Frenorma

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FRENORMA (FRENORMA)

Composición:

Principio activo: aripiprazol;

1 tableta contiene 10 mg o 15 mg de aripiprazol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, óxido de hierro rojo (E 172) – para las tabletas de 10 mg, óxido de hierro amarillo (E 172) – para las tabletas de 15 mg.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales:

Tabletas de 10 mg: tabletas rectangulares de color rosa con grabado «CL 74» en un lado y lisas en el otro lado;

Tabletas de 15 mg: tabletas redondas de color amarillo con grabado «CL 75» en un lado y lisas en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antipsicóticos. Otros neurolépticos. Aripiprazol.

Código ATC N05A X12.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Se cree que la eficacia del aripiprazol en la esquizofrenia y el trastorno bipolar tipo I se debe a una combinación de su actividad como agonista parcial en los receptores dopaminérgicos D2 y serotonérgicos 5HT1 y como antagonista en los receptores serotonérgicos 5HT2. El aripiprazol muestra propiedades de antagonista en animales con hiperactividad dopaminérgica y propiedades de agonista en animales con hipofunción dopaminérgica. El aripiprazol presenta una alta afinidad de unión in vitro para los receptores dopaminérgicos D2 y D3, receptores serotoninérgicos 5HT1a y 5HT2, y una afinidad moderada para los receptores dopaminérgicos D4, receptores serotoninérgicos 5HT2c y 5HT7, receptores alfa-1 adrenérgicos y receptores histamínicos H1. Además, el aripiprazol presenta una afinidad moderada para la recaptación inversa de serotonina y no muestra ninguna afinidad significativa para los receptores muscarínicos. La interacción con otros receptores, además de los subtipos dopaminérgicos y serotoninérgicos, podría explicar algunos de los otros efectos clínicos del aripiprazol.

La administración de aripiprazol a voluntarios sanos en dosis de 0,5 a 30 mg una vez al día durante 2 semanas provocó una reducción dependiente de la dosis en la unión del 11C-racloprida, un ligando del receptor D2/D3, en el núcleo caudado y el putamen, detectada mediante tomografía por emisión de positrones.

Eficacia y seguridad clínicas

Adultos

Esquizofrenia

El aripiprazol es eficaz para mantener la mejoría clínica durante el tratamiento continuado en pacientes adultos que han mostrado una respuesta inicial al tratamiento.

En un estudio controlado con placebo de 26 semanas en pacientes con esquizofrenia crónica estabilizada, el aripiprazol redujo significativamente la frecuencia de recaídas: 34 % en el grupo de aripiprazol frente a 57 % en el grupo de placebo.

Aumento de peso

Se ha demostrado que el aripiprazol no provoca un aumento de peso clínicamente significativo.

Parámetros lipídicos

El aripiprazol no provoca cambios clínicamente significativos en los niveles séricos totales de colesterol, triglicéridos, lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Prolactina

La incidencia de hiperprolactinemia o aumento de prolactina en suero en pacientes tratados con aripiprazol (0,3 %) fue similar a la del grupo placebo (0,2 %).

En los pacientes que recibieron aripiprazol, el tiempo medio hasta el inicio del trastorno fue de 42 días y la duración media fue de 34 días.

La frecuencia de hipoprolactinemia o disminución de los niveles séricos de prolactina en pacientes que recibieron aripiprazol fue del 0,4 % en comparación con el 0,02 % en los pacientes que recibieron placebo. En los pacientes que recibieron aripiprazol, el tiempo medio hasta el inicio fue de 30 días y la duración media fue de 194 días.

Episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I

El aripiprazol demostró una mayor eficacia en comparación con placebo en la reducción de los síntomas maníacos durante más de 3 semanas.

Pacientes pediátricos

Esquizofrenia en adolescentes

En adolescentes de 13 a 17 años con esquizofrenia que presentaban síntomas positivos o negativos, el uso de aripiprazol se asoció con mejoras estadísticamente superiores en los síntomas psicóticos en comparación con placebo. En un subanálisis de adolescentes de 15 a 17 años, que representaron el 74 % del total de pacientes incluidos, se observó mantenimiento del efecto durante un estudio abierto de extensión de 26 semanas.

Episodios maníacos en el trastorno bipolar en niños y adolescentes

El aripiprazol fue estudiado en un ensayo controlado con placebo de 30 semanas que incluyó a 296 niños y adolescentes (de 10 a 17 años) que cumplían los criterios del DSM-IV (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales) para el trastorno bipolar tipo I con o sin características maníacas o psicóticas y que tenían una puntuación basal en la escala YMRS ≥ 20 en la visita inicial. Entre los pacientes incluidos en el análisis primario de eficacia, 139 tenían un diagnóstico concurrente de TDAH (trastorno por déficit de atención e hiperactividad).

El aripiprazol superó al placebo en cuanto al cambio desde la puntuación basal en la semana 4 y en la semana 12 en la puntuación total de la escala YMRS. En un análisis retrospectivo, la mejora frente al placebo fue más pronunciada en pacientes con TDAH concurrente en comparación con el grupo sin este diagnóstico, en el que no hubo diferencia respecto al placebo. No se ha establecido la prevención de recaídas.

Los efectos adversos más frecuentes que aparecieron durante el tratamiento en los pacientes que recibieron tabletas de 30 mg fueron: trastorno extrapiramidal (28,3 %), somnolencia (27,3 %), cefalea (23,2 %) y náuseas (14,1 %). El aumento medio de peso durante 30 semanas de tratamiento fue de 2,9 kg en comparación con 0,98 kg en los pacientes tratados con placebo.

Irritabilidad asociada al trastorno del espectro autista en pacientes pediátricos (véase la sección «Posología y forma de administración»)

Los estudios han demostrado que el aripiprazol mostró una eficacia estadísticamente superior en comparación con placebo.

Tics asociados al síndrome de Tourette en pacientes pediátricos (véase la sección «Posología y forma de administración»)

La relevancia clínica de los resultados de eficacia del tratamiento con aripiprazol en niños con síndrome de Tourette no ha sido establecida debido a la magnitud del efecto del tratamiento en comparación con el efecto placebo significativo y a la falta de claridad sobre los efectos en el funcionamiento psicosocial. No existen datos a largo plazo sobre la eficacia y seguridad del aripiprazol en este trastorno, cuyo curso es fluctuante.

Farmacocinética.

Absorción

El aripiprazol se absorbe bien, alcanzando la concentración máxima en plasma a las 3-5 horas tras la administración de la dosis. El aripiprazol experimenta un metabolismo presistémico mínimo. La biodisponibilidad absoluta de la forma tabletada del medicamento es del 87 %. Los alimentos ricos en grasas no afectan las propiedades farmacocinéticas del aripiprazol.

Distribución

El aripiprazol se distribuye ampliamente en los tejidos del organismo. El volumen de distribución es de 4,9 l/kg, lo que indica una distribución extravascular extensa. A concentraciones terapéuticas, más del 99 % del aripiprazol y del dehidroaripiprazol se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Biotransformación

El aripiprazol se metaboliza activamente en el hígado, principalmente mediante tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-dealquilación. En estudios in vitro se ha determinado que las enzimas CYP3A4 y CYP2D6, responsables de la deshidrogenación e hidroxilación del aripiprazol y la N-dealquilación, son catalizadas por la enzima CYP3A4. El aripiprazol es la sustancia predominante del medicamento en la circulación sistémica. En estado de equilibrio, el dehidroaripiprazol, metabolito activo, representa aproximadamente el 40 % del AUC del aripiprazol en plasma.

Eliminación

El periodo medio de eliminación del aripiprazol es de aproximadamente 75 horas en individuos con metabolismo CYP2D6 normal y de aproximadamente 146 horas en individuos con metabolismo CYP2D6 deficiente.

El aclaramiento total del aripiprazol es de 0,7 ml/min/kg y se produce principalmente en el hígado.

Tras la administración de una dosis oral única de aripiprazol, aproximadamente el 27 % se elimina por orina y aproximadamente el 60 % por heces. Menos del 1 % del aripiprazol se elimina sin cambios por orina y aproximadamente el 18 % sin cambios por heces.

niños

Las propiedades farmacocinéticas del aripiprazol y del hidroaripiprazol en pacientes de 10 a 17 años fueron similares a las observadas en adultos tras la corrección por diferencias en el peso corporal.

Pacientes de edad avanzada

No se han encontrado diferencias en las propiedades farmacocinéticas del aripiprazol entre voluntarios sanos de edad avanzada y niños, ni ningún efecto notable del envejecimiento en el análisis farmacocinético de pacientes con esquizofrenia.

Sexo

No se han encontrado diferencias en las propiedades farmacocinéticas del aripiprazol entre hombres y mujeres sanos, ni ningún efecto notable del sexo en el análisis farmacocinético de pacientes con esquizofrenia.

Tabaquismo

La evaluación de grupos de pacientes no reveló evidencia de consecuencias clínicamente significativas del tabaquismo sobre las propiedades farmacocinéticas del aripiprazol.

Raza

La evaluación de grupos de pacientes no reveló evidencia de consecuencias clínicamente significativas de la raza sobre las propiedades farmacocinéticas del aripiprazol.

Insuficiencia renal

Las características farmacocinéticas del aripiprazol y del hidroaripiprazol resultaron similares en pacientes con enfermedad renal aguda en comparación con voluntarios sanos jóvenes.

Insuficiencia hepática

Un estudio clínico de dosis única en pacientes con diversos grados de cirrosis hepática (clases A, B y C según la clasificación de Child-Pugh) no mostró un impacto significativo de la insuficiencia hepática sobre las propiedades farmacocinéticas del aripiprazol y del hidroaripiprazol; sin embargo, el estudio incluyó solo a 3 pacientes con cirrosis clase C, lo que es insuficiente para obtener conclusiones sobre sus capacidades metabólicas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la esquizofrenia en adultos y adolescentes a partir de 15 años de edad.

Tratamiento de episodios maníacos moderados y graves en trastorno bipolar tipo I, así como prevención de nuevos episodios maníacos en adultos que previamente han tenido episodios maníacos y que han respondido al tratamiento con aripiprazol.

Tratamiento de episodios maníacos de intensidad moderada a grave en trastorno bipolar tipo I en adolescentes a partir de 13 años de edad, durante un periodo de hasta 12 semanas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al aripiprazol o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Debido al antagonismo sobre los receptores α1-adrenérgicos, el aripiprazol puede potenciar el efecto de algunos fármacos antihipertensivos.

Dado el efecto principal del aripiprazol sobre el sistema nervioso central (SNC), debe tenerse precaución al administrar aripiprazol junto con otros medicamentos que afecten al SNC, debido al riesgo potencial de reacciones adversas superpuestas, tales como efectos sedantes.

Asimismo, debe evitarse el consumo de alcohol durante la terapia con aripiprazol. Debe tenerse precaución al utilizar aripiprazol en combinación con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT o alteren el equilibrio electrolítico.

Potencial influencia de otros medicamentos sobre la acción del aripiprazol

El famotidino, un inhibidor de la secreción de ácido clorhídrico y antagonista de los receptores H2 de la histamina, reduce la velocidad de absorción del aripiprazol, aunque este efecto no se considera clínicamente significativo.

El aripiprazol se metaboliza por múltiples vías con participación de las enzimas CYP2D6 y CYP3A4, pero no de las enzimas CYP1A. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en fumadores.

Quinidina y otros inhibidores de CYP2D6

La dosis de aripiprazol debe reducirse aproximadamente a la mitad cuando se administre simultáneamente con quinidina. Otros inhibidores potentes de CYP2D6, como la fluoxetina y la paroxetina, probablemente tengan un efecto similar, por lo que la reducción de la dosis en tales casos debería ser comparable.

Cetoconazol y otros inhibidores de CYP3A4

En pacientes con metabolismo reducido por CYP2D6, la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 puede provocar concentraciones plasmáticas de aripiprazol más elevadas en comparación con pacientes con metabolismo CYP2D6 activo. Cuando sea necesario el uso concomitante de ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 con aripiprazol, los beneficios potenciales deben superar los riesgos posibles para el paciente. En caso de administración concomitante de aripiprazol y ketoconazol, la dosis de aripiprazol debe reducirse aproximadamente a la mitad. Otros inhibidores potentes de CYP3A4, como el itraconazol y los inhibidores de la proteasa del VIH, podrían tener efectos teóricamente similares, por lo que se debe reducir la dosis de forma análoga.

Tras la interrupción del inhibidor de CYP2D6 o CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse al nivel utilizado antes del inicio del tratamiento concomitante.

Puede producirse un ligero aumento de la concentración de aripiprazol cuando se administre simultáneamente con inhibidores débiles de CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem) o de CYP2D6 (por ejemplo, escitalopram).

Carbamazepina y otros inductores de CYP3A4

Cuando se administra conjuntamente carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4, con aripiprazol oral, en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, las concentraciones máximas (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) geométricas del aripiprazol fueron un 68 % y un 73 % más bajas, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con monoterapia de aripiprazol a una dosis de 30 mg. Las Cmax y AUC geométricas medias del dehidroaripiprazol se redujeron un 69 % y un 71 %, respectivamente, con la administración conjunta de carbamazepina en comparación con la monoterapia con aripiprazol.

La dosis de aripiprazol debe duplicarse cuando se administre simultáneamente con carbamazepina. Otros inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y Hypericum perforatum) teóricamente podrían tener un efecto similar, por lo que se requiere un aumento adecuado de la dosis. Tras la interrupción del tratamiento con inductores potentes de CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe reducirse a la dosis recomendada.

Ácido valproico y litio

No se han observado cambios clínicamente significativos en la concentración de aripiprazol cuando se administra conjuntamente con ácido valproico o litio, por lo que no es necesario ajustar la dosis.

Potencial influencia del aripiprazol sobre la acción de otros medicamentos

Es poco probable que el aripiprazol provoque interacciones medicamentosas clínicamente relevantes mediadas por las enzimas CYP2D6 (relación dextrometorfano/3-metoximorfina), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) y CYP3A4 (dextrometorfano).

El aripiprazol in vitro no mostró potencial para alterar el metabolismo mediado por CYP1A2. Por lo tanto, es poco probable que el aripiprazol cause interacciones clínicamente relevantes con medicamentos mediadas por estas enzimas.

No se han observado cambios clínicamente significativos en las concentraciones de ácido valproico, litio o lamotrigina cuando se administra aripiprazol conjuntamente con estos fármacos.

Síndrome serotoninérgico

En pacientes que han recibido aripiprazol se han descrito casos de síndrome serotoninérgico, especialmente cuando se administra simultáneamente con otros fármacos serotoninérgicos, como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, o con medicamentos que aumentan la concentración de aripiprazol.

Características de aplicación.

El tratamiento con neurolépticos puede requerir desde varios días hasta varias semanas para lograr una mejora del estado clínico del paciente. Durante este período, debe mantenerse una observación cuidadosa del estado del paciente.

Predisposición al suicidio. El comportamiento suicida es característico de pacientes con trastornos psicóticos y trastornos afectivos, y en algunos casos se ha observado poco después del inicio del tratamiento con neurolépticos o del cambio de un neuroléptico a otro, incluyendo el tratamiento con aripiprazol. El tratamiento con neurolépticos debe ir acompañado de una observación cuidadosa de los pacientes que pertenecen al grupo de riesgo elevado.

Alteraciones cardiovasculares. El aripiprazol debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares (infarto de miocardio o enfermedad isquémica coronaria, insuficiencia cardíaca o alteraciones de la conducción), trastornos cerebrovasculares, o estados que predispongan al paciente a hipotensión (deshidratación, hipovolemia, uso de medicamentos antihipertensivos) o hipertensión, incluyendo hipertensión progresiva o maligna.

Durante el tratamiento con neurolépticos se han observado casos de tromboembolismo venoso (TEV).

Dado que en pacientes que toman neurolépticos frecuentemente se presentan factores de riesgo adquiridos de TEV, antes y durante el tratamiento con aripiprazol deben identificarse todos los posibles factores de riesgo de TEV y tomarse todas las medidas preventivas necesarias.

Alargamiento del intervalo QT. Como con otros neurolépticos, el aripiprazol debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes familiares de alargamiento del intervalo QT.

Discinesia tardía. Si aparecen síntomas de discinesia tardía en un paciente que toma aripiprazol, debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis del medicamento o interrumpir el tratamiento. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso aparecer tras la interrupción del tratamiento.

Otros síntomas extrapiramidales. En estudios clínicos pediátricos con aripiprazol se han observado casos de acatisia y parkinsonismo. Si aparecen signos de otros síntomas extrapiramidales, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis y mantener un monitoreo clínico cuidadoso del paciente.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM). El SNM es un conjunto de síntomas asociados al uso de medicamentos neurolépticos que potencialmente puede tener consecuencias fatales.

Las manifestaciones clínicas del SNM incluyen hipertemia (temperatura corporal muy elevada), rigidez muscular, alteración del estado mental y signos de disfunción del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, sudoración excesiva y arritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir aumento del nivel de creatincinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Sin embargo, también se han observado casos aislados de aumento de la creatincinasa y rabdomiólisis no necesariamente relacionados con el SNM. Si un paciente presenta síntomas de SNM o fiebre inexplicable muy alta sin otros signos clínicos adicionales de SNM, debe interrumpirse el uso de todos los medicamentos neurolépticos, incluyendo el aripiprazol.

Crisis epilépticas. Se han observado casos infrecuentes de crisis epilépticas durante el tratamiento con aripiprazol; por lo tanto, el medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de epilepsia o con condiciones asociadas a crisis epilépticas.

Pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia.

Mayor mortalidad. Al usar aripiprazol en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer, el riesgo de muerte es mayor. Aunque las causas de los desenlaces fatales fueron diversas, la mayoría tuvieron origen cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infeccioso (por ejemplo, neumonía).

Reacciones adversas de tipo cerebrovascular. Se han notificado reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio), incluyendo casos fatales, en pacientes (edad media: 84 años; rango: 78 a 88 años). En general, en estos estudios, 1,3 % de los pacientes que recibieron aripiprazol presentaron reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con 0,6 % de los pacientes que recibieron placebo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Se observó una relación clara entre la dosis del medicamento y la aparición de reacciones adversas de tipo cerebrovascular en pacientes que tomaron aripiprazol.

El aripiprazol no está indicado para el tratamiento de la psicosis asociada a demencia.

Hiper glucemia y diabetes mellitus. Se ha registrado hiperglucemia, en algunos casos extremadamente grave y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar, incluyendo casos con desenlace fatal, en pacientes que toman antipsicóticos atípicos, incluyendo el aripiprazol. Los factores de riesgo para complicaciones graves incluyen obesidad y antecedentes familiares de diabetes. No existe una evaluación comparativa precisa del riesgo de reacciones adversas relacionadas con hiperglucemia en pacientes que toman aripiprazol y otros antipsicóticos atípicos. Es necesario vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman cualquier neuroléptico, incluyendo el aripiprazol, observando síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), y controlar regularmente el estado de glucosa en pacientes con diabetes o con factores de riesgo para desarrollar diabetes.

Hipersensibilidad. Como con otros medicamentos, durante el uso de aripiprazol pueden desarrollarse reacciones de hipersensibilidad.

Aumento de peso. En pacientes con esquizofrenia y manía bipolar, frecuentemente se observa aumento de peso debido a enfermedades concomitantes, al uso de neurolépticos conocidos por causar aumento de peso, y a la falta de un estilo de vida saludable; este fenómeno puede conducir a complicaciones graves. Durante el tratamiento con aripiprazol, los casos de aumento de peso generalmente se observaron en pacientes con factores de riesgo significativos, como antecedentes de diabetes, trastornos de la tiroides o adenoma hipofisario.

El aripiprazol no causa un aumento clínicamente significativo de peso en adultos.

En estudios clínicos con pacientes adolescentes con manía bipolar se demostró que el aripiprazol se asocia con aumento de peso tras 4 semanas de tratamiento. Debe controlarse el aumento de peso en pacientes adolescentes con manía bipolar. Si el aumento de peso es clínicamente significativo, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis (véase la sección «Reacciones adversas»).

Disfagia. Los neurolépticos, incluyendo el aripiprazol, pueden causar alteraciones en la motilidad esofágica y aspiración del contenido gástrico. El aripiprazol y otros neurolépticos deben administrarse con precaución a pacientes con riesgo elevado de neumonía por aspiración.

Tendencia patológica al juego y otros trastornos del control de impulsos.

Los pacientes pueden experimentar un aumento de episodios de tendencia patológica, especialmente al juego, y la incapacidad de controlar estos episodios durante el tratamiento con aripiprazol. También se han notificado casos de hipersexualidad, impulso irresistible a comprar, atracón o ingesta incontrolada de alimentos y otros trastornos del comportamiento impulsivo y compulsivo. Es importante que los médicos informen a los pacientes sobre el desarrollo de nuevos trastornos o los mencionados anteriormente durante el tratamiento con aripiprazol. Debe tenerse en cuenta que los síntomas del control de impulsos pueden estar relacionados con el trastorno subyacente, aunque en ocasiones se han notificado la desaparición de los impulsos al reducir la dosis del medicamento o al interrumpir el tratamiento. Los trastornos del control de impulsos pueden causar daño al paciente y a otras personas si no se identifican. Si un paciente desarrolla estas tendencias durante el tratamiento con aripiprazol, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Lactosa. El medicamento Frenorma contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o alteración en la absorción de glucosa-galactosa.

Pacientes con trastorno concomitante por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). A pesar de la alta frecuencia de comorbilidad entre el trastorno bipolar tipo I y el TDAH, existen datos muy limitados sobre la seguridad del uso simultáneo de aripiprazol y estimulantes; por lo tanto, se requiere extrema precaución al prescribir conjuntamente estos medicamentos.

Caídas. El aripiprazol puede causar somnolencia, hipotensión ortostática, inestabilidad motora y sensorial, lo que puede provocar caídas. Debe tenerse precaución al tratar pacientes con mayor riesgo, y debe considerarse la conveniencia de usar dosis iniciales más bajas (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o pacientes debilitados; véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de aripiprazol en mujeres embarazadas. Se han notificado anomalías congénitas, aunque no se ha podido establecer una relación causal con el aripiprazol. Los estudios en animales no excluyen un posible efecto adverso sobre el desarrollo embrionario-fetal. Se debe recomendar a las pacientes que informen a su médico si quedan embarazadas o planean quedar embarazadas durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a la insuficiencia de información sobre la seguridad en humanos y a los problemas detectados en estudios reproductivos en animales, este medicamento no debe usarse durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado justifique claramente el riesgo potencial para el feto.

Los recién nacidos cuyas madres han tomado medicamentos antipsicóticos (incluyendo aripiprazol) durante el tercer trimestre del embarazo tienen riesgo de presentar reacciones adversas, incluyendo síntomas extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, cuya gravedad y duración pueden variar tras el parto. Se han notificado agitación, hipertensión, hipotensión, temblor, somnolencia, distress respiratorio o trastornos alimentarios. Por lo tanto, los recién nacidos deben mantenerse bajo observación estrecha.

Período de lactancia

El aripiprazol y sus metabolitos atraviesan la leche materna. La decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir/continuar el tratamiento con aripiprazol debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Según los datos de estudios de toxicidad reproductiva, el aripiprazol no empeora la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El aripiprazol tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria debido a su posible influencia sobre el sistema nervioso y los órganos de la visión, así como a la aparición de reacciones adversas como sedación, somnolencia, síncope, visión borrosa y diplopía (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Adultos

Esquizofrenia. La dosis recomendada inicial del medicamento Frenorma es de 10 o 15 mg/día, con una dosis de mantenimiento de 15 mg/día administrada una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Frenorma es eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/día. No se ha demostrado una eficacia mejorada con dosis superiores a 15 mg/día, aunque para algunos pacientes pueden resultar útiles dosis más altas. La dosis máxima diaria no debe exceder los 30 mg.

Episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I. La dosis inicial recomendada del medicamento Frenorma es de 15 mg una vez al día, administrada independientemente de la ingestión de alimentos, como monoterapia o en terapia combinada (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Para algunos pacientes pueden ser útiles dosis más altas. La dosis máxima diaria no debe exceder los 30 mg.

Prevención de nuevos episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I. Para prevenir recaídas de episodios maníacos en pacientes que reciben aripiprazol como monoterapia o en terapia combinada, el tratamiento debe continuar con la misma dosis. El ajuste de la dosis diaria, incluyendo la reducción de la dosis, debe considerarse según el estado clínico.

Niños

Esquizofrenia en adolescentes de 15 años o más. La dosis recomendada de aripiprazol es de 10 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. El tratamiento debe iniciarse con 2 mg (utilizando la solución oral de aripiprazol 1 mg/ml) durante 2 días, titulando hasta 5 mg* durante 2 días adicionales hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de 10 mg. Si fuera necesario, aumentos posteriores de la dosis deben realizarse en incrementos de 5 mg*, sin exceder la dosis diaria máxima de 30 mg. Frenorma es eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/día. No se ha demostrado una eficacia mejorada con dosis superiores a 10 mg/día, aunque para algunos pacientes pueden resultar útiles dosis más altas. Aripiprazol no se recomienda en pacientes con esquizofrenia menores de 15 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo I en adolescentes de 13 años o más. La dosis recomendada de aripiprazol es de 10 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. El tratamiento debe iniciarse con 2 mg (utilizando la solución oral de aripiprazol 1 mg/ml) durante 2 días, titulando hasta 5 mg* durante 2 días adicionales hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de 10 mg. La duración del tratamiento debe ser la mínimamente necesaria para el control de los síntomas y no debe exceder las 12 semanas. No se ha demostrado una eficacia mejorada con dosis superiores a 10 mg/día, y la dosis diaria de 30 mg se asocia con una frecuencia significativamente mayor de reacciones adversas importantes, incluyendo síntomas extrapiramidales, somnolencia, fatiga y aumento de peso (véase la sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, las dosis superiores a 10 mg/día deben utilizarse únicamente en casos excepcionales y bajo estricta vigilancia clínica. Los pacientes más jóvenes tienen un mayor riesgo de presentar reacciones adversas relacionadas con el uso de aripiprazol. Por consiguiente, aripiprazol no se recomienda en pacientes menores de 13 años.

Irritabilidad asociada al autismo. La seguridad y eficacia de aripiprazol en niños y adolescentes menores de 18 años aún no han sido establecidas.

Tics asociados al trastorno de Tourette. La seguridad y eficacia de aripiprazol en niños y adolescentes de 6 a 18 años aún no han sido establecidas.

*- utilizar productos de aripiprazol con la dosificación adecuada.

Características de la población

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada no se requiere ajuste de la dosis. No existen datos suficientes para establecer recomendaciones en pacientes con insuficiencia hepática grave. En estos pacientes, la dosificación debe realizarse con precaución. Sin embargo, la dosis máxima diaria de 30 mg debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal no se requiere ajuste de la dosis.

Pacientes de edad avanzada

La eficacia del medicamento Frenorma en el tratamiento de la esquizofrenia y del trastorno bipolar tipo I en pacientes de 65 años o más no ha sido establecida. Debido a la mayor sensibilidad de este grupo de pacientes, en presencia de factores clínicos debe considerarse la reducción de la dosis inicial (véase la sección «Características de uso»).

Sexo

Los pacientes del sexo femenino no requieren ajuste de la dosis en comparación con los pacientes del sexo masculino (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Tabaquismo

De acuerdo con la vía metabólica de aripiprazol, no se requiere ajuste de la dosis en fumadores (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Ajuste de la dosis debido a interacciones

Cuando se administre conjuntamente con aripiprazol inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP2D6, la dosis de aripiprazol debe reducirse. Tras la suspensión del inhibidor de CYP3A4 o CYP2D6 en el tratamiento combinado, la dosis de aripiprazol debe aumentarse (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Cuando se administre conjuntamente con aripiprazol inductores potentes de CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse. Tras la suspensión del inductor de CYP3A4 en el tratamiento combinado, la dosis de aripiprazol debe reducirse a la dosis recomendada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Niños.

El medicamento Frenorma está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes de 15 años o más y para el tratamiento de episodios maníacos moderados y graves del trastorno bipolar tipo I en adolescentes de 13 años o más durante un período de hasta 12 semanas (véase la sección «Vía de administración y dosis»). El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg (utilizando la solución oral de aripiprazol 1 mg/ml).

Sobredosis.

En adultos se han descrito casos de sobredosis aguda intencional o accidental de aripiprazol con dosis de hasta 1260 mg sin consecuencias letales. Los síntomas potencialmente relevantes desde el punto de vista médico observados incluyeron letargo, hipertensión arterial, somnolencia, taquicardia, náuseas, vómitos y diarrea.

Además, se han registrado casos de sobredosis accidental exclusivamente con aripiprazol (con dosis de hasta 195 mg) en niños, sin consecuencias letales. Los síntomas potencialmente relevantes desde el punto de vista médico observados incluyeron somnolencia, pérdida de conciencia transitoria y síntomas extrapiramidales.

El tratamiento de la sobredosis debe incluir terapia de soporte, mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias, oxigenoterapia, ventilación mecánica y control de los síntomas. Debe considerarse la posibilidad de sobredosis con múltiples medicamentos. Por ello, es necesario iniciar inmediatamente el control del estado cardiovascular, que debe incluir monitorización continua del ECG para detectar posibles arritmias.

Tras una sobredosis confirmada o probable de aripiprazol, es necesario un seguimiento médico cuidadoso y control del paciente hasta su recuperación.

El carbón activado (50 g), administrado una hora después de la ingestión de aripiprazol, redujo aproximadamente un 41 % la Cmáx y un 51 % el AUC de aripiprazol, lo que indica una posible eficacia del carbón activado en el tratamiento de la sobredosis.

Aunque no existe información sobre el efecto del hemodiálisis en el tratamiento de la sobredosis de aripiprazol, es poco probable que el hemodiálisis sea útil, ya que aripiprazol se une en gran medida a las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron acatisia y náuseas. Cada uno de estos síntomas ocurrió en más del 3 % de los pacientes que recibieron aripiprazol por vía oral.

Todas las reacciones adversas se presentan a continuación clasificadas por órganos y sistemas, y frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 – <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 – <1/100), raras (≥1/10000 – <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La frecuencia de las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización no puede determinarse, ya que provienen de reportes espontáneos; por lo tanto, la frecuencia de estas reacciones adversas se clasifica como desconocida.

Clase de órganos y sistemas	Frecuente	No frecuente	Frecuencia desconocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunitario			Reacciones alérgicas (por ejemplo, reacciones anafilácticas; angioedema, incluido edema de lengua; edema de lengua, edema facial, prurito o urticaria)
Trastornos del sistema endocrino		Hiperprolactinemia, disminución del nivel de prolactina en sangre	Coma hiperosmolar diabético, cetoacidosis diabética
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Diabetes mellitus	Hiperglucemia	Hiponatremia, anorexia
Trastornos psiquiátricos	Insomnio, inquietud, excitación	Depresión, hipersexualidad	Intentos de suicidio, pensamientos suicidas y suicidio consumado (ver sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»), pasión patológica por los juegos de azar, trastornos del control de impulsos, hiperfagia compulsiva, impulso irresistible a comprar, tricotilomanía, agresividad, excitación, nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso	Acatisia, trastornos extrapiramidales, temblor, dolor de cabeza, efecto sedante, somnolencia, mareo	Disquinesia tardía, distonía, síndrome de las piernas inquietas	Trastornos del sistema nervioso central (SNC), convulsiones generalizadas, síndrome serotoninérgico, trastornos del habla
Trastornos visuales	Visión borrosa	Diplopía, fotofobia	Crisis oculogira
Trastornos cardíacos		Taquicardia	Muerte súbita, taquicardia ventricular torsade de pointes, arritmia ventricular, paro cardíaco, bradicardia
Trastornos vasculares		Hipotensión ortostática	TEV (incluyendo embolia pulmonar y trombosis de venas profundas), hipertensión, síncope
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Hipo	Neumonía por aspiración, laringoespasmo, espasmo orofaríngeo
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento, dispepsia, náuseas, salivación excesiva, vómitos		Pancreatitis, disfagia, diarrea, molestias en la región del tracto gastrointestinal
Trastornos hepáticos y biliares			Insuficiencia hepática, hepatitis, ictericia
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos			Erupción cutánea, reacciones de fotosensibilidad, alopecia, sudoración excesiva, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)
Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo			Rabdomiólisis, mialgia, rigidez muscular
Trastornos renales y urinarios			Incontinencia urinaria, retención urinaria
Embarazo, estados posparto y perinatales			Síndrome de abstinencia en recién nacidos (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»)
Trastornos de los órganos reproductores y de la glándula mamaria			Priapismo
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Cansancio		Alteraciones en la regulación térmica (por ejemplo, hipotermia, pirexia), dolor en el pecho, edema periférico
Pruebas de laboratorio			Disminución del peso corporal, aumento del peso corporal, aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa (GGT), aumento del nivel de fosfatasa alcalina, prolongación del intervalo QT, aumento del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de hemoglobina glucosilada, fluctuaciones en el nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de creatinfosfocinasa

Descripción de reacciones adversas individuales

Adultos

Síntomas extrapiramidales (EPS)

Esquizofrenia. En un estudio controlado de 52 semanas, la frecuencia de aparición de EPS, incluyendo parkinsonismo, acatisia, distonía y discinesia, fue menor (25,8 %) en pacientes que recibieron aripiprazol en comparación con pacientes que recibieron haloperidol (57,3 %). En un estudio prolongado de 26 semanas controlado con placebo, la frecuencia de EPS fue del 19 % entre los pacientes tratados con aripiprazol y del 13,1 % entre los pacientes que recibieron placebo. En otro estudio controlado de 26 semanas, la frecuencia de EPS fue del 14,8 % en pacientes que recibieron aripiprazol y del 15,1 % en pacientes que recibieron olanzapina.

Episodios maníacos en trastorno bipolar tipo I. En un estudio controlado de 12 semanas, la frecuencia de EPS fue del 23,5 % en pacientes tratados con aripiprazol y del 53,3 % en pacientes que recibieron haloperidol. En otro estudio de 12 semanas, la frecuencia de aparición de EPS fue del 26,6 % en pacientes que recibieron aripiprazol y del 17,6 % en pacientes que recibieron litio. En la fase prolongada de 26 semanas de un estudio controlado con placebo, la frecuencia de EPS fue del 18,2 % en pacientes que recibieron aripiprazol y del 15,7 % en pacientes que recibieron placebo.

Acatisia

En estudios controlados con placebo, la frecuencia de acatisia en pacientes con trastorno bipolar fue del 12,1 % con aripiprazol y del 3,2 % en el grupo placebo. En pacientes con esquizofrenia, la frecuencia de acatisia fue del 6,2 % con aripiprazol y del 3,0 % en el grupo placebo.

Distonía

Efecto de clase: los síntomas de distonía, contracción patológica sostenida de grupos musculares, pueden presentarse en pacientes predispuestos durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen espasmo muscular del cuello, que a veces progresa hasta provocar estrangulamiento, disfagia, dificultad respiratoria y/o protrusión de la lengua. Aunque estos síntomas pueden presentarse con dosis bajas, son más frecuentes y severos con dosis más altas de antipsicóticos de primera generación. El riesgo aumentado de distonía aguda se observa en hombres y pacientes de edades más jóvenes.

Prolactina

En ensayos clínicos con indicaciones aprobadas y en observaciones poscomercialización, se han reportado casos tanto de aumento como de disminución de prolactina en suero en comparación con los niveles basales.

Parámetros de laboratorio

La comparación de parámetros de laboratorio en pacientes que recibieron aripiprazol y placebo no reveló diferencias potencialmente clínicamente significativas. El aumento de la creatinfosfocinasa fue generalmente transitorio y asintomático, observado en el 3,5 % de los pacientes que recibieron aripiprazol, frente al 2,0 % en el grupo placebo.

Pacientes pediátricos

Esquizofrenia en adolescentes a partir de 15 años

En un estudio clínico controlado con placebo de corta duración que incluyó a 302 adolescentes (de 13 a 17 años) con esquizofrenia, la frecuencia y tipo de reacciones adversas fueron similares a los observados en adultos, excepto por las siguientes reacciones que se observaron con mayor frecuencia en adolescentes que en adultos que recibieron aripiprazol (más frecuentes que con placebo): somnolencia/sedación y trastornos extrapiramidales (muy frecuentes), así como sequedad de boca, aumento del apetito e hipotensión ortostática (frecuentes).

El perfil de seguridad determinado en un estudio abierto de 26 semanas fue similar al perfil de seguridad observado en el estudio controlado con placebo de corta duración.

El perfil de seguridad determinado en un estudio clínico prolongado, doble ciego y controlado con placebo también fue análogo, excepto por las siguientes reacciones adversas que ocurrieron con frecuencia y se observaron más frecuentemente en niños y adolescentes en comparación con el grupo que recibió placebo: pérdida de peso, aumento de insulina en sangre, arritmia y leucopenia (frecuentes).

En el grupo combinado de adolescentes con esquizofrenia de 13 a 17 años expuestos al medicamento hasta 2 años, la frecuencia de disminución de prolactina en niñas (< 3 ng/ml) y niños (< 2 ng/ml) fue del 29,5 % y 48,3 %, respectivamente.

En adolescentes con esquizofrenia de 13 a 17 años que recibieron entre 5 y 30 mg de aripiprazol durante períodos de hasta 72 meses, la frecuencia de disminución de prolactina en niñas (< 3 ng/ml) y niños (< 2 ng/ml) fue del 25,6 % y 45,0 %, respectivamente.

En dos estudios clínicos que incluyeron adolescentes (de 13 a 17 años) con esquizofrenia y trastorno bipolar que recibieron aripiprazol, la frecuencia de disminución de prolactina en niñas (< 3 ng/ml) y niños (< 2 ng/ml) fue del 37,0 % y 59,4 %, respectivamente.

Episodios maníacos en trastorno bipolar tipo I en adolescentes a partir de 13 años

La frecuencia y tipo de reacciones adversas en adolescentes con trastorno bipolar tipo I fueron similares a los observados en adultos, excepto por las siguientes reacciones adversas: muy frecuentes (≥ 1/10): somnolencia (23,0 %), trastornos extrapiramidales (18,4 %), acatisia (16,0 %) y fatiga (11,8 %); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10): dolor abdominal superior, palpitaciones, aumento de peso, aumento del apetito, tics musculares y discinesia.

Reacciones adversas que posiblemente son dependientes de la dosis: trastornos extrapiramidales (frecuencia con aripiprazol 10 mg: 9,1 %, 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %); acatisia (frecuencia con aripiprazol 10 mg: 12,1 %, 30 mg: 20,3 %; placebo: 1,7 %).

El cambio medio en el peso corporal en adolescentes con trastorno bipolar tipo I fue de 2,4 kg y 5,8 kg en las semanas 12 y 30 de tratamiento con aripiprazol, frente a 0,2 kg y 2,3 kg en el grupo placebo, respectivamente.

En la población pediátrica, la somnolencia y la fatiga se observaron con mayor frecuencia en pacientes con trastorno bipolar en comparación con esquizofrenia.

En pacientes pediátricos de 10 a 17 años expuestos al medicamento hasta 30 semanas, la frecuencia de disminución de prolactina en niñas (< 3 ng/ml) y niños (< 2 ng/ml) fue del 28,0 % y 53,3 %, respectivamente.

Adicción patológica al juego y otros trastornos del control de impulsos

La adicción patológica al juego, hipersexualidad, impulso irresistible a comprar, compulsión alimentaria o trastorno de la alimentación no controlada pueden presentarse en pacientes que toman aripiprazol.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas durante el periodo de vigilancia poscomercialización. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa.

Vida útil. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, con 3, 6 o 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.