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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Fromilid® (Fromilid®)

Composición:

Principio activo: claritromicina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 250 mg o 500 mg de claritromicina;

Excipientes: almidón de maíz, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, almidón pregelatinizado, poliacrilina potásica, talco, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, propilenglicol, óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos ovalados, ligeramente convexos, de color amarillento, recubiertos con película.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antimicrobianos para uso sistémico. Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas. Claritromicina. Código ATC J01FA09.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La claritromicina es un antibiótico semisintético del grupo de los macrólidos. La acción antibacteriana de la claritromicina se debe a su unión a la subunidad ribosómica 50S de bacterias sensibles y a la inhibición de la síntesis de proteínas. Esto conduce a alteraciones en el funcionamiento normal de la célula bacteriana. Debido a la estructura diversa de los ribosomas de la célula humana, se evita la unión de los macrólidos a estos ribosomas, lo que probablemente sea la causa de la baja toxicidad de los macrólidos en humanos. El cloranfenicol y las lincosamidas compiten en algunas bacterias con los macrólidos por la unión a los centros peptidílicos del ribosoma, lo que provoca un efecto antagonista.

Además de la claritromicina, también es eficaz su metabolito 14-hidroxiclaritromicina. Este último es dos veces más eficaz frente a Haemophilus influenzae que la propia claritromicina.

La acción principal de los macrólidos es bacteriostática. Sin embargo, esta depende de la cantidad de macrólido, del número de bacterias presentes y de la fase del ciclo vital bacteriano en el momento de la administración del antibiótico. La claritromicina, al igual que otros macrólidos, también puede ejercer una acción bactericida, especialmente frente a Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis. Estudios recientes sobre macrólidos indican que el mejor parámetro predictivo de la eficacia de estos antibióticos es el tiempo durante el cual la concentración del fármaco en suero sanguíneo supera la concentración inhibitoria mínima (CIM).

Eficacia antibacteriana

La claritromicina ejerce acción bacteriostática y bactericida frente a un gran número de bacterias grampositivas y gramnegativas clínicamente relevantes, incluyendo aerobios, anaerobios o anaerobios facultativos, otras bacterias (micoplasmas, ureaplasmas, clamidias, legionelas) y micobacterias atípicas.

Tabla 1. Bacterias sensibles a la claritromicina.

Farmacocinética.

Absorción

La claritromicina se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad es de aproximadamente el 55 % tras la administración oral de la dosis. Los alimentos pueden ralentizar la absorción, pero no afectan significativamente la biodisponibilidad de la claritromicina. Aproximadamente el 20 % de la claritromicina se metaboliza inmediatamente formando el metabolito principal, la 14-hidroxiclaritromicina, que presenta un efecto biológico similar al de la claritromicina. En individuos sanos, alcanza concentraciones en suero proporcionales al tamaño de las dosis orales. Las concentraciones máximas en suero se alcanzan en menos de 3 horas. Tras la administración oral de una dosis única de 250 mg de claritromicina, las concentraciones medias oscilan entre 0,62 μg/ml y 0,84 μg/ml; tras una dosis única de 500 mg de claritromicina, entre 1,77 μg/ml y 1,89 μg/ml. Las concentraciones correspondientes de 14-hidroxiclaritromicina oscilan entre 0,4 μg/ml y 0,7 μg/ml tras una dosis de 250 mg, y entre 0,67 μg/ml y 0,8 μg/ml tras la administración de una dosis de 500 mg. Los valores del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC x tiempo) son de 4 μg/ml·h tras una dosis de 250 mg y de 11 μg/ml·h tras una dosis de 500 mg.

Las concentraciones estables se alcanzan tras la quinta dosis de 250 mg de claritromicina administrada dos veces al día; la concentración máxima de claritromicina es de 1 μg/ml y la de 14-hidroxiclaritromicina es de 0,6 μg/ml.

Penetración en tejidos

La claritromicina penetra bien en los líquidos y tejidos del organismo, donde alcanza concentraciones hasta 10 veces superiores que en el plasma sanguíneo. Se han detectado concentraciones elevadas en pulmones (8,8 mg/kg), amígdalas (1,6 mg/kg), mucosa nasal, piel, saliva, alvéolos, esputo y oído medio. El volumen de distribución de la claritromicina en individuos sanos tras una dosis única de 250 mg y 500 mg es de 226–266 l/kg y 2,5 l/kg, respectivamente. El volumen de distribución de la 14-hidroxiclaritromicina es de 304–309 l. La unión de la claritromicina a las proteínas del suero es débil y reversible.

El periodo de semivida de eliminación de la claritromicina con una dosis de 250 mg cada 12 horas es de 3–4 horas, y con una dosis de 500 mg cada 12 horas es de 5–7 horas.

Metabolismo y eliminación

La claritromicina se transforma en el hígado. Se han identificado al menos 7 metabolitos. El más importante es la 14-hidroxiclaritromicina. La claritromicina se elimina por orina, ya sea como metabolito o sin cambios, y en menor proporción por heces (4 %). Aproximadamente el 20 % de una dosis de 250 mg y el 30 % de una dosis de 500 mg se excretan sin cambios en la orina. Entre el 10 % y el 15 % de la dosis se elimina por orina en forma de 14-hidroxiclaritromicina.

El periodo de semivida de eliminación de la claritromicina con una dosis de 250 mg cada 12 horas es de 3–4 horas, y con una dosis de 500 mg cada 12 horas es de 5–7 horas.

Efecto de la edad y la enfermedad sobre la farmacocinética

Niños y lactantes: según estudios, la farmacocinética de la claritromicina en niños con una dosis de 7,5 mg/kg de peso corporal dos veces al día es similar a la de los adultos.

Pacientes de edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, siempre que no presenten insuficiencia renal grave.

Efecto de la enfermedad sobre la farmacocinética: tras la ingesta de 200 mg de claritromicina, se observaron aumentos en la concentración máxima y en el AUC, así como una reducción en la eliminación de la claritromicina en pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con individuos sanos. En pacientes con insuficiencia renal grave, la excreción total de claritromicina disminuyó del 26,5 % al 3,3 % en comparación con individuos sanos. Estos resultados indican que es necesario reducir la dosis o prolongar el intervalo de administración en pacientes con insuficiencia renal grave.

Las concentraciones estables de claritromicina en pacientes con alteraciones de la función hepática no difieren de las de individuos sanos, pero las concentraciones del metabolito 14-hidroxi son más bajas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles a la claritromicina:

• Infecciones de las vías respiratorias inferiores (bronquitis, neumonía lobular aguda y neumonía atípica primaria).
• Infecciones de las vías respiratorias superiores, es decir, de la nasofaringe (amigdalitis, faringitis) y de los senos paranasales.
• Infecciones de la piel y tejidos blandos (impétigo, foliculitis, erisipeloides, furunculosis, heridas infectadas).
• Infecciones odontogénicas agudas y crónicas.
• Infecciones micobacterianas diseminadas o localizadas causadas por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare. Infecciones localizadas causadas por Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum o Mycobacterium kansasii.

Para la erradicación de Helicobacter pylori en pacientes con úlcera duodenal en el contexto de la inhibición de la secreción de ácido clorhídrico (la actividad de la claritromicina frente a Helicobacter pylori es mayor a pH neutro que a pH ácido).

Se debe prestar atención a las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antibacterianos.

La claritromicina está indicada en adultos y niños a partir de 12 años.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la claritromicina o a otros antibióticos macrólidos o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Administración concomitante con los siguientes medicamentos: astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida, terfenadina — ya que puede provocar prolongación del intervalo QT y desarrollo de arritmias cardíacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y taquicardia ventricular torsade de pointes (torsades de pointes) (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Prolongación congénita o adquirida del intervalo QT o arritmias ventriculares en la historia clínica, incluyendo taquicardia ventricular torsade de pointes (torsade de pointes) (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de claritromicina con ergotamina o dihidroergotamina — ya que puede provocar toxicidad por ergot.
• Administración concomitante de claritromicina con lomitapida (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) que se metabolizan principalmente por CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), debido al mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de claritromicina y midazolam vía oral. Durante el tratamiento con claritromicina, el tratamiento con estos medicamentos debe suspenderse (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de claritromicina (y otros inhibidores potentes de CYP3A4) con colchicina en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Alteraciones electrolíticas (hipokalemia o hipomagnesemia) — debido al riesgo de prolongación del intervalo QT.
• Insuficiencia hepática grave y asociada a insuficiencia renal.
• Administración concomitante de claritromicina con ticagrelor, ivabradina o ranolazina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La claritromicina no interacciona con anticonceptivos orales.

La administración de los siguientes medicamentos está estrictamente contraindicada debido al posible desarrollo de consecuencias graves de la interacción

Astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida y terfenadina

Se ha observado un aumento de los niveles séricos de cisaprida cuando se administra conjuntamente con claritromicina, lo que puede provocar prolongación del intervalo QT y aparición de arritmias, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes. Efectos similares se han descrito también con la administración conjunta de pimozida y claritromicina (ver sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos de macrólidos que alteran el metabolismo de la terfenadina, provocando un aumento de los niveles séricos de terfenadina, lo que en ocasiones se ha asociado con arritmias cardíacas, tales como prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y «torsades de pointes» (ver sección «Contraindicaciones»). En un estudio con 14 voluntarios, la administración conjunta de terfenadina y claritromicina provocó un aumento de 2 a 3 veces del nivel del metabolito ácido de la terfenadina y prolongación del intervalo QT, sin efectos clínicamente evidentes. Efectos similares se han observado también con la administración conjunta de astemizol y otros macrólidos.

Ergotamina/dihidroergotamina

Los informes poscomercialización indican que la administración concomitante de claritromicina y ergotamina o dihidroergotamina se ha asociado con signos de ergotismo agudo, caracterizado por vasoespasmo e isquemia de extremidades y otros tejidos, incluyendo el sistema nervioso central. La administración concomitante de claritromicina y alcaloides del cornezuelo del centeno está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Midazolam vía oral

Cuando se administra midazolam con tabletas de claritromicina (500 mg dos veces al día), el AUC del midazolam aumenta 7 veces tras la administración oral del midazolam. La administración concomitante de midazolam vía oral y claritromicina está contraindicada (ver «Contraindicaciones»).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)

La administración combinada de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), ya que estas estatinas se metabolizan principalmente por CYP3A4 y su administración concomitante con claritromicina aumenta su concentración en plasma, lo que a su vez incrementa el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron claritromicina junto con estas estatinas. Si no puede evitarse el tratamiento con claritromicina, debe suspenderse el tratamiento con lovastatina o simvastatina durante el curso del tratamiento.

Debe tenerse precaución al administrar claritromicina concomitantemente con estatinas. Cuando no pueda evitarse la administración concomitante de claritromicina con estatinas, se recomienda administrar la dosis mínima registrada de la estatina. Puede considerarse el uso de una estatina que no dependa del metabolismo por CYP3A (por ejemplo, fluvastatina). Es necesario monitorear al paciente en busca de signos y síntomas de miopatía.

Lomitapida

La administración concomitante de claritromicina con lomitapida está contraindicada debido al posible aumento significativo de los niveles de transaminasas (ver sección «Contraindicaciones»).

Efecto de otros medicamentos sobre la claritromicina

Los medicamentos que son inductores de CYP3A (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, extracto de hipérico) pueden inducir el metabolismo de la claritromicina. Esto puede provocar niveles subterapéuticos de claritromicina y disminución de su eficacia. Además, puede ser necesario controlar los niveles plasmáticos del inductor de CYP3A, que pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por la claritromicina (ver también el prospecto del inductor de CYP3A4 correspondiente). La administración concomitante de rifabutina y claritromicina provocó un aumento de los niveles de rifabutina y disminución de los niveles de claritromicina en suero, con aumento simultáneo del riesgo de aparición de uveítis.

El efecto sobre la concentración de claritromicina en sangre de los siguientes medicamentos es conocido o sospechado, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis o considerar una terapia alternativa.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina

Los potentes inductores de las enzimas del citocromo P450, como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina, pueden acelerar el metabolismo de la claritromicina, reduciendo su concentración en plasma, pero aumentando la concentración de 14-OH-claritromicina — metabolito microbiológicamente activo. Dado que la actividad microbiológica de la claritromicina y de la 14-OH-claritromicina varía frente a diferentes bacterias, puede no alcanzarse el efecto terapéutico esperado con la administración concomitante de claritromicina e inductores de enzimas del citocromo P450.

Etravirenz

La acción de la claritromicina se ve reducida por etravirenz; sin embargo, las concentraciones del metabolito activo 14-OH-claritromicina aumentan. Dado que la 14-OH-claritromicina tiene una actividad reducida frente al complejo Mycobacterium avium (MAC), la actividad total frente a este patógeno puede verse alterada. Por tanto, para el tratamiento del MAC debe considerarse el uso de medicamentos alternativos a la claritromicina.

Fluconazol

Las concentraciones en estado de equilibrio del metabolito activo 14-OH-claritromicina no se modificaron significativamente con la administración conjunta con fluconazol. No es necesario ajustar la dosis de claritromicina.

Ritonavir

La administración conjunta de ritonavir y claritromicina provocó una marcada inhibición del metabolismo de la claritromicina. La Cmax de claritromicina aumentó un 31 %, la Cmin un 182 % y el AUC un 77 %. Se observó una inhibición completa de la formación de 14-OH-claritromicina. Debido al amplio margen terapéutico, no es necesario reducir la dosis de claritromicina en pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal se requiere ajuste de dosis: con CLCR de 30–60 ml/min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50 % hasta una dosis máxima de 1 comprimido al día; con CLCR < 30 ml/min, debe reducirse en un 75 %. Las dosis de claritromicina que excedan 1 g/día no deben administrarse junto con ritonavir.

Se deben realizar los mismos ajustes de dosis en pacientes con función renal disminuida cuando se administra ritonavir como potenciador farmacocinético junto con otros inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo atazanavir y saquinavir.

Efecto de la claritromicina sobre otros medicamentos

Interacciones relacionadas con CYP3A

La administración concomitante de claritromicina, un conocido inhibidor de la enzima CYP3A, con un fármaco que se metaboliza principalmente por CYP3A, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de este último, lo que a su vez puede intensificar o prolongar su efecto terapéutico y aumentar el riesgo de reacciones adversas.

La administración de claritromicina está contraindicada en pacientes que reciben sustratos de CYP3A como astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida y terfenadina, debido al riesgo de prolongación del intervalo QT y arritmias cardíacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y taquicardia ventricular torsade de pointes (torsades de pointes) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

También está contraindicada la administración de claritromicina con alcaloides del cornezuelo del centeno, midazolam vía oral, inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan principalmente por CYP3A4 (por ejemplo, lovastatina y simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina y ranolazina (ver sección «Contraindicaciones»).

Debe tenerse precaución al administrar claritromicina concomitantemente con otros fármacos que sean sustratos de la enzima CYP3A, especialmente si el sustrato de CYP3A tiene un estrecho margen de seguridad (por ejemplo, carbamazepina) y/o si el sustrato se metaboliza intensamente por esta enzima. En tal caso, puede ser necesario ajustar la dosis, y si es posible, debe controlarse cuidadosamente las concentraciones séricas de los fármacos que se metabolizan principalmente por CYP3A. Los medicamentos o clases de medicamentos cuyo metabolismo se sabe o se sospecha que ocurre por el mismo isoenzima CYP3A incluyen (la lista no es exhaustiva): alprazolam, carbamazepina, cilostazol, ciclosporina, disopiramida, ibrutinib, metilprednisolona, midazolam (intravenoso), omeprazol, anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, rivaroxabán, apixabán), neurolépticos atípicos (por ejemplo, quetiapina), quinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam y vinblastina.

Un mecanismo de interacción similar se ha descrito con fenitoína, teofilina y valproato, que se metabolizan por otro isoenzima del sistema del citocromo P450.

Anticoagulantes orales de acción directa (DOAC)

Los DOAC dabigatrán y edoxabán son sustratos del transportador de eflujo P-gp (glicoproteína P). Rivaroxabán y apixabán se metabolizan mediante CYP3A4 y también son sustratos de P-gp. Debe tenerse precaución al administrar claritromicina concomitantemente con estos fármacos, especialmente en pacientes con alto riesgo de hemorragia (ver «Precauciones de uso»).

Antiarrítmicos

Existen informes poscomercialización sobre el desarrollo de taquicardia ventricular torsade de pointes tras la administración concomitante de claritromicina con quinidina o disopiramida. Se recomienda realizar monitorización electrocardiográfica para detectar oportunamente la prolongación del intervalo QT. Durante el tratamiento con claritromicina, debe vigilarse las concentraciones séricas de estos fármacos.

Durante el uso poscomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia con la administración concomitante de claritromicina y disopiramida, por lo que es necesario monitorear el nivel de glucosa en sangre cuando se administren conjuntamente estos fármacos.

Hidroxicloroquina y cloroquina

La claritromicina debe administrarse con precaución en pacientes que reciben estos medicamentos, que se sabe prolongan el intervalo QT, debido al riesgo potencial de inducir arritmias cardíacas y eventos cardiovasculares graves.

Hipoglucemiantes orales/insulina

Cuando se administra conjuntamente con ciertos hipoglucemiantes, como nateglinida y repaglinida, la claritromicina puede inhibir la enzima CYP3A, lo que puede provocar hipoglucemia. Se recomienda un monitoreo cuidadoso del nivel de glucosa.

Omeprazol

La administración conjunta de claritromicina (500 mg cada 8 horas) con omeprazol (40 mg diarios) en voluntarios sanos adultos provocó un aumento de las concentraciones en estado de equilibrio de omeprazol. Cuando se administró solo omeprazol, el valor medio del pH del jugo gástrico medido durante 24 horas fue de 5,2; con la administración conjunta de omeprazol y claritromicina fue de 5,7.

Sildenafil, tadalafil y vardenafil

Existe una probabilidad de aumento de las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la fosfodiesterasa (sildenafil, tadalafil y vardenafil) cuando se administran conjuntamente con claritromicina, lo que puede requerir una reducción de la dosis de los inhibidores de la fosfodiesterasa.

Teofilina, carbamazepina

Los resultados de estudios clínicos mostraron un aumento leve pero estadísticamente significativo de la concentración de teofilina o carbamazepina en plasma cuando se administran conjuntamente con claritromicina.

Tolterodina

La tolterodina se metaboliza principalmente por la isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Sin embargo, en la población de pacientes sin CYP2D6, el metabolismo ocurre a través de CYP3A. En esta población, la inhibición de CYP3A provoca un aumento significativo de las concentraciones séricas de tolterodina. En tales pacientes, puede ser necesario reducir la dosis de tolterodina cuando se administre junto con inhibidores de CYP3A, como la claritromicina.

Triazolobenzodiazepinas (por ejemplo, alprazolam, midazolam, triazolam)

Cuando se administra midazolam con tabletas de claritromicina (500 mg dos veces al día), el AUC del midazolam aumenta 2,7 veces tras la administración intravenosa y 7 veces tras la administración oral. Debe evitarse la administración conjunta de midazolam vía oral y claritromicina. Con la administración intravenosa de midazolam junto con claritromicina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente para ajustar oportunamente la dosis.

Deben tomarse las mismas precauciones al administrar otras benzodiazepinas que se metabolizan por CYP3A, incluyendo triazolam y alprazolam. Para las benzodiazepinas cuya eliminación no depende de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), es poco probable que se produzca una interacción clínicamente relevante con claritromicina.

Existen informes poscomercialización sobre interacciones medicamentosas y aparición de efectos adversos del sistema nervioso central (como somnolencia y confusión mental) con la administración conjunta de claritromicina y triazolam. Debe vigilarse al paciente, considerando la posibilidad de aumento de los efectos farmacológicos sobre el sistema nervioso central.

Corticosteroides

Debe tenerse precaución al administrar claritromicina concomitantemente con corticosteroides sistémicos e inhalados, que se metabolizan principalmente por CYP3A, debido al riesgo de aumento de la exposición sistémica a los corticosteroides. En caso de administración concomitante, debe vigilarse cuidadosamente al paciente en busca de efectos adversos de los corticosteroides sistémicos.

Otras formas de interacción

Aminoglucósidos

Debe administrarse con precaución la claritromicina conjuntamente con otros agentes ototóxicos, especialmente con aminoglucósidos (ver sección «Precauciones de uso»).

Colchicina

La colchicina es un sustrato de CYP3A y de la glicoproteína P (Pgp). Se sabe que la claritromicina y otros macrólidos pueden inhibir CYP3A y Pgp. Cuando se administra colchicina conjuntamente con claritromicina, la inhibición de Pgp y CYP3A por claritromicina puede provocar un aumento de la exposición a colchicina. Debe vigilarse al paciente en busca de signos clínicos de toxicidad por colchicina.

Digoxina

En observaciones poscomercialización se ha notificado un aumento de la concentración sérica de digoxina en pacientes que recibieron claritromicina junto con digoxina. En algunos pacientes se desarrollaron signos de toxicidad digitálica, incluyendo arritmias potencialmente letales. Debe controlarse cuidadosamente las concentraciones séricas de digoxina en pacientes que reciben digoxina junto con claritromicina.

Zidovudina

La administración concomitante de tabletas de liberación inmediata de claritromicina y zidovudina en pacientes infectados por el VIH puede provocar una disminución de las concentraciones séricas en estado de equilibrio de zidovudina. Esto puede evitarse en gran medida manteniendo un intervalo de 4 horas entre las dosis de claritromicina y zidovudina. No se han notificado tales interacciones con la suspensión de claritromicina y zidovudina o didanosina en niños. No se han realizado estudios sobre la interacción entre tabletas de liberación prolongada de claritromicina y zidovudina.

Fenitoína y valproato

Existen informes espontáneos o publicados sobre interacciones entre inhibidores de CYP3A, incluyendo claritromicina, y medicamentos que no se consideran metabolizados por CYP3A (por ejemplo, fenitoína y valproato). Se recomienda determinar los niveles de estos medicamentos en suero cuando se administren conjuntamente con claritromicina. Se han notificado aumentos de sus niveles séricos.

Interacciones medicamentosas bidireccionales

Atazanavir

La administración conjunta de claritromicina (500 mg dos veces al día) con atazanavir (400 mg una vez al día), ambos sustratos e inhibidores de CYP3A, provocó un aumento de la exposición a claritromicina en un 2 veces y una disminución de la exposición a 14-OH-claritromicina en un 70 %, con un aumento del AUC de atazanavir en un 28 %. Dado que la claritromicina tiene un amplio margen terapéutico, no es necesario reducir la dosis en pacientes con función renal normal. La dosis de claritromicina debe reducirse en un 50 % en pacientes con aclaramiento de creatinina de 30–60 ml/min y en un 75 % en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min. No deben administrarse dosis de claritromicina superiores a 1000 mg/día conjuntamente con inhibidores de proteasas.

Bloqueadores de canales de calcio

Debido al riesgo de hipotensión arterial, debe administrarse con precaución la claritromicina conjuntamente con bloqueadores de canales de calcio que se metabolizan por CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, amlodipino, diltiazem). En la interacción pueden aumentar las concentraciones plasmáticas tanto de claritromicina como de los bloqueadores de canales de calcio.

En pacientes que recibieron claritromicina junto con verapamilo, se observaron hipotensión arterial, bradiarritmias y acidosis láctica.

Itraconazol

La claritromicina y el itraconazol son sustratos e inhibidores de CYP3A, por lo que la claritromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de itraconazol y viceversa. Cuando se administre itraconazol junto con claritromicina, los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia para detectar signos o síntomas de efecto potenciado o prolongado.

Saquinavir

La administración conjunta de claritromicina (500 mg dos veces al día) con saquinavir (cápsulas blandas de gelatina 1200 mg tres veces al día), ambos sustratos e inhibidores de CYP3A, provocó un aumento del AUC en estado de equilibrio del 177 % y de la Cmax del 187 % en comparación con la administración de saquinavir solo. A su vez, el AUC y la Cmax de claritromicina aumentaron aproximadamente un 40 % en comparación con la administración de claritromicina sola. No es necesario ajustar la dosis si ambos medicamentos se administran conjuntamente durante un período limitado y en las dosis y formas farmacéuticas mencionadas anteriormente. Los resultados del estudio de interacción con cápsulas blandas pueden no corresponder a los efectos observados con cápsulas duras de gelatina de saquinavir. Los resultados del estudio de interacción solo con saquinavir pueden no corresponder a los efectos observados con la terapia de saquinavir/ritonavir. Cuando saquinavir se administre junto con ritonavir, debe considerarse el posible efecto de ritonavir sobre claritromicina.

Características de uso.

El médico no debe recetar claritromicina a mujeres embarazadas sin una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos, especialmente durante los primeros tres meses de embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

La administración prolongada o repetida de antibióticos puede favorecer el crecimiento excesivo de bacterias y hongos no sensibles. Si aparece una sobreinfección, se debe interrumpir el tratamiento con claritromicina y comenzar la terapia adecuada.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección «Posología y forma de administración»).

La claritromicina se elimina principalmente por el hígado. Por lo tanto, debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática. Asimismo, debe tenerse precaución al administrar claritromicina a pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.

Durante el tratamiento con claritromicina se han notificado alteraciones de la función hepática, incluyendo aumento de los niveles de enzimas hepáticas, así como hepatitis hepatocelular y/o colestásica, con o sin ictericia. Estas alteraciones pueden ser graves y generalmente son reversibles. En ocasiones se han notificado casos de insuficiencia hepática con desenlace letal (ver sección «Reacciones adversas»), que principalmente se asociaron con enfermedades subyacentes graves y/o tratamiento medicamentoso concomitante. Debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con claritromicina ante la aparición de signos y síntomas de hepatitis como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o dolor abdominal.

Se han notificado casos de diarrea, desde leve hasta colitis pseudomembranosa con desenlace letal, causada por Clostridium difficile (CDAD), tras la administración de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo claritromicina. Siempre debe considerarse la posibilidad de diarrea asociada a Clostridium difficile en todos los pacientes que presenten diarrea tras el uso de antibióticos. Además, debe realizarse un historial clínico detallado, ya que se han notificado casos de diarrea asociada a Clostridium difficile incluso hasta dos meses después de la administración de antibacterianos. Si se desarrolla colitis pseudomembranosa, debe interrumpirse el tratamiento con claritromicina independientemente de la indicación para la que se recetó. Se debe realizar un estudio microbiológico y comenzar el tratamiento necesario. Deben evitarse los medicamentos que inhiben la peristalsis.

Colchicina

Se han notificado casos de toxicidad por colchicina (incluso con desenlace letal) tras la administración concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en pacientes de edad avanzada, particularmente en presencia de insuficiencia renal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración concomitante de claritromicina con colchicina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente claritromicina y benzodiazepinas triazólicas, como triazolam o midazolam intravenoso (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe administrarse claritromicina con precaución simultáneamente con otros agentes ototóxicos, especialmente con aminoglucósidos. Se debe realizar un monitoreo de la función vestibular y auditiva durante y después del tratamiento.

Complicaciones cardiovasculares

Se ha observado prolongación del intervalo QT, que refleja el efecto sobre la repolarización cardíaca y que conlleva riesgo de arritmia cardíaca y torsades de pointes, en pacientes tratados con macrólidos, incluyendo claritromicina (ver sección «Reacciones adversas»). Debido al riesgo aumentado de prolongación del intervalo QT y de arritmias ventriculares (incluyendo torsades de pointes), el uso de claritromicina está contraindicado en: pacientes que toman astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida o terfenadina; pacientes con hipocaliemia; pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o arritmia ventricular (ver sección «Contraindicaciones»).

Además, debe administrarse claritromicina con precaución a los siguientes grupos de pacientes.

• Pacientes con cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca grave, alteraciones de la conducción o bradicardia clínicamente significativa.
• Pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que favorecen la prolongación del intervalo QT, excepto aquellos que están contraindicados.

Los resultados de los estudios epidemiológicos sobre el riesgo de consecuencias cardiovasculares adversas con el uso de macrólidos son diversos. Algunos estudios observacionales han detectado un riesgo raro y a corto plazo de arritmia, infarto de miocardio y eventos cardiovasculares fatales asociados al uso de macrólidos, incluyendo claritromicina. La consideración de estos resultados al recetar claritromicina debe equilibrarse con los beneficios del tratamiento.

Neumonía

Dado que puede existir resistencia de Streptococcus pneumoniae a los macrólidos, es importante realizar una prueba de sensibilidad al recetar claritromicina para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. En el caso de neumonía nosocomial, la claritromicina debe administrarse en combinación con otros antibióticos adecuados.

Infecciones de la piel y tejidos blandos de intensidad leve a moderada

Estas infecciones suelen estar causadas por microorganismos como Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, cada uno de los cuales puede ser resistente a los macrólidos. Por lo tanto, es importante realizar una prueba de sensibilidad. En casos donde no sea posible usar antibióticos betalactámicos (por ejemplo, alergia), pueden usarse otros antibióticos como primera opción, como la clindamicina. Actualmente, los macrólidos tienen un papel limitado en el tratamiento de ciertas infecciones de la piel y tejidos blandos, como las infecciones causadas por Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acne vulgaris, erisipela; y en situaciones donde no se pueda usar tratamiento con penicilinas.

En caso de reacciones de hipersensibilidad agudas graves, como anafilaxia, reacciones cutáneas graves (por ejemplo, pustulosis exantemática aguda generalizada, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción cutánea inducida por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)), enfermedad de Schönlein-Henoch, el tratamiento con claritromicina debe interrumpirse inmediatamente y comenzar el tratamiento adecuado.

La claritromicina debe administrarse con precaución si se receta simultáneamente con inductores de la enzima citocromo CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)

La administración combinada de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Debe tenerse precaución al administrar claritromicina simultáneamente con otras estatinas. Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron claritromicina junto con estatinas. Es necesario monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de miopatía. Si no puede evitarse la administración concomitante de claritromicina con estatinas, se recomienda recetar la dosis mínima registrada de la estatina. Puede considerarse el uso de una estatina que no dependa del metabolismo CYP3A (por ejemplo, fluvastatina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Agentes hipoglucemiantes orales/insulina

La administración combinada de claritromicina con agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de sulfonilurea) y/o insulina puede provocar hipoglucemia marcada. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles de glucosa (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Anticoagulantes orales

Existe riesgo de hemorragia grave, aumento significativo del valor de INR (relación internacional normalizada) y del tiempo de protrombina cuando se administra claritromicina junto con warfarina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Mientras los pacientes reciban claritromicina y anticoagulantes orales simultáneamente, debe controlarse frecuentemente el INR y el tiempo de protrombina.

Debe tenerse precaución al administrar claritromicina simultáneamente con anticoagulantes orales de acción directa, como dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán, especialmente en pacientes con alto riesgo de hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se ha establecido la seguridad del uso de claritromicina durante el embarazo o la lactancia. A partir de los resultados obtenidos en estudios en animales y de la experiencia clínica en humanos, no puede descartarse la posibilidad de efectos negativos sobre el desarrollo embrionario. Algunos estudios observacionales que evaluaron el uso de claritromicina durante el primer y segundo trimestre han mostrado un mayor riesgo de aborto espontáneo en comparación con la ausencia de uso de antibióticos o el uso de otros antibióticos durante el mismo período. Los datos epidemiológicos disponibles sobre el riesgo de malformaciones congénitas graves con el uso de macrólidos, incluyendo claritromicina, durante el embarazo son contradictorios.

La claritromicina solo debe administrarse si el beneficio esperado para la madre supera el posible riesgo para el feto, especialmente durante los primeros tres meses de embarazo.

Lactancia

La claritromicina se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna humana. Se ha estimado que un lactante alimentado exclusivamente con leche materna recibe aproximadamente el 1,7 % de la dosis de claritromicina (ajustada por peso) de la madre.

Por lo tanto, la claritromicina está contraindicada en mujeres que amamantan.

Fertilidad

Los estudios sobre fertilidad en ratas no mostraron signos de efectos adversos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No existen datos sobre el efecto de claritromicina. Sin embargo, debe considerarse la posibilidad de reacciones adversas del sistema nervioso, como convulsiones, mareo, vértigo, alucinaciones, confusión o desorientación, que podrían afectar la velocidad de las reacciones psicomotoras.

Vía de administración y dosis.

Tomar por vía oral, sin masticar, con una pequeña cantidad de agua, independientemente de la ingestión de alimentos.

Adultos y niños a partir de 12 años

La dosis recomendada de claritromicina para adultos y niños a partir de 12 años es de 250 mg dos veces al día. En infecciones más graves, la dosis puede aumentarse hasta 500 mg dos veces al día. La duración habitual del tratamiento depende de la gravedad de la infección y oscila entre 6 y 14 días.

Tratamiento de infecciones odontogénicas.

Administrar 250 mg dos veces al día durante 5 días.

Uso en pacientes con infección micobacteriana.

La dosis inicial para adultos es de 500 mg dos veces al día. Si tras 3-4 semanas de tratamiento no se observa mejoría clínica o bacteriológica, la dosis de claritromicina puede aumentarse hasta 1000 mg dos veces al día.

El tratamiento de infecciones diseminadas causadas por el complejo Mycobacterium avium en pacientes con SIDA debe continuar mientras persista la eficacia clínica y microbiológica confirmada médicamente. La claritromicina debe administrarse en combinación con otros medicamentos antimicrobianos.

La duración del tratamiento de otras infecciones micobacterianas no tuberculosas se determinará individualmente por el médico.

Eradicación de Helicobacter pylori en pacientes con úlcera duodenal (adultos):

Terapia triple (7–10 días)

500 mg de claritromicina dos veces al día, simultáneamente con amoxicilina 1000 mg dos veces al día y omeprazol 20 mg una vez al día, durante 7–10 días.

Terapia triple (10 días)

500 mg de claritromicina dos veces al día, 30 mg de lanzoprazol dos veces al día y 1000 mg de amoxicilina dos veces al día, durante 10 días.

Terapia doble (14 días)

500 mg de claritromicina tres veces al día junto con 40 mg de omeprazol una vez al día durante 14 días, seguido de 20 mg u 80 mg de omeprazol una vez al día durante los siguientes 14 días.

Terapia doble (14 días)

500 mg de claritromicina tres veces al día con 60 mg de lanzoprazol una vez al día durante 14 días. Puede ser necesario un tratamiento adicional para suprimir la secreción de ácido clorhídrico con el fin de reducir las manifestaciones de la úlcera.

La claritromicina también debe utilizarse en los siguientes esquemas terapéuticos:

claritromicina + tinidazol y omeprazol o lanzoprazol;

claritromicina + metronidazol y omeprazol o lanzoprazol;

claritromicina + tetraciclina, subcitratobismuto de vismuto o ranitidina;

claritromicina + amoxicilina y lanzoprazol;

claritromicina + citrato de ranitidina y bismuto.

Uso en pacientes de edad avanzada: como en adultos.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: generalmente no se requiere ajuste de dosis, excepto en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Si es necesario ajustar la dosis, la dosis diaria debe reducirse a la mitad, es decir, administrar 250 mg una vez al día o 250 mg dos veces al día en caso de infecciones más graves. En estos pacientes, la duración del tratamiento no debe exceder los 14 días.

Niños.

Se han realizado estudios clínicos con la suspensión de claritromicina en niños de 6 meses a 12 años de edad. Por lo tanto, en niños menores de 12 años se debe administrar el medicamento en forma de suspensión.

Sobredosis.

Síntomas: vómitos, dolor abdominal, cefalea y mareo. En un paciente con antecedentes de trastorno bipolar, tras la ingestión de 8 g de claritromicina, se describieron alteraciones del estado mental, comportamiento paranoide, hipokalemia e hipoxemia.

Tratamiento: lavado gástrico y tratamiento sintomático. Como ocurre con otros macrólidos, es poco probable que la hemodiálisis influya significativamente en los niveles séricos de claritromicina.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más comunes y frecuentes asociadas con la terapia con claritromicina, tanto en adultos como en niños, fueron dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos y alteración del gusto. Estas reacciones adversas generalmente fueron de intensidad leve y corresponden al perfil de seguridad conocido de los antibióticos macrólidos. No hubo diferencias significativas en la frecuencia de estas reacciones adversas gastrointestinales durante los estudios clínicos entre las poblaciones de pacientes con infecciones micobacterianas y pacientes sin tales infecciones.

Reacciones adversas en forma de tabla

En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas observadas durante ensayos clínicos y durante la experiencia poscomercialización con claritromicina de liberación inmediata, gránulos para suspensión oral y comprimidos de liberación prolongada.

Las reacciones que al menos es probable que estén relacionadas con la claritromicina se enumeran por órganos y sistemas y según la frecuencia: frecuentes (≥ 1/100 — < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 — < 1/100) y frecuencia desconocida (reacciones adversas procedentes de la experiencia poscomercialización; no puede estimarse la frecuencia con los datos disponibles).

1,2,3,4 Los efectos adversos indicados a continuación se notificaron únicamente tras la administración del medicamento en las siguientes formas farmacéuticas: 1 – polvo liofilizado para preparar solución para perfusión, 2 – comprimidos de liberación prolongada, 3 – suspensión, 4 – comprimidos de liberación inmediata.

La frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos en niños son similares a los observados en adultos.

Otros grupos de pacientes

Pacientes con alteraciones del sistema inmunitario.

En pacientes con SIDA y otros pacientes con alteraciones del sistema inmunitario que han recibido dosis altas de claritromicina durante periodos más largos de lo recomendado para el tratamiento de infecciones micobacterianas, no siempre es posible distinguir entre los efectos adversos relacionados con el medicamento y los síntomas de la enfermedad de base o enfermedades concomitantes.

En adultos que recibieron claritromicina en dosis diarias de 1000 mg y 2000 mg, los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, vómitos, alteración del gusto, dolor abdominal, diarrea, erupción cutánea, distensión abdominal, cefalea, estreñimiento y alteraciones auditivas. Según este criterio, en un 2-3 % de estos pacientes se observó un aumento significativo y anómalo de los niveles de ALT y AST, así como una disminución anómala del recuento de leucocitos y plaquetas en sangre. En un porcentaje menor de pacientes se observó un aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de efectos adversos tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Plazo de caducidad. 5 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar protegido de la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 7 comprimidos en blíster; 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.