Фромилид: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Фромилід® (Fromilid®)

Состав:

действующее вещество: кларитромицин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 250 мг или 500 мг кларитромицина;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, диоксид кремния коллоидный безводный, крахмал прежелатинизированный, калия полакрилин, тальк, стеарат магния, гидроксипропилметилцеллюлоза, пропиленгликоль, пигмент оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные выпуклые таблетки слегка коричневато-желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Кларитромицин. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина обусловлено его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением биосинтеза белка. Это приводит к нарушению нормального функционирования бактериальной клетки. Благодаря различной структуре рибосом человеческой клетки предотвращается связывание макролидов с этими рибосомами, что, вероятно, является причиной низкой токсичности макролидов для человека. Хлорамфеникол и линкозамиды в некоторых бактериях конкурируют с макролидами за связывание с пептидильными центрами рибосомы, что приводит к антагонистическому действию.

Помимо кларитромицина, эффективен также его метаболит — 14-гидроксикларитромицин. Он вдвое более эффективен в отношении Haemophilus influenzae, чем сам кларитромицин.

Основное действие макролидов — бактериостатическое. Однако оно зависит от количества макролида, количества присутствующих бактерий и стадии жизненного цикла бактерий на момент назначения антибиотика. Кларитромицин, как и другие макролиды, может также проявлять бактерицидное действие, в частности в отношении Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. Проведённые современные исследования макролидов показывают, что наилучшим показателем для прогнозирования эффективности макролидов является время, в течение которого концентрация этого антибиотика в сыворотке крови превышает минимальные подавляющие концентрации (МПК).

Антибактериальная эффективность

Кларитромицин оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие в отношении многочисленных клинически значимых грамположительных и грамотрицательных бактерий, таких как аэробы, анаэробы или условно-анаэробные микроорганизмы, другие бактерии (микоплазмы, уреаплазмы, хламидии, легионеллы), а также атипичные микобактерии.

Таблица 1. Бактерии, чувствительные к кларитромицину.

Аэробные, грамположительные бактерии	Аэробные, грамотрицательные бактерии	Анаэробные бактерии
Streptococcus pyogenes	Haemophilus influenzae	Грамположительные бактерии
Streptococcus pneumoniae	Moraxella catarrhalis	Eubacterium spp.
Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus	Legionella pneumophila	Clostridium perfringens
Streptococcus agalactiae	Neisseria gonorrhoeae	Peptococcus spp.
Streptococcus viridans	Helicobacter pylori	Peptostreptococcus spp.
Corynebacterium spp.	Campylobacter jejuni	Propionibacterium acnes
Listeria monocytogenes	Bordetella pertussis
Bacillus spp.	Pasteurella multocida	Грамотрицательные бактерии
		Bacteroides spp.
		Bacteroides fragilis
		Prevotella melaninogenica
Другие микроорганизмы
Chlamydia pneumoniae Mycobacterium avium complex
Chlamydia trachomatis Mycobacterium fortuitum
Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium chelonae
Ureaplasma urealyticum Mycobacterium kansasii
Borrelia burgdorferi Mycobacterium xenopi
Toxoplasma gondii Mycobacterium lepra

Фармакокинетика.

Абсорбция

Кларитромицин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет приблизительно 55 % после перорального приема дозы. Пища может замедлить абсорбцию, однако существенно не влияет на биодоступность кларитромицина. Около 20 % кларитромицина немедленно метаболизируется с образованием основного метаболита — 14-гидроксикларитромицина, который проявляет такой же биологический эффект, что и кларитромицин. У здоровых лиц он достигает концентраций в сыворотке крови, пропорциональных размеру пероральных доз. Максимальные концентрации в сыворотке крови отмечаются менее чем через 3 часа. После перорального применения однократной дозы 250 мг кларитромицина средние концентрации составляют от 0,62 мкг/мл до 0,84 мкг/мл; после однократной дозы 500 мг кларитромицина — от 1,77 мкг/мл до 1,89 мкг/мл. Соответствующие концентрации 14-гидроксикларитромицина составляют от 0,4 мкг/мл до 0,7 мкг/мл после дозы 250 мг и от 0,67 мкг/мл до 0,8 мкг/мл — после приема дозы 500 мг. Значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC × время) составляют 4 мкг/мл·ч после дозы 250 мг и 11 мкг/мл·ч после дозы 500 мг.

Стационарные концентрации достигаются после пятой дозы 250 мг кларитромицина при применении 2 раза в сутки; максимальная концентрация кларитромицина составляет 1 мкг/мл, а 14-гидроксикларитромицина — 0,6 мкг/мл.

Проникновение в ткани

Кларитромицин хорошо проникает в жидкости и ткани организма, где достигает концентраций в 10 раз выше, чем в плазме крови. Большие концентрации обнаружены в легких (8,8 мг/кг), миндалинах (1,6 мг/кг), слизистой оболочке носа, коже, слюне, альвеолах, мокроте и в среднем ухе. Объем распределения кларитромицина у здоровых лиц после однократной дозы 250 мг и 500 мг составляет 226–266 л/кг и 2,5 л/кг соответственно. Объем распределения 14-гидроксикларитромицина — 304–309 л. Связывание кларитромицина с белками сыворотки слабое и обратимое.

Период полувыведения кларитромицина при дозе 250 мг/12 часов составляет 3–4 часа, а при дозе 500 мг/12 часов — 5–7 часов.

Метаболизм и выведение

Кларитромицин превращается в печени. Обнаружено не менее 7 метаболитов. Наиболее важным является 14-гидроксикларитромицин. Кларитромицин выводится с мочой либо в виде метаболита, либо в неизмененном виде, а в меньшей степени — с калом (4 %). Приблизительно 20 % дозы 250 мг и 30 % дозы 500 мг выводятся в неизмененном виде с мочой. 10–15 % дозы выводится с мочой в виде 14-гидроксикларитромицина.

Влияние возраста и заболевания на фармакокинетику

Дети и новорожденные: согласно исследованиям, фармакокинетика кларитромицина у детей при дозе 7,5 мг/кг массы тела 2 раза в сутки была такой же, как у взрослых.

Пациенты пожилого возраста: нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, если у них нет тяжелых нарушений функции почек.

Влияние заболевания на фармакокинетику: после приема 200 мг кларитромицина наблюдались увеличение максимальной концентрации и AUC и уменьшение выведения кларитромицина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми лицами. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек общее выведение кларитромицина снизилось с 26,5 % до 3,3 % по сравнению со здоровыми лицами. Эти результаты показывают, что необходимо уменьшить дозу или увеличить интервал дозирования для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Стационарные концентрации кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени не отличаются от концентраций у здоровых лиц, однако концентрации 14-гидрокси метаболита ниже.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекции, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония).
Инфекции верхних дыхательных путей, т.е. носоглотки (тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа.
Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны).
Острые и хронические одонтогенные инфекции.
Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.

Для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при подавлении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина против Helicobacter pylori выше при нейтральном рН, чем при кислом рН).

Следует обратить внимание на официальные рекомендации по правильному применению антибактериальных средств.

Кларитромицин назначать взрослым и детям с 12 лет.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к кларитромицину или к другим макролидным антибиотикам, а также к любым компонентам препарата.
Одновременное применение с такими препаратами: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин — поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Врождённое или приобретённое удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином — поскольку это может привести к эрготоксичности.
Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), — из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама. Во время лечения кларитромицином применение этих средств следует прекратить (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Нарушения электролитного баланса (гипокалиемия или гипомагниемия) — из-за риска удлинения интервала QT.
Тяжёлая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.
Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжёлых последствий взаимодействия

Астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин

При совместном применении цизаприда с кларитромицином наблюдалось повышение концентрации цизаприда в сыворотке крови, что может привести к удлинению интервала QT и возникновению аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты наблюдались и при совместном применении пимозида и кларитромицина (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению его концентрации в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и «torsades de pointes» (см. раздел «Противопоказания»). В исследовании у 14 добровольцев при совместном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислого метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не приводило к какому-либо клинически выраженному эффекту. Подобные эффекты наблюдались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося васоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Совместное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и их одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином избежать невозможно, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В случае, когда избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Возможен выбор статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет признаков и симптомов миопатии.

Ломитапид

Одновременный приём кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможного значительного повышения уровней трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться контроль плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутину и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различается в отношении различных бактерий, ожидаемого терапевтического эффекта может не быть достигнуто при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность в отношении этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина существенно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Применение ритонавира и кларитромицина приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin — на 182 % и AUC — на 77 %. Определялось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью необходимо корректирование дозы: при CLCR 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % до максимальной дозы — 1 таблетка в сутки; при CLCR < 30 мл/мин — необходимо снизить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить для пациентов с ослабленной функцией почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства

Взаимодействия, связанные с CYP3A

Одновременное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, который в основном метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A — астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин — из-за риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Также противопоказано применение кларитромицина с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»).

Необходима осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими препаратами, которые являются субстратами фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий запас безопасности (например, карбамазепин) и/или субстрат интенсивно метаболизируется этим ферментом. В таком случае может потребоваться корректировка дозы, и, если возможно, следует тщательно контролировать концентрации в сыворотке крови препаратов, которые метаболизируются преимущественно CYP3A. Лекарственные средства или классы лекарственных средств, о которых известно или предполагается, что они метаболизируются тем же изоферментом CYP3A, включают (список не исчерпывающий): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные нейролептики (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин.

Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД)

ПАПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами эффлюксного переносчика P-gp (P-гликопротеина). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием CYP3A4 и также являются субстратами P-gp. Следует быть осторожным при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. «Особенности применения»).

Антиаритмические средства

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует наблюдать за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

В ходе постмаркетингового применения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Гидроксихлорохин и хлорохин

Кларитромицин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих эти лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, из-за потенциальной возможности индуцировать сердечную аритмию и серьёзные побочные сердечно-сосудистые события.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении с определёнными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может привести к гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Омепразол

Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг ежедневно) у здоровых взрослых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, что может потребовать снижения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин в основном метаболизируется изоформой 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. У этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению сывороточных концентраций толтеродина. У таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 раз — после перорального применения мидазолама. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы.

Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность усиления фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы.

Кортикостероиды

Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые в основном метаболизируются CYP3A, в связи с возможностью повышения системной экспозиции кортикостероидов. В случае одновременного применения следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет побочных эффектов системных кортикостероидов.

Другие виды взаимодействий

Аминогликозиды

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны ингибировать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление Pgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет выявления клинических симптомов токсичности колхицина.

Дигоксин

При постмаркетинговом наблюдении сообщали о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применяли кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развивались признаки дигиталисной токсичности, включая потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может привести к снижению равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Этого в значительной степени можно избежать путём соблюдения 4-часового интервала между приёмами кларитромицина и зидовудина. О такой взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидезоксиназина детям не сообщали. Исследований взаимодействия таблеток кларитромицина пролонгированного действия и зидовудина не проводили.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двусторонние лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и снижению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, необходимость в снижении дозы у пациентов с нормальной функцией почек отсутствует. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Дозы кларитромицина выше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов.

У пациентов, которые получали кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного эффекта.

Саквинавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 % и Сmax на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Необходимости в корректировке доз нет, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах и лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твёрдых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При применении саквинавира вместе с ритонавиром необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин.

Особенности применения.

Врач не должен назначать кларитромицин беременным женщинам без тщательного взвешивания пользы и риска, особенно в течение первых трех месяцев беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Длительное или повторное применение антибиотиков может способствовать избыточному росту нечувствительных бактерий и грибов. При развитии суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кларитромицин в основном выводится через печень. Поэтому антибиотик следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени. Также следует соблюдать осторожность при назначении кларитромицина пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Во время применения кларитромицина сообщалось о нарушениях функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, а также о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Эти нарушения функции печени могут быть тяжелыми и обычно обратимы. Иногда сообщалось о печеночной недостаточности со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»), которая в основном ассоциировалась с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и/или сопутствующей медикаментозной терапией. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при появлении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в животе.

О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита со смертельным исходом, вызванной Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая кларитромицин. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. При возникновении псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать применения препаратов, угнетающих перистальтику.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе со смертельным исходом) при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например, триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения.

Сердечно-сосудистые осложнения

Удлинение интервала QT, отражающее влияние на реполяризацию сердца, создающее риск развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось у пациентов при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за повышенного риска удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsades de pointes) применение кларитромицина противопоказано: пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин; пациентам с гипокалиемией; пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Кроме того, кларитромицин следует с осторожностью применять нижеперечисленным группам пациентов.

Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или с клинически значимой брадикардией.
Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, способствующие удлинению интервала QT, кроме тех, которые противопоказаны.

Результаты эпидемиологических исследований относительно риска неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов довольно различаются. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого исхода, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина следует сбалансированно оценивать эти результаты с учетом преимуществ терапии.

Пневмония

Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внесетевой пневмонии. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести

Эти инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, бешеное воспаление; а также в ситуациях, когда невозможно применение лечения пенициллинами.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная реакция на коже, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)), болезнь Шенлейна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). С осторожностью следует назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг пациентов на выявление признаков и симптомов миопатии. Если избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Комбинированное применение кларитромицина с пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины) и/или инсулином может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пока пациенты одновременно получают кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с прямодействующими пероральными антикоагулянтами, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или лактации не установлена. Исходя из результатов, полученных в исследованиях на животных, и опыта применения кларитромицина у людей, нельзя исключить возможность негативного влияния на эмбриональное развитие. Некоторые обсервационные исследования, оценивавшие влияние кларитромицина в I и II триместрах, выявили повышенный риск выкидыша по сравнению с отсутствием применения антибиотиков или применением других антибиотиков в тот же период. Доступные данные эпидемиологических исследований относительно риска серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности противоречивы.

Кларитромицин можно назначать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода, особенно в течение первых трех месяцев беременности.

Лактация

Кларитромицин в небольших количествах выделяется в грудное молоко человека. Установлено, что ребенок, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получает около 1,7 % дозы кларитромицина (скорректированной по массе тела) матери.

Поэтому кларитромицин противопоказан женщинам, которые кормят грудью.

Фертильность

Исследования фертильности на крысах не выявили признаков вредного влияния.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация, которые могут повлиять на скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

Применять внутрь, не разжёвывая, запивая небольшим количеством воды независимо от приёма пищи.

Взрослые и дети от 12 лет

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте от 12 лет составляет 250 мг 2 раза в сутки; при более тяжёлых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг 2 раза в сутки. Обычная продолжительность лечения зависит от степени тяжести инфицирования и составляет от 6 до 14 дней.

Лечение одонтогенных инфекций.

Применять по 250 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Применение у пациентов с микобактериальной инфекцией.

Начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3–4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, доза кларитромицина может быть повышена до 1000 мг 2 раза в сутки.

Лечение диссеминированных инфекций, вызванных комплексом Mycobacterium avium, у пациентов с ВИЧ-инфекцией продолжается столько времени, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, подтверждённая медицинскими данными. Кларитромицин необходимо применять в комбинации с другими антимикробными препаратами.

Продолжительность лечения других нетуберкулёзных микобактериальных инфекций определяется врачом индивидуально.

Эрадикация Helicobacter pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые):

Тройная терапия (7–10 дней)

500 мг кларитромицина 2 раза в сутки одновременно с приёмом амоксициллина 1000 мг 2 раза в сутки и омепразола 20 мг 1 раз в сутки в течение 7–10 дней.

Тройная терапия (10 дней)

500 мг кларитромицина 2 раза в сутки, 30 мг ланзопразола 2 раза в сутки и 1000 мг амоксициллина 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Двойная терапия (14 дней)

500 мг кларитромицина 3 раза в сутки вместе с 40 мг омепразола 1 раз в сутки в течение 14 дней, далее 20 мг или 40 мг омепразола 1 раз в сутки в течение следующих 14 дней.

Двойная терапия (14 дней)

500 мг кларитромицина 3 раза в сутки с 60 мг ланзопразола 1 раз в сутки в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее подавление секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин также следует применять в следующих терапевтических схемах:

кларитромицин + тинидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + метронидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат или ранитидин;

кларитромицин + амоксициллин и ланзопразол;

кларитромицин + цитрат ранитидина висмута.

Применение у пожилых лиц: как у взрослых.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью: обычно коррекция дозы не требуется, за исключением пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Если коррекция дозы необходима, суточную дозу следует уменьшить вдвое, т.е. применять 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжёлых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Дети.

Проведены клинические исследования суспензии кларитромицина у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Поэтому детям в возрасте до 12 лет следует применять препарат в форме суспензии.

Передозировка.

Симптомы: рвота, абдоминальная боль, головная боль и головокружение. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приёма 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: промывание желудка и симптоматическая терапия. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, что гемодиализ окажет существенное влияние на уровень кларитромицина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями, связанными с терапией кларитромицином как у взрослых, так и у детей, были боль в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкуса. Эти побочные реакции обычно были незначительными по интенсивности и соответствовали известному профилю безопасности макролидных антибиотиков. В ходе клинических исследований существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта между популяциями пациентов с микобактериальными инфекциями и пациентами без таких инфекций не отмечалось.

Побочные реакции в виде таблицы

В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции, возникавшие в ходе клинических испытаний и при постмаркетинговом применении кларитромицина с немедленным высвобождением, гранул для пероральной суспензии и таблеток с пролонгированным высвобождением.

Реакции, которые, по крайней мере, вероятно, связаны с кларитромицином, перечислены по органам и системам и по частоте возникновения: часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100) и неизвестно (побочные реакции из постмаркетингового опыта; частоту по имеющимся данным оценить невозможно).

Система органов	Побочные реакции
Система органов	Часто	Нечасто	Неизвестно
Инфекции и инвазии		Целлюлит1, кандидоз полости рта, гастроэнтерит2, инфекция3, вагинальная инфекция	Псевдомембранозный колит, воспаление, вызванное бактерией Bacillus cereus, эритразма
Со стороны крови и лимфатической системы		Лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4	Агранулоцитоз, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы		Анафилактоидные реакции1, повышенная чувствительность	Анафилактические реакции, ангионевротический отек
Со стороны обмена веществ и питания		Анорексия, снижение аппетита
Со стороны психики	Бессонница	Тревожность, нервозность3	Психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмары, мания
Со стороны центральной нервной системы	Дисгевзия, головная боль	Потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор	Судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения		Головокружение, ухудшение слуха, шум в ушах	Потеря слуха
Со стороны сердца		Остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT, экстрасистолия1, ощущение сердцебиения	Пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия
Со стороны сосудов	Вазодилатация1		Кровоизлив
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Носовое кровотечение2, астма1, эмболия легочных сосудов1
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе	Эзофагит1, гастроэзофагеальный рефлюксный синдром2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм	Острый панкреатит, изменение окраски языка, изменение окраски зубов
Со стороны печеночно-билиарной системы	Отклонение от нормы функциональных проб печени	Холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4	Печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь, гипергидроз	Буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь3	Тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона4, токсический эпидермальный некролиз4, синдром DRESS, акне, болезнь Шенлейна–Геноха
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Мышечные спазмы3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2	Рабдомиолиз2 (по некоторым сообщениям, рабдомиолиз возникал, когда кларитромицин применяли совместно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такими как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)), миопатия
Со стороны почек и мочевыводящей системы		Повышение креатинина крови1, повышение мочевины крови1	Почечная недостаточность, интерстициальный нефрит
Общие нарушения и место введения	Флебит в месте введения1, боль, воспаление в месте введения1	Недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, утомляемость4
Лабораторные исследования		Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови4, изменение соотношения альбумин/глобулин1	Повышение МНО, удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи

1,2,3,4 О данных побочных реакциях сообщали только при применении препарата в следующих лекарственных формах: 1 – порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблетки пролонгированного действия, 3 – суспензия, 4 – таблетки немедленного высвобождения.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей схожи с таковыми у взрослых.

Другие группы пациентов

Пациенты с нарушениями иммунной системы.

У пациентов с ВИЧ/СПИД и других пациентов с нарушениями иммунной системы, получавших высокие дозы кларитромицина дольше рекомендованного срока для лечения микобактериальных инфекций, часто невозможно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг и 2000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушения слуха. У 2–3 % этих пациентов отмечалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ, а также аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего числа пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. 7 таблеток в блистере; 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.