares de la sangre periférica.
El período de eliminación completa oscila entre 0,7 y 12 horas.
Las concentraciones intracelulares aumentan proporcionalmente a la dosis de gemcitabina (35–350 mg/m²/30 min), alcanzando concentraciones en estado estacionario de 0,4–5 µg/ml. Cuando la concentración plasmática de gemcitabina supera los 5 µg/ml, la concentración de dFdCTP en las células mononucleares no aumenta, lo que indica saturación del proceso de formación de este metabolito. La concentración plasmática inicial tras la administración de 1000 mg/m²/30 min supera los 5 µg/ml aproximadamente 30 minutos tras el final de la infusión y 0,4 µg/ml durante la hora siguiente.
Cinética del dFdU
La concentración máxima en plasma (3–15 minutos tras el final de la infusión de 1000 mg/m² durante 30 minutos) oscila entre 28 y 52 µg/ml. La concentración residual tras la administración semanal del fármaco es de 0,07–1,12 µg/ml, sin observarse acumulación.
La disminución de la concentración de dFdU en plasma sigue un patrón trifásico respecto a la curva tiempo-concentración, con un período medio de semivida en la fase terminal de 65 horas (rango: 33–84 horas).
La formación de dFdU a partir del compuesto inicial es del 91–98 %.
El volumen medio de distribución en la sangre central es de 18 l/m² (rango: 11–22 l/m²).
El volumen medio de distribución en estado estacionario (Vss) es de 150 l/m² (rango: 96–228 l/m²).
Se distribuye extensamente en los tejidos.
El aclaramiento medio es de 2,5 l/h/m² (rango: 1–4 l/h/m²).
La eliminación por orina es completa.
Terapia combinada con gemcitabina y paclitaxel
La terapia combinada con gemcitabina y paclitaxel no afecta la farmacocinética de ninguno de los dos medicamentos.
Terapia combinada con gemcitabina y carboplatino
La terapia combinada con gemcitabina y carboplatino no afecta la farmacocinética de la gemcitabina.
Alteración de la función renal
La insuficiencia renal de grado moderado o intermedio (velocidad de filtración glomerular entre 30 y 80 ml/min) no tiene un efecto significativo y prolongado sobre la farmacocinética de la gemcitabina.
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer de vejiga. Gemcitabina Amaxa en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga localmente recurrente o metastásico.
Cáncer de páncreas. Gemcitabina Amaxa está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinomas localmente avanzados o metastásicos del páncreas.
Cáncer de pulmón no microcítico. Gemcitabina Amaxa en combinación con cisplatino está indicado como tratamiento de primera línea para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico. Gemcitabina Amaxa como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes de edad avanzada y pacientes con otro estado funcional.
Cáncer de ovario. Gemcitabina Amaxa en combinación con carboplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial de ovario localmente avanzado o metastásico. El medicamento está indicado para el tratamiento de pacientes con recidiva de carcinoma epitelial de ovario tras un período de remisión de al menos 6 meses tras un tratamiento previo de primera línea con agentes de platino.
Cáncer de mama. Gemcitabina Amaxa en combinación con paclitaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama inoperable, localmente recurrente o metastásico tras una quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa. Debe administrarse un antraciclino antes de la quimioterapia, salvo que existan contraindicaciones.
Cáncer de vía biliar. Gemcitabina Amaxa está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de vía biliar.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Periodo de lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Precauciones especiales.
Características especiales en la preparación de la solución para infusión
Como con cualquier otro medicamento citostático, se debe prestar especial atención a la preparación y administración de la solución para infusión. La preparación de la solución para infusión debe realizarse en una cabina de seguridad con el uso de ropa y guantes de protección. Si no se dispone de cabina de seguridad, el equipo de protección debe complementarse con mascarilla y gafas protectoras.
La exposición accidental de la solución a los ojos puede provocar una irritación grave. En caso de contacto con los ojos, se deben lavar inmediatamente y con abundante agua. Si la irritación persiste, debe consultarse con un médico. En caso de contacto con la piel, se debe lavar inmediatamente la zona afectada con agua.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios específicos de interacción (véase la sección «Farmacocinética»).
Radioterapia
Radioterapia concomitante (administrada simultáneamente con gemcitabina o con un intervalo ≤ 7 días después). La toxicidad provocada por diferentes tipos de terapia depende de múltiples factores, incluyendo la dosis de gemcitabina, la frecuencia de las infusiones, la dosis de radiación, la técnica prevista, la zona y el volumen irradiado.
Estudios preclínicos y clínicos han demostrado que gemcitabina posee actividad radiosensibilizante. En un estudio, cuando se administró gemcitabina a una dosis de 1000 mg/m² durante un período de hasta 6 semanas junto con radioterapia torácica a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), se observó una toxicidad significativa en forma de mucositis grave y potencialmente mortal, esofagitis y neumonitis, especialmente en pacientes que recibieron dosis altas de radioterapia (volumen medio tratado: 4.795 cm³). En estudios posteriores se propuso administrar gemcitabina en dosis más bajas junto con radioterapia con una toxicidad esperada, como se hizo en un estudio de fase II en CPNM, donde se administró una dosis de 66 Gy de radiación torácica junto con gemcitabina (600 mg/m², 4 veces) y cisplatino (80 mg/m², 2 veces) durante 6 semanas. El régimen óptimo de uso seguro de Gemcitabina Amaxa junto con dosis terapéuticas de radiación aún no ha sido definido para todos los tipos de tumores.
Radioterapia no concomitante (administrada con un intervalo > 7 días). El análisis de datos no demuestra un aumento de la toxicidad al administrar gemcitabina más de 7 días antes o más de 7 días después de la radioterapia, excepto por una reacción inflamatoria local en la zona previamente irradiada. Los datos indican que la administración de gemcitabina puede iniciarse una vez que hayan desaparecido las reacciones agudas a la radiación o, al menos, una semana después de finalizada la radioterapia. Se han observado lesiones por radiación en tejidos diana (esofagitis, colitis, neumonitis) independientemente de si gemcitabina se administró de forma combinada o no.
Otros
No se recomienda la administración de vacunas vivas atenuadas, incluyendo la vacuna contra la fiebre amarilla, debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente letal, especialmente en pacientes con inmunosupresión.
Características de aplicación.
El aumento de la duración de la infusión y la frecuencia de administración de las dosis incrementa la toxicidad.
Toxicidad hematológica
Gemcitabina puede suprimir la función de la médula ósea, manifestándose mediante leucopenia, trombocitopenia y anemia.
A los pacientes que reciben gemcitabina se les debe realizar un examen previo a la administración de cada dosis para evaluar el recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos. Si se detecta supresión de la médula ósea inducida por el medicamento, se debe considerar la posibilidad de suspender o modificar el tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). No obstante, la mielosupresión es generalmente de corta duración y en la mayoría de los casos no requiere reducción de la dosis ni interrupción del tratamiento.
El número de células sanguíneas periféricas puede continuar disminuyendo incluso después de la suspensión del tratamiento con gemcitabina. El tratamiento debe iniciarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función de la médula ósea. Al igual que con otros agentes citotóxicos, se debe considerar el riesgo de supresión mielógena acumulativa cuando se administra gemcitabina junto con otros medicamentos quimioterapéuticos.
Insuficiencia hepática o renal
Gemcitabina Amaxa debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática o renal, ya que durante los estudios no se obtuvieron datos suficientes para recomendar dosis precisas para pacientes de este grupo (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). La administración de gemcitabina a pacientes con metástasis hepáticas concomitantes, o con antecedentes de hepatitis y alcoholismo, así como con cirrosis hepática, puede provocar un empeoramiento de la insuficiencia hepática. Se debe realizar periódicamente una evaluación de laboratorio de la función renal y hepática (incluyendo estudios virológicos).
Radioterapia concomitante
Durante la radioterapia concomitante (realizada simultáneamente con la administración de gemcitabina o con un intervalo ≤ 7 días después) se ha notificado toxicidad (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» para información detallada y recomendaciones de uso).
Vacunas vivas
No se recomienda la administración de vacunas contra la fiebre amarilla ni de otras vacunas vivas atenuadas a pacientes que están siendo tratados con gemcitabina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)
Se han notificado casos de SEPR con consecuencias potencialmente graves en pacientes que recibieron tratamiento con gemcitabina como monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. En la mayoría de los pacientes que recibieron gemcitabina y en quienes se registraron casos de SEPR, se observó hipertensión arterial aguda y crisis epilépticas; también pudieron presentarse otros síntomas como cefalea, letargo, confusión mental y pérdida de la visión.
Este estado (síndrome) se diagnostica mediante resonancia magnética (RM). El SEPR es un estado reversible si se aplican las medidas adecuadas de terapia de soporte. Si se desarrolla SEPR durante el tratamiento, se debe suspender inmediatamente la administración de gemcitabina e iniciar las medidas de soporte, incluyendo el control de la presión arterial y la terapia anticonvulsivante.
Sistema cardiovascular
Debido al riesgo de desarrollar trastornos cardiovasculares asociados con el uso de gemcitabina, se debe prestar especial atención al prescribir este medicamento a pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares.
Síndrome de fuga capilar
En pacientes que recibieron monoterapia con gemcitabina o terapia combinada con otros agentes quimioterapéuticos, se ha notificado el síndrome de fuga capilar (véase la sección «Reacciones adversas»). Si se detecta oportunamente y se aplica la terapia adecuada, este síndrome generalmente es tratable, aunque se han notificado casos fatales. El estado se caracteriza por un aumento de la permeabilidad capilar sistémica, durante el cual líquidos y proteínas se filtran desde el espacio intravascular hacia el intersticial. Los síntomas clínicos incluyen edema generalizado, aumento de peso, hipoalbuminemia, hipotensión grave, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar.
Si durante el tratamiento se desarrolla el síndrome de fuga capilar, se debe suspender completamente la gemcitabina y aplicar la terapia adecuada. El síndrome de fuga capilar puede presentarse en ciclos posteriores y generalmente se asocia con el síndrome de distrés respiratorio del adulto.
Sistema respiratorio
Se han notificado efectos pulmonares relacionados con el tratamiento con gemcitabina, a veces muy graves (como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distrés respiratorio del adulto [SDRA]). Si se presentan tales eventos, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con gemcitabina. La aplicación temprana de medidas de terapia sintomática puede mejorar el estado del paciente.
Sistema urinario y reproductivo
Síndrome hemolítico-urémico (SHU)
Manifestaciones clínicas relacionadas con el SHU se han notificado raramente en datos poscomercialización en pacientes que recibieron gemcitabina (véase la sección «Reacciones adversas»). El SHU es una enfermedad potencialmente mortal. Si se detectan signos de anemia hemolítica microangiopática, como una rápida disminución de hemoglobina acompañada de trombocitopenia, aumento de bilirrubina sérica, creatinina sérica, urea en sangre o lactato deshidrogenasa, se debe suspender inmediatamente el uso de gemcitabina. Tras la interrupción del tratamiento, la insuficiencia renal puede ser irreversible y puede ser necesaria la diálisis.
Carcinogénesis
Estudios a largo plazo en animales no revelaron potencial carcinogénico de gemcitabina.
Efecto sobre la fertilidad
En estudios de fertilidad, gemcitabina provocó hipospermatogénesis en ratones machos. Por lo tanto, no se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con gemcitabina planificar la paternidad durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizarlo. Debido al riesgo de pérdida de fertilidad asociado con el tratamiento con gemcitabina, se recomienda a los hombres consultar con especialistas sobre la criopreservación de esperma antes de iniciar el tratamiento.
De acuerdo con datos preclínicos, gemcitabina es mutagénica en la prueba de mutación de linfoma de ratón (L51778Y) in vitro y en la prueba de micronúcleos en células de médula ósea in vivo.
Piel
Durante el tratamiento con gemcitabina se han observado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y erupción exantemática pustulosa aguda generalizada, que pueden poner en peligro la vida o provocar un desenlace letal. Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas, y deben permanecer bajo estrecha vigilancia por posibles reacciones cutáneas. Si aparecen signos o síntomas que indiquen estas reacciones, se debe suspender inmediatamente la gemcitabina.
Sodio
200 mg de gemcitabina contienen 3,56 mg (0,15 mmol) de sodio.
1000 mg de gemcitabina contienen 17,81 mg (0,77 mmol) de sodio.
Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta con control de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen datos suficientes sobre el uso de gemcitabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Considerando los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción de gemcitabina, este medicamento no debe usarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario. Se debe recomendar a las mujeres evitar el embarazo durante el tratamiento con gemcitabina y notificar inmediatamente al médico si se produce un embarazo.
Lactancia
No se sabe si gemcitabina pasa a la leche materna, y no se puede descartar la posibilidad de reacciones adversas en lactantes amamantados. Por lo tanto, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con gemcitabina.
Efecto sobre la fertilidad
En estudios de fertilidad, gemcitabina provocó hipospermatogénesis en ratones machos. Por esta razón, se recomienda a los hombres utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con gemcitabina y durante 6 meses después de finalizarlo. Debido a la posibilidad de que gemcitabina cause infertilidad, se recomienda a los hombres considerar la criopreservación de esperma antes de iniciar el tratamiento.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios específicos sobre la capacidad de gemcitabina para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que gemcitabina puede causar somnolencia, de leve a moderada, especialmente en combinación con alcohol, los pacientes deben evitar operar maquinaria o conducir vehículos hasta que se determine que no experimentan somnolencia.
Vía de administración y dosis.
Gemcitabina Amaksa solo debe ser prescrito por un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Dosis recomendadas
Cáncer de vejiga urinaria
Uso combinado. La dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m² de superficie corporal, administrada por infusión intravenosa durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días, en combinación con cisplatino. El cisplatino se administra en la dosis recomendada de 70 mg/m² de superficie corporal, el día 1 después de la gemcitabina o el día 2 de cada ciclo de 28 días. A continuación, se repite el ciclo de 4 semanas. La dosis del medicamento puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que presente el paciente.
Cáncer de páncreas
La dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m² de superficie corporal, administrada por infusión intravenosa durante 30 minutos, una vez por semana durante 7 semanas, seguida de una semana de descanso. Los ciclos siguientes consisten en infusiones semanales durante 3 semanas consecutivas, seguidas de una semana de descanso. La reducción de la dosis en cada ciclo o durante un ciclo determinado es posible según el grado de toxicidad que presente el paciente.
Cáncer de pulmón no microcítico
Monoterapia. La dosis recomendada es de 1000 mg/m² de superficie corporal, administrada por infusión intravenosa durante 30 minutos, una vez por semana durante 3 semanas, seguida de una semana de descanso. El ciclo de cuatro semanas se repite. La reducción de la dosis en cada ciclo o durante un ciclo determinado puede realizarse según el grado de toxicidad que presente el paciente.
Uso combinado. La dosis recomendada es de 1250 mg/m² de superficie corporal, administrada por infusión intravenosa durante 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis del medicamento puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que presente el paciente. El cisplatino debe administrarse en la dosis recomendada de 75–100 mg/m² una vez cada 3 semanas.
Cáncer de mama
Uso combinado. Gemcitabina Amaksa en combinación con paclitaxel se recomienda administrar según el siguiente esquema: el paclitaxel (175 mg/m²) se administra el día 1 mediante infusión intravenosa durante 3 horas, seguido de gemcitabina (1250 mg/m²) por infusión intravenosa durante 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis del medicamento puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que presente el paciente. Antes de iniciar la combinación de gemcitabina y paclitaxel, los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos de al menos 1500 (x10⁶/L).
Cáncer de ovario
Uso combinado. Gemcitabina Amaksa en combinación con carboplatino se recomienda administrar de la siguiente manera: gemcitabina 1000 mg/m² por infusión intravenosa durante 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. El día 1, tras la gemcitabina, se administra carboplatino en una dosis que proporcione un AUC de 4,0 mg/ml×min. La dosis del medicamento puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que presente el paciente.
Cáncer de vía biliar
Monoterapia. Adultos. La dosis recomendada de Gemcitabina Amaksa es de 1000 mg/m² de superficie corporal, que debe administrarse por vía intravenosa durante 30 minutos. La infusión se realiza una vez por semana durante 3 semanas consecutivas, seguida de una semana de descanso. Este ciclo de cuatro semanas se repite. La reducción de la dosis en cada ciclo o durante un ciclo determinado es posible según la magnitud de la toxicidad que presente el paciente.
Uso combinado. Adultos. Gemcitabina Amaksa en combinación con cisplatino: se recomienda administrar cisplatino a una dosis de 70 mg/m² el día 1 del ciclo mediante infusión intravenosa, seguido de Gemcitabina Amaksa a una dosis de 1250 mg/m². Gemcitabina Amaksa se administra en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días mediante infusión intravenosa durante 30 minutos. Este ciclo de tres semanas se repite. La reducción de la dosis en cada ciclo o durante un ciclo determinado es posible según el grado de toxicidad que presente el paciente.
Control de la toxicidad y ajuste de la dosis según la toxicidad
Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad no hematológica
Para detectar la toxicidad no hematológica, se deben realizar exámenes objetivos periódicos y pruebas de función renal y hepática. La dosis del medicamento puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que presente el paciente. En general, ante la aparición de toxicidad no hematológica grave (grado III o IV), excepto náuseas/vómitos, el tratamiento con gemcitabina debe suspenderse o reducirse (la decisión la toma el médico). El uso debe suspenderse hasta que desaparezcan los signos de toxicidad. Para el ajuste de las dosis de cisplatino, carboplatino y paclitaxel en terapia combinada, véase el prospecto del medicamento correspondiente.
Modificación de la dosis según la toxicidad hematológica
Al inicio del ciclo de tratamiento
En los pacientes que reciben Gemcitabina Amaksa, antes de cada dosis se debe verificar el recuento de plaquetas y granulocitos. El recuento absoluto de granulocitos antes del inicio del ciclo debe ser de al menos 1500 (x10⁶/L) y el de plaquetas de al menos 100 000 (x10⁶/L).
Durante el ciclo de tratamiento
Tabla 1
Modificación de la dosis de gemcitabina durante el ciclo
| Modificación de la dosis del medicamento Gemcitabina Amaksa durante el ciclo de tratamiento según las indicaciones: cáncer de vejiga, NSCLC, cáncer de páncreas – en monoterapia o en combinación con cisplatino |
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| Cantidad absoluta de granulocitos (x10⁶/l) |
Cantidad de plaquetas (x10⁶/l) |
Porcentaje de la dosis estándar de gemcitabina (%) |
|
| > 1000 |
y |
> 100000 |
100 |
| 500–1000 |
o |
50000–100000 |
75 |
| < 500 |
o |
< 50000 |
posponer la administración* |
*Se debe abstenerse de administrar la dosis durante el ciclo hasta que la cantidad absoluta de granulocitos alcance un valor de al menos 500 (x106/l) y la de plaquetas – 50 000 (x106/l).
Tabla 2
| Modificación de la dosis de gemcitabina durante el ciclo de tratamiento por indicación de cáncer de mama en combinación con paclitaxel |
|||
| Cantidad absoluta de granulocitos (x106/l) |
Cantidad de plaquetas (x106/l) |
Porcentaje de la dosis estándar de gemcitabina (%) |
|
| ≥ 1200 |
y |
> 75000 |
100 |
| 1000– < 1200 |
o |
50000–75000 |
75 |
| 700– < 1000 |
y |
≥ 50000 |
50 |
| < 700 |
o |
< 50000 |
posponer la administración* |
*No se debe reanudar la administración de la dosis durante el ciclo. El tratamiento debe iniciarse en el primer día del siguiente ciclo, tan pronto como el recuento absoluto de granulocitos alcance al menos 1500 (x10⁶/l) y el de plaquetas alcance 100000 (x10⁶/l).
Tabla 3
| Modificación de la dosis de gemcitabina durante el ciclo de tratamiento por indicación de cáncer de ovario en combinación con carboplatino |
|||
| Cantidad absoluta de granulocitos (x106/l) |
Cantidad de plaquetas (x106/l) |
Porcentaje de la dosis estándar de gemcitabina (%) |
|
| > 1500 |
y |
≥ 100000 |
100 |
| 1000–1500 |
o |
75000–100000 |
50 |
| < 1000 |
o |
< 75000 |
suspender la administración* |
*No se reanuda la dosis durante el ciclo. El tratamiento se inicia en el día 1 del siguiente ciclo, tan pronto como la cuenta absoluta de granulocitos alcance al menos 1500 (x106/l) y la de plaquetas 100000 (x106/l).
Modificaciones de la dosis según la toxicidad hematológica en ciclos posteriores para todas las indicaciones
La dosis de gemcitabina debe reducirse al 75 % de la dosis completa administrada al inicio del ciclo, en caso de presentarse cualquiera de los siguientes signos de toxicidad hematológica:
- Cuenta absoluta de granulocitos < 500 x 106/l durante más de 5 días.
- Cuenta absoluta de granulocitos < 100 x 106/l durante más de 3 días.
- Neutropenia febril.
- Cuenta de plaquetas < 25000 x 106/l.
- Retraso del ciclo por más de 1 semana debido a manifestaciones de toxicidad.
Forma de administración
El medicamento Gemcitabina Amaxa es bien tolerado durante la infusión, por lo que puede administrarse en tratamiento ambulatorio. En caso de extravasación, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y continuar la administración en otra vena. Es necesario controlar cuidadosamente al paciente tras la administración del medicamento. Las instrucciones para la reconstitución de la solución se describen en la sección «Precauciones especiales de eliminación y manipulación».
Grupos especiales de pacientes
Pacientes con insuficiencia hepática o renal. Gemcitabina Amaxa debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática o renal, ya que durante los estudios clínicos no se obtuvieron datos suficientes para recomendar dosis exactas para estos pacientes (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones especiales de uso»).
Pacientes de edad avanzada (de 65 años o más). Gemcitabina Amaxa es bien tolerado en pacientes de 65 años o más. No existen razones para considerar que sea necesario ajustar la dosis en personas de edad avanzada, aparte de lo recomendado para todos los pacientes (ver sección «Farmacocinética»).
Instrucciones para la preparación de la solución (y dilución adicional, si es necesario)
El único vehículo aprobado para la dilución del polvo estéril de gemcitabina es la solución inyectable de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %), sin conservantes. Debido a la solubilidad, la concentración máxima de gemcitabina tras la reconstitución es de 40 mg/ml. La dilución en concentraciones superiores a 40 mg/ml puede provocar una disolución incompleta, lo cual debe evitarse.
La preparación de la solución y su posterior dilución deben realizarse en condiciones asépticas.
Para la reconstitución, añadir al menos 5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % en el frasco que contiene 200 mg de polvo de gemcitabina, o al menos 25 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % en el frasco que contiene 1000 mg de polvo de gemcitabina. El volumen total tras la disolución será de 5,26 ml (frascos que contienen 200 mg de gemcitabina) y 26,3 ml (frascos que contienen 1000 mg de gemcitabina). Esto proporciona una concentración de gemcitabina de 38 mg/ml, que también tiene en cuenta el volumen de desplazamiento del polvo liofilizado. Agitar para disolver. La solución preparada puede diluirse adicionalmente con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % sin conservantes. La cantidad adecuada del medicamento puede administrarse inmediatamente tras la preparación o diluirse más con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %. La solución resultante puede ser transparente, incolora o ligeramente amarillenta.
Los medicamentos para administración parenteral deben examinarse visualmente antes de su uso, para detectar partículas extrañas y cambios de color. Si se observan partículas extrañas, la solución no debe usarse. Cualquier fracción no utilizada del medicamento o residuos deben eliminarse de acuerdo con la legislación vigente. Antes de la administración, la solución debe examinarse visualmente para detectar partículas extrañas y cambios de color.
Pacientes pediátricos.
Gemcitabina Amaxa no se recomienda en niños (menores de 18 años) debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Sobredosificación.
No existe antídoto conocido para la sobredosificación con gemcitabina. Se ha observado toxicidad clínicamente tolerable con dosis de hasta 5700 mg/m² administradas mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada 2 semanas. En caso de sospecha de sobredosificación, se requiere el control del paciente con análisis sanguíneos adecuados y, si es necesario, se debe administrar tratamiento sintomático.
Reacciones adversas
Entre las reacciones adversas más frecuentes asociadas al uso del medicamento Gemcitabina Amaxa se incluyen: náuseas, con o sin vómitos; elevación de los niveles de transaminasas (ALT y AST) y de la fosfatasa alcalina hepática, informada en casi el 60 % de los pacientes; proteinuria y hematuria, notificadas en aproximadamente el 50 % de los pacientes; disnea, notificada entre el 10 y el 40 % de los pacientes (especialmente frecuente en pacientes con cáncer de pulmón); erupciones cutáneas alérgicas observadas en casi el 25 % de los pacientes, y prurito referido por el 10 % de ellos. La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis, de la velocidad de infusión y de los intervalos entre las dosis. Las reacciones adversas que requieren limitación de la dosis son la disminución del número de plaquetas, leucocitos y granulocitos (véase la sección «Modo de administración y dosis»).
En la tabla 4 se muestran las reacciones adversas y su frecuencia de aparición observadas durante los estudios clínicos. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad, con las siguientes frecuencias: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 4
| Órganos y sistemas |
Frecuencia |
| Del sistema sanguíneo y del sistema linfático |
Muy frecuente: leucopenia (neutropenia grado III – 19,3 %, grado IV – 6 %). La supresión de la médula ósea suele ser de leve a moderada y afecta principalmente al número de granulocitos (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»), trombocitopenia, anemia. Frecuente: neutropenia febril. Muy raro: trombocitosis, microangiopatía trombótica. |
| Del sistema inmunitario |
Muy raro: reacción anafilactoide. |
| Del metabolismo y nutrición |
Frecuente: anorexia. |
| Del sistema nervioso |
Frecuente: cefalea, insomnio, somnolencia. No frecuente: alteración de la circulación cerebral (ictus). Muy raro: síndrome de encefalopatía posterior reversible (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Del sistema cardiovascular |
No frecuente: arritmia, principalmente de origen supraventricular, insuficiencia cardíaca. Raro: infarto de miocardio, manifestaciones clínicas de vasculitis periférica y gangrena, hipotensión arterial. Muy raro: síndrome de fuga capilar (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino |
Muy frecuente: disnea (generalmente leve y transitoria, sin necesidad de tratamiento). Frecuente: tos, rinitis. No frecuente: neumonitis intersticial, broncoespasmo (generalmente leve y transitorio, aunque puede requerir tratamiento parenteral). Raro: edema pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo en adultos (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Del sistema digestivo |
Muy frecuente: náuseas, vómitos. Frecuente: diarrea, estomatitis y aparición de úlceras en la cavidad oral, estreñimiento. Muy raro: colitis isquémica. |
| Del sistema hepatobiliar |
Muy frecuente: aumento de los niveles de enzimas hepáticas, tales como aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina. Frecuente: aumento del nivel de bilirrubina. No frecuente: hepatotoxicidad grave que puede provocar insuficiencia hepática y resultado letal. Raro: aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa (GGT). |
| De la piel y tejido subcutáneo |
Muy frecuente: erupciones alérgicas en la piel, frecuentemente acompañadas de prurito; alopecia. Frecuente: prurito, sudoración excesiva. Raro: reacciones cutáneas graves, incluyendo descamación y erupciones ampollares en la piel, úlceras, formaciones en ampollas, descamación. Muy raro: síndrome tóxico epidermal, síndrome de Stevens-Johnson. Frecuencia desconocida: pseudo celulitis, pustulosis exantemática generalizada aguda. |
| Del aparato osteomuscular |
Frecuente: dolor de espalda, mialgia. |
| Del sistema urinario y genital |
Muy frecuente: hematuria, proteinuria moderada. No frecuente: insuficiencia renal, síndrome hemolítico-urémico (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Trastornos generales |
Muy frecuente: síntomas tipo gripe (los más comunes son fiebre, cefalea, escalofríos, mialgia, astenia y anorexia; también se han notificado tos, rinitis, malestar general, sudoración excesiva y trastornos del sueño), edema/periférico, incluyendo edema facial (en la mayoría de los casos, los edemas remiten tras la interrupción del tratamiento). Frecuente: fiebre, astenia, escalofríos. Raro: reacciones en el lugar de administración (principalmente de intensidad moderada). |
| Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos |
Raro: radiotoxicidad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), «memoria por radiación». |
| Infecciones e infestaciones |
Frecuente: infecciones. Frecuencia desconocida: sepsis. |
Uso combinado en el tratamiento del cáncer de mama. La frecuencia de aparición de reacciones adversas hematológicas de grado III y IV, especialmente neutropenia, aumenta con la administración combinada de gemcitabina y paclitaxel. El aumento en la frecuencia de estas reacciones adversas no está asociado con una mayor frecuencia de infecciones o manifestaciones hemorrágicas. La astenia y la neutropenia febril se presentan con mayor frecuencia con la administración combinada de gemcitabina y paclitaxel. La debilidad, que no está relacionada con anemia, generalmente desaparece tras el primer ciclo de tratamiento.
Tabla 5
Uso combinado en el tratamiento del cáncer de mama. Reacciones adversas de grado III y IV con monoterapia de paclitaxel en comparación con la administración combinada de gemcitabina y paclitaxel
Reacciones adversas |
Número de pacientes (%) |
|||
| Monoterapia con paclitaxel (N=259) |
Tratamiento combinado con gemcitabina y paclitaxel (N=262) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Hematológicas |
||||
| Anemia |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
| Trombocitopenia |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
| Neutropenia |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
| No hematológicas |
||||
| Neutropenia febril |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
| Fatiga |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
| Diarrea |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
| Neuropatía motora |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
| Neuropatía sensorial |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
*La neutropenia grado IV que duró más de 7 días se observó en el 12,6 % de los pacientes en el grupo de tratamiento combinado y en el 5,0 % de los pacientes en el grupo con paclitaxel únicamente.
Tabla 6
Uso combinado en el cáncer de vejiga. Reacciones adversas de grado III y IV con el uso de MVAС (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatino) en comparación con la combinación de gemcitabina y cisplatino
Reacciones adversas |
Número de pacientes (%) |
|||
| Combinación MBAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatino) (N=196) |
Tratamiento combinado de gemcitabina con cisplatino (N=200) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Hematológicas |
||||
| Anemia |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
| Trombocitopenia |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
| No hematológicas |
||||
| Náuseas y vómitos |
37 (19) |
3 (2) |
44 (22) |
0 (0) |
| Diárea |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
| Infección |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
| Estomatitis |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
Tabla 7
Tratamiento combinado en el cáncer de ovario. Reacciones adversas de grados III y IV con monoterapia de carboplatino en comparación con la combinación de gemcitabina más carboplatino
Reacciones adversas |
Número de pacientes (%) |
|||
| Carboplatino (N=174) |
Tratamiento combinado con gemcitabina y carboplatino (N=175) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Hematológicas |
||||
| Anemia |
10 (5,7) |
4 (2,3) |
39 (22,3) |
9 (5,1) |
| Neutropenia |
19 (10,9) |
2 (1,1) |
73 (41,7) |
50 (28,6) |
| Trombocitopenia |
18 (10,3) |
2 (1,1) |
53 (30,3) |
8 (4,6) |
| Leucopenia |
11 (6,3) |
1 (0,6) |
84 (48,0) |
9 (5,1) |
| No hematológicas |
||||
| Hemorragia |
0 (0) |
0 (0) |
3 (1,8) |
0 (0) |
| Neutropenia febril |
0 (0) |
0 (0) |
2 (1,1) |
0 (0) |
| Infección sin neutropenia |
0 (0) |
0 (0) |
0 (0) |
1 (0,6) |
El fenómeno de neuropatía sensorial también se observó con mayor frecuencia con el tratamiento combinado en comparación con el uso de carboplatino solo.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo de validez.
Frasco precintado: 3 años.
Solución reconstituida: La estabilidad química y física tras la dilución se ha demostrado durante 24 horas a una temperatura no superior a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si la solución no se administra inmediatamente, el usuario será responsable de la duración y condiciones de almacenamiento de la solución lista para su uso. Puede almacenarse hasta 24 horas a una temperatura no superior a 25 °C, siempre que la reconstitución (y cualquier dilución posterior, si se realiza) se haya llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas. La solución de gemcitabina reconstituida no debe enfriarse, ya que esto podría provocar la cristalización.
Condiciones de almacenamiento.
Mantener fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C. No enfriar la solución reconstituida.
Incompatibilidades.
El único diluyente ensayado para disolver el polvo estéril de Gemcitabina Amaxa es la solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % sin conservantes.
Envase.
Frascos de vidrio con polvo para solución para infusión de 200 mg o 1000 mg por frasco; 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
AqVida GmbH / AqVida GmbH.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.
Titular del medicamento.
Amaxa Ltd / Amaxa Ltd.
Dirección del titular.
31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom / 31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.