Focleros®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FOKLEROS® FOKLEROS®

Composición:

Principio activo: erlotinib;

1 tableta recubierta con película contiene 100 mg o 150 mg de erlotinib (en forma de clorhidrato de erlotinib);

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina e hidrogenofosfato cálcico anhidro; almidón glicolato sódico; dióxido de silicio coloidal anhidro; celulosa microcristalina; laurilsulfato sódico; estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 100 mg: tabletas redondas, biconvexas, con ranura en ambos lados, recubiertas con película, de color blanco, con la inscripción «E90B» en un lado y «100» en el otro;

Tabletas de 150 mg: tabletas redondas, biconvexas, con ranura en ambos lados, recubiertas con película, de color blanco, con la inscripción «E90B» en un lado y «150» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Erlotinib.

Código ATC L01EB02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Erlotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico / receptor de tipo 1 del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, también conocido como HER1). Erlotinib provoca una marcada inhibición de la fosforilación intracelular del EGFR. El EGFR se expresa en la superficie celular tanto de células normales como tumorales. En modelos preclínicos, la inhibición de la fosfotirosina del EGFR conduce a la detención del crecimiento celular y/o a la muerte celular. Las mutaciones del EGFR pueden provocar la activación constante de vías de señalización antiapoptóticas y proliferativas. La alta eficacia de erlotinib para bloquear la transmisión de señales mediada por EGFR en tumores positivos para mutaciones del EGFR se debe a la fuerte unión de erlotinib al sitio de unión del trifosfato de adenosina (ATP) en el dominio de quinasa mutado del EGFR. Al bloquear la transmisión descendente de señales, se detiene la proliferación celular y se induce la muerte celular mediante apoptosis natural. En modelos murinos con sobreexpresión de estas mutaciones que activan el EGFR, se observa regresión tumoral.

Farmacocinética.

Absorción. La concentración máxima de erlotinib en plasma se alcanza aproximadamente a las 4 horas tras la administración oral. En un estudio con voluntarios sanos, se estimó la biodisponibilidad absoluta del fármaco, que es del 59 %. La exposición tras la administración oral puede aumentar bajo la influencia de la comida.

Distribución. Erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 L y se distribuye en el tejido tumoral humano. En un estudio con 4 pacientes (3 con carcinoma no microcítico de pulmón [CNMP] y 1 con cáncer de laringe), que recibieron erlotinib a una dosis de 150 mg/día, las muestras tumorales obtenidas durante la cirugía en el día 9 de tratamiento contenían erlotinib en el tejido con una concentración media de 1185 ng/g de tejido. Esto corresponde en promedio al 63 % (rango del 5 al 161 %) de la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio. Los metabolitos activos primarios estuvieron presentes en el tumor con una concentración media de 160 ng/g de tejido, lo que corresponde a un promedio general del 113 % (rango del 88 al 130 %) de la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95 %. Erlotinib se une a la albúmina sérica y al alfa-1-glicoproteína ácida (AAG).

Metabolismo. Erlotinib se metaboliza en el hígado por acción de los citocromos del sistema del citocromo, principalmente mediante las enzimas CYP3A4, y en menor medida CYP1A2. El metabolismo extrah hepático de erlotinib ocurre por acción de CYP3A4 en el intestino delgado, y CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral también podrían estar implicados en el metabolismo de erlotinib. El metabolismo ocurre por tres vías: 1) O-dimetilación de una o ambas cadenas laterales seguida de oxidación a ácidos carboxílicos; 2) oxidación de la parte acetilénica de la molécula seguida de hidrólisis a ácidos arilcarboxílicos; 3) hidroxilación aromática del grupo fenil-acetilénico. Los metabolitos primarios de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, formados por la O-demetilación de una de las cadenas laterales, tienen actividad comparable a la de erlotinib en ensayos preclínicos in vitro y en modelos tumorales in vivo. Están presentes en plasma en concentraciones inferiores al 10 % de la concentración de erlotinib, y su farmacocinética es similar a la de erlotinib.

Eliminación. Los metabolitos de erlotinib se excretan principalmente por las heces (>90 %), y una pequeña cantidad de la dosis oral (aproximadamente el 9 %) se elimina por vía renal. Menos del 2 % de la dosis oral se excreta en forma de sustancia activa. Un análisis farmacocinético poblacional con 591 pacientes que recibieron erlotinib como monoterapia mostró que el aclaramiento aparente medio fue de 4,47 L/h, con una mediana del período de semivida de 36,2 horas. Por lo tanto, se puede esperar que el tiempo para alcanzar la concentración plasmática en estado de equilibrio sea de aproximadamente 7–8 días.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes. Según el análisis farmacocinético poblacional, no se observó una dependencia clínicamente relevante entre el aclaramiento aparente previsto y la edad, el peso corporal, el sexo o la etnia del paciente. La farmacocinética de erlotinib se correlacionó con parámetros como las concentraciones séricas de bilirrubina total, alfa-1-glicoproteína ácida (AAG) y el hábito actual de fumar. El aumento de las concentraciones séricas de bilirrubina total y AAG se asoció con una reducción del aclaramiento de erlotinib. El significado clínico de este fenómeno es desconocido. Sin embargo, en fumadores se observa un aclaramiento acelerado de erlotinib, lo que fue confirmado en un estudio farmacocinético con dosis única de erlotinib 150 mg en pacientes no fumadores y fumadores actuales. La concentración máxima media geométrica (Cmax) fue de 1056 ng/mL en no fumadores y 689 ng/mL en fumadores, con una relación media del 65,2 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 44,3–95,9; p = 0,031). El valor medio geométrico del AUC0–inf fue de 18726 ng·h/mL en no fumadores y 6718 ng·h/mL en fumadores, con una relación media del 35,9 % (IC del 95 %: 23,7–54,3; p < 0,0001). La concentración media geométrica a las 24 horas fue de 288 ng/mL en no fumadores y 34,8 ng/mL en fumadores, con una relación media del 12,1 % (IC del 95 %: 4,82–30,2; p = 0,0001). En el estudio principal de fase III, en pacientes fumadores actuales con carcinoma no microcítico de pulmón, la concentración plasmática mínima en estado de equilibrio fue de 0,65 µg/mL (n = 16), lo que representa la mitad de la concentración observada en exfumadores/no fumadores (1,28 µg/mL, n = 108). Esto se asoció con un aumento del 24 % en el aclaramiento plasmático de erlotinib.

En un estudio de fase I con escalonamiento de dosis en pacientes con CNMP que fumaban durante el estudio, el análisis farmacocinético en estado de equilibrio mostró un aumento dosis-proporcional en la exposición a erlotinib tras aumentar la dosis del fármaco de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg. La concentración plasmática mínima en estado de equilibrio tras la dosis de 300 mg en fumadores continuos en este estudio fue de 1,22 µg/mL (n = 17). Véanse también las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Dado los resultados de los estudios farmacocinéticos, se recomienda a los fumadores que dejen de fumar durante el tratamiento con erlotinib, ya que de lo contrario podría producirse una disminución de la concentración plasmática del fármaco.

Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, en presencia de opioides, la exposición a erlotinib aumentó aproximadamente un 11 %.

Un segundo análisis farmacocinético poblacional se realizó utilizando datos de erlotinib obtenidos de 204 pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib en combinación con gemcitabina. Este análisis mostró que las covariables que influyeron en el aclaramiento de erlotinib en pacientes con cáncer de páncreas fueron prácticamente las mismas que en los análisis farmacocinéticos previos con monoterapia. No se identificaron nuevos efectos de covariables. La administración concomitante de gemcitabina no afecta el aclaramiento plasmático de erlotinib.

Pacientes pediátricos. No se han realizado estudios específicos en niños.

Pacientes de edad avanzada. No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada.

Alteraciones de la función hepática. La eliminación de erlotinib ocurre principalmente a través del hígado. En pacientes con tumores sólidos y alteración hepática moderada (puntuación de 7–9 puntos según la escala Child-Pugh), los valores geométricos medios del AUC0–t y de la Cmax de erlotinib fueron 27000 ng·h/mL y 805 ng/mL, respectivamente, en comparación con 29300 ng·h/mL y 1090 ng/mL en pacientes con función hepática normal, incluyendo pacientes con carcinoma hepatocelular primario o metástasis hepáticas. Aunque la Cmax fue estadísticamente significativamente más baja en pacientes con alteración hepática moderada, esta diferencia no se considera clínicamente relevante. No existen datos sobre el impacto de la disfunción hepática grave en la farmacocinética de erlotinib. En el análisis farmacocinético poblacional, el aumento de la concentración sérica de bilirrubina total se asoció con una reducción en la velocidad de eliminación de erlotinib.

Alteraciones de la función renal. Erlotinib y sus metabolitos se excretan por vía renal en cantidades insignificantes: menos del 9 % de la dosis única se elimina por orina. En el análisis farmacocinético poblacional no se observó una relación clínicamente significativa entre el aclaramiento de erlotinib y el aclaramiento de creatinina. No existen datos sobre pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 mL/min.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).

Utilizar como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR.

El medicamento Fokleros® también está indicado para el cambio a tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR y enfermedad estable tras la quimioterapia de primera línea.

El medicamento Fokleros® también está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico tras la ineficacia de al menos un régimen previo de quimioterapia. En pacientes con tumores sin mutaciones activadoras del EGFR, el medicamento Fokleros® está indicado cuando otras opciones de tratamiento no son adecuadas para su uso.

Al prescribir el medicamento Fokleros®, deben considerarse los factores relacionados con la supervivencia prolongada. No se ha demostrado beneficio en supervivencia u otros efectos clínicamente relevantes del tratamiento en pacientes con tumores que carecen de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) según los resultados del estudio inmunohistoquímico.

Cáncer de páncreas.

Utilizar para el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico en combinación con gemcitabina.

Al prescribir el medicamento Fokleros®, deben considerarse los factores relacionados con la supervivencia prolongada.

No se ha demostrado beneficio en supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al erlotinib o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos.

Erlotinib y otros sustratos del CYP

El erlotinib es un potente inhibidor del CYP1A1 y un inhibidor moderado del CYP3A4 y del CYP2C8, así como un potente inhibidor in vitro de la glucuronidación UGT1A1.

El significado fisiológico de la potente inhibición del CYP1A1 es desconocido debido a la expresión muy limitada del CYP1A1 en los tejidos humanos.

Al administrar erlotinib con ciprofloxacino, un inhibidor moderado del CYP1A2, la exposición al erlotinib (AUC) aumentó significativamente en un 39 %, mientras que la concentración máxima (Cmax) no cambió estadísticamente. De forma similar, la AUC y la Cmax del metabolito activo aumentaron en un 60 % y un 48 %, respectivamente. No se ha establecido el significado clínico de este aumento de exposición. Por lo tanto, debe tenerse precaución al prescribir erlotinib junto con ciprofloxacino o con inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina). Si se observan reacciones adversas relacionadas con erlotinib, puede considerarse la reducción de la dosis del fármaco.

El tratamiento previo o la administración concomitante de erlotinib no provocó cambios en el aclaramiento de sustratos prototípicos del CYP3A4, como el midazolam y la eritromicina. Sin embargo, se observó una reducción en la biodisponibilidad oral del midazolam hasta un 24 %. En otro estudio clínico se demostró que el erlotinib no afecta la farmacocinética del paclitaxel, sustrato del CYP3A4/2C8, cuando se administra simultáneamente. Por lo tanto, es poco probable que se produzcan interacciones significativas con el aclaramiento de otros sustratos del CYP3A4.

La inhibición de la glucuronidación puede provocar interacciones con medicamentos que son sustratos de la UGT1A1 y que se eliminan exclusivamente mediante esta vía metabólica. En pacientes con bajo nivel de expresión de UGT1A1 o trastornos genéticamente determinados de la glucuronidación (por ejemplo, síndrome de Gilbert), puede producirse un aumento de la concentración sérica de bilirrubina, por lo que su tratamiento requiere precaución.

En humanos, el erlotinib se metaboliza en el hígado mediante citocromos hepáticos, principalmente por las enzimas CYP3A4 y, en menor medida, por el CYP1A2. El metabolismo extrah hepático mediado por el CYP3A4 en el intestino delgado, el CYP1A1 en los pulmones y el CYP1B1 en el tejido tumoral también puede contribuir potencialmente al aclaramiento metabólico del erlotinib. Son posibles interacciones con sustancias activas que se metabolizan bajo la influencia de estas enzimas o que son sus inductores o inhibidores.

Los inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 reducen el metabolismo del erlotinib y aumentan su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con ketoconazol (200 mg por vía oral dos veces al día durante 5 días), un inhibidor potente del CYP3A4, provocó un aumento de la exposición al erlotinib (86 % en AUC y 69 % en Cmax). Debe tenerse precaución al administrar erlotinib junto con inhibidores potentes del CYP3A4, especialmente antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa, eritromicina y claritromicina. En caso de desarrollarse toxicidad, debe considerarse la reducción de la dosis de erlotinib.

Los inductores potentes de la actividad del CYP3A4 aumentan el metabolismo del erlotinib y reducen significativamente su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib y rifampicina (600 mg por vía oral una vez al día durante 7 días), un inductor potente del CYP3A4, provocó una reducción de la mediana de la AUC del erlotinib en un 69 %. Cuando se administra rifampicina junto con una dosis única de 450 mg de erlotinib, la exposición media al erlotinib (AUC) representa el 57,5 % de la observada tras una dosis única de 150 mg de erlotinib sin tratamiento con rifampicina. Debe evitarse la administración concomitante de erlotinib con inductores del CYP3A4. Si un paciente necesita tratamiento concomitante con erlotinib y un inductor potente del CYP3A4 (como la rifampicina), debe considerarse el aumento de la dosis de erlotinib hasta 300 mg con estrecha vigilancia del paciente en cuanto a seguridad (incluyendo función renal, hepática y niveles séricos de electrolitos). Si la tolerancia es buena durante más de 2 semanas, la dosis de erlotinib puede aumentarse hasta 450 mg con control riguroso de seguridad. Es posible una reducción de la exposición al erlotinib al administrarse concomitantemente con otros inductores del CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, productos que contienen hipérico). La administración combinada de estos fármacos con erlotinib requiere precaución. Siempre que sea posible, deben prescribirse medicamentos alternativos que no sean inductores potentes del CYP3A4.

Erlotinib y anticoagulantes derivados de cumarina

Se han observado aumentos del cociente internacional normalizado (INR) y hemorragias, incluyendo casos aislados con desenlace letal, al administrar erlotinib junto con anticoagulantes derivados de cumarina, incluyendo warfarina. En pacientes que reciben anticoagulantes del grupo de derivados de cumarina, debe controlarse regularmente el tiempo de protrombina o el INR.

Erlotinib y estatinas

Al administrar conjuntamente erlotinib y estatinas, aumenta el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluyendo rabdomiólisis, que se observa raramente.

Pacientes fumadores

Los resultados de los estudios de interacción farmacocinética en pacientes no fumadores y en fumadores actuales mostraron que el tabaquismo reduce la AUCinf, la Cmax y la concentración de erlotinib en plasma a las 24 horas en 2,8, 1,5 y 9 veces, respectivamente. Por lo tanto, se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar lo antes posible antes de iniciar el tratamiento con erlotinib debido a la reducción de las concentraciones de erlotinib en plasma si continúan fumando. En el estudio CURRENTS no se obtuvieron datos que respaldaran el uso de una dosis más alta de erlotinib (300 mg) en fumadores activos en comparación con la dosis recomendada de 150 mg. Los datos de seguridad fueron comparables entre las dosis de 300 mg y 150 mg; sin embargo, se observó un aumento significativo en la frecuencia de erupciones cutáneas, enfermedad pulmonar intersticial y diarrea en pacientes que recibieron dosis más altas de erlotinib (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones especiales de uso» y «Farmacocinética»).

Erlotinib e inhibidores de la glucoproteína P

El erlotinib es sustrato del transportador de sustancia activa glucoproteína P. La administración concomitante de erlotinib e inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ciclosporina y verapamilo) puede alterar la distribución y/o eliminación del erlotinib. Las consecuencias de esta interacción, incluyendo posibles efectos tóxicos sobre el sistema nervioso central, no están establecidas. Debe tenerse precaución en tales situaciones.

Erlotinib y medicamentos que afectan el pH

El erlotinib presenta una solubilidad reducida a un pH superior a 5. Los medicamentos que afectan el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal pueden influir en la solubilidad del erlotinib y su biodisponibilidad. Al administrar erlotinib con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, la exposición al erlotinib (AUC) y su concentración máxima (Cmax) disminuyeron en un 46 % y un 61 %, respectivamente. El Tmax ni el período de semivida se modificaron. Al administrar erlotinib con ranitidina (300 mg), un antagonista del receptor H2, la exposición al erlotinib (AUC) y su concentración máxima (Cmax) disminuyeron en un 33 % y un 54 %, respectivamente. Es poco probable que el aumento de la dosis de erlotinib al administrarse concomitantemente con estos medicamentos compense la reducción de su exposición. Sin embargo, cuando erlotinib se administró 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina (150 mg dos veces al día), la AUC y la Cmax del erlotinib disminuyeron solo en un 15 % y un 17 %, respectivamente. No se ha estudiado el efecto de los antiácidos sobre la absorción de erlotinib, pero es posible una alteración de la absorción que podría provocar una reducción de los niveles de erlotinib en plasma. Por lo tanto, debe evitarse la administración combinada de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Si se requiere terapia con antiácidos durante el tratamiento con erlotinib, estos medicamentos deben tomarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria de erlotinib. Si se prescribe ranitidina, su administración debe alternarse con la del erlotinib: el medicamento debe tomarse al menos 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina.

Erlotinib y gemcitabina

En un estudio de fase Ib no se observó un efecto significativo de la gemcitabina sobre la farmacocinética del erlotinib ni un efecto significativo del erlotinib sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Erlotinib y carboplatino/paclitaxel

El erlotinib aumenta la concentración de platino en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con carboplatino y paclitaxel provocó un aumento estadísticamente significativo del 10,6 % en la AUC0–48 de platino total. A pesar de la significación estadística, se considera que la magnitud de esta diferencia no tiene relevancia clínica. En la práctica clínica pueden existir otros factores concomitantes que aumenten la exposición al carboplatino, como alteraciones de la función renal. No se observó un efecto significativo del carboplatino o paclitaxel sobre la farmacocinética del erlotinib.

Erlotinib y capecitabina

La capecitabina puede aumentar la concentración de erlotinib. Tras la administración de erlotinib en combinación con capecitabina, se observó un aumento estadísticamente significativo de la AUC del erlotinib y un aumento marginal de la Cmax en comparación con los valores obtenidos en otro estudio en el que el erlotinib se administró como monoterapia. No se observó un efecto significativo del erlotinib sobre la farmacocinética de la capecitabina.

Erlotinib e inhibidores del proteasoma

Dado el mecanismo de acción, puede esperarse que los inhibidores del proteasoma, incluyendo el bortezomib, afecten la acción de los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluyendo el erlotinib. Algunos datos clínicos y resultados de estudios preclínicos respaldan este efecto, mostrando la degradación del EGFR mediada por el proteasoma.

Características de uso.

Realización de estudios sobre mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

Al decidir sobre el uso de erlotinib como tratamiento de primera línea o como tratamiento de mantenimiento en casos de carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) localmente avanzado o metastásico, es importante determinar el estado de la mutación EGFR.

De acuerdo con la práctica médica local, debe utilizarse una prueba validada, fiable y sensible con un umbral de positividad definido y demostrada utilidad para determinar el estado de la mutación EGFR, empleando ADN tumoral a partir de una muestra de tejido o ADN circulante libre (ADNcf) a partir de una muestra de sangre (plasma).

Si se utiliza una prueba basada en plasma para ADNcf y los resultados respecto a mutaciones activadoras son negativos, debe realizarse una prueba en tejido si es posible, ya que existe la posibilidad de resultados falsos negativos con pruebas basadas en plasma.

Uso en pacientes fumadores

Se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar, ya que la concentración plasmática de erlotinib se encuentra reducida en fumadores en comparación con pacientes no fumadores. El grado de reducción de la concentración plasmática de erlotinib es probablemente clínicamente significativo (ver secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han observado raramente casos de eventos similares a enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo casos con desenlace letal, en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados que recibieron tratamiento con erlotinib. En el estudio pivotal BR.21 en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón que recibieron placebo o erlotinib, la frecuencia de EPI fue del 0,8 % en cada grupo. Según datos de un metaanálisis de estudios clínicos controlados aleatorizados de CNMP (excluyendo estudios en fase I y estudios en fase II con un solo grupo debido a la ausencia de grupo control), la frecuencia de eventos similares a EPI fue del 0,9 % en los grupos tratados con erlotinib y del 0,4 % en los grupos control. En el estudio de cáncer de páncreas con erlotinib en combinación con gemcitabina, la frecuencia de eventos similares a EPI en pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib y gemcitabina fue del 2,5 % frente al 0,4 % en el grupo que recibió gemcitabina y placebo. Los diagnósticos comunicados en pacientes con sospecha de eventos similares a EPI incluyeron neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis por reacciones de hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), infiltración pulmonar y alveolitis. Los síntomas aparecieron desde unos días hasta varios meses después del inicio del tratamiento con erlotinib. A menudo estuvieron presentes factores confusos o predisponentes, como quimioterapia concomitante o previa, radioterapia, enfermedad pulmonar parenquimatosa subyacente, metástasis pulmonares o infección pulmonar. Se ha observado una mayor frecuencia de EPI (aproximadamente el 5 % con una tasa de mortalidad del 1,5 %) en pacientes participantes en estudios realizados en Japón.

En pacientes con inicio agudo de nuevos síntomas o síntomas progresivos de origen desconocido (disnea, tos y fiebre), el tratamiento con erlotinib debe suspenderse temporalmente hasta completar la evaluación diagnóstica. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con erlotinib y gemcitabina deben ser monitoreados cuidadosamente por la posible aparición de toxicidad similar a EPI. En caso de desarrollarse EPI, debe suspenderse definitivamente el tratamiento con erlotinib y, si es necesario, iniciarse el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Diárrrea, deshidratación, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal

La diarrea (incluyendo casos muy raros con desenlace letal) se ha observado en aproximadamente el 50 % de los pacientes que recibieron tratamiento con erlotinib. En caso de diarrea grave o moderada, debe administrarse un agente como la loperamida. En algunos casos, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento. Durante los estudios clínicos, la dosis se redujo en pasos de 50 mg. No se ha estudiado la reducción de dosis en pasos de 25 mg. En caso de diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos que cursen con deshidratación, debe suspenderse temporalmente el tratamiento con erlotinib y tomarse las medidas adecuadas para corregir la deshidratación (ver sección «Reacciones adversas»). Raramente se han notificado casos de hipokalemia e insuficiencia renal (incluyendo casos con desenlace letal). Algunos casos se debieron a deshidratación grave por diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que en otros casos la interpretación fue complicada por la quimioterapia concomitante. En casos de diarrea más grave o persistente o en otras condiciones que conduzcan a deshidratación, especialmente en grupos de pacientes con factores de riesgo (particularmente con tratamiento concomitante de quimioterapia u otros medicamentos, presencia de síntomas o enfermedades u otros factores de predisposición, incluyendo edad avanzada), debe interrumpirse el tratamiento con erlotinib y tomarse las medidas adecuadas para la hidratación intravenosa intensiva del paciente. Además, en pacientes con riesgo de deshidratación debe monitorearse la función renal y los niveles de electrolitos, incluyendo potasio, en suero sanguíneo.

Hepatitis, insuficiencia hepática

Raramente se han notificado casos graves de hepatopatía inducida por medicamentos (DILI) durante el tratamiento con erlotinib, incluyendo hepatitis, hepatitis aguda e insuficiencia hepática (incluyendo casos letales). Entre los factores que complican la interpretación se incluyen enfermedades hepáticas preexistentes y el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos. Por tanto, en esta categoría de pacientes debe realizarse un control periódico de la función hepática. Debe aumentarse la frecuencia del monitoreo de la función hepática en pacientes con insuficiencia hepática preexistente o obstrucción biliar. A los pacientes que refieran síntomas que puedan indicar daño hepático debe realizárseles una evaluación clínica inmediata y medición de los parámetros de función hepática. En caso de alteraciones graves de la función hepática, debe suspenderse temporalmente el tratamiento con erlotinib (ver sección «Reacciones adversas»). No se recomienda el tratamiento con erlotinib en pacientes con alteración grave de la función hepática.

Perforaciones gastrointestinales

Los pacientes que toman erlotinib pertenecen a un grupo de riesgo aumentado de desarrollar perforación gastrointestinal, que ocurre raramente (incluyendo casos aislados con desenlace letal). El riesgo aumentado de perforación gastrointestinal se observa en pacientes que reciben tratamiento concomitante con agentes antiangiogénicos, corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o quimioterapia basada en taxanos, así como en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular. En caso de presentarse perforación gastrointestinal, debe suspenderse definitivamente el tratamiento con erlotinib (ver sección «Reacciones adversas»).

Lesiones cutáneas bullosas y exfoliativas

Se han notificado lesiones cutáneas bullosas, ampollares y exfoliativas, incluyendo casos muy raros de síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fueron letales (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de aparición de lesiones cutáneas bullosas, ampollares o exfoliativas, el tratamiento con erlotinib debe suspenderse temporalmente o interrumpirse. A los pacientes con lesiones cutáneas bullosas y exfoliativas debe realizárseles evaluación para infecciones cutáneas y tratamiento según recomendaciones locales.

Alteraciones oculares

Los pacientes que presenten signos y síntomas característicos de queratitis, como aparición aguda o empeoramiento de inflamación ocular, lagrimeo, fotofobia, visión borrosa, dolor y/o enrojecimiento ocular, deben derivarse inmediatamente a un oftalmólogo. Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, el tratamiento con erlotinib debe suspenderse temporalmente o definitivamente. Debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo antes de continuar el tratamiento con erlotinib. El erlotinib debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad severa ocular. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para el desarrollo de queratitis y formación de úlceras. Se han observado muy raramente casos de perforación o formación de úlceras corneales durante el tratamiento con erlotinib (ver sección «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos

Los potentes inductores de las enzimas CYP3A4 pueden reducir la eficacia de erlotinib, mientras que los potentes inhibidores de CYP3A4 pueden aumentar su toxicidad. Debe evitarse la administración concomitante de erlotinib con medicamentos de estos tipos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otras formas de interacción

El erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superior a 5. Los medicamentos que alteran el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal (TGI), como inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 y antiácidos, pueden afectar la solubilidad del erlotinib y, por tanto, su biodisponibilidad. Es poco probable que un aumento de la dosis de erlotinib compense la reducción de su exposición cuando se administra concomitantemente con estos medicamentos. Debe evitarse la administración concomitante de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Las consecuencias de la administración concomitante de erlotinib con antagonistas de los receptores H2 y antiácidos son desconocidas, pero es posible una reducción de la biodisponibilidad. Por tanto, debe evitarse la administración concomitante (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si es necesario tratar con antiácidos durante el tratamiento con erlotinib, estos medicamentos deben administrarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria de erlotinib.

Sustancias auxiliares

Las tabletas contienen lactosa, por lo que no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Cada tableta recubierta con película contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, esencialmente exenta de sodio.

Eliminación del medicamento no utilizado y del medicamento caducado. La entrada del medicamento en el medio ambiente debe minimizarse. No debe desecharse el medicamento por los desechos domésticos ni vertirse en las aguas residuales. Para su eliminación debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos» si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de erlotinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado ausencia de signos de teratogenicidad o anomalías obstétricas. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de efectos negativos sobre el embarazo, ya que durante los estudios en animales se observó un aumento de la letalidad embrio-fetal. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento con erlotinib y al menos durante 2 semanas después de finalizar el tratamiento. El tratamiento de una mujer embarazada debe continuarse solo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si erlotinib se excreta en la leche materna humana. No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento erlotinib en la producción de leche o su presencia en la leche materna. Dado que el daño potencial para los lactantes amamantados es desconocido, se debe aconsejar a las madres evitar la lactancia durante el tratamiento con erlotinib y al menos durante 2 semanas después de la última dosis.

Fertilidad

Los estudios en animales indican ausencia de alteración de la fertilidad. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de efectos adversos sobre la fertilidad, ya que en estudios en animales se observó impacto sobre los parámetros reproductivos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, sin embargo, el uso de erlotinib no se asocia con alteraciones cognitivas.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Fokleros® debe ser realizado por un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Cáncer de pulmón no microcítico

Es necesario realizar un análisis de mutaciones en los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (ver sección «Indicaciones»).

La dosis recomendada de erlotinib es de 150 mg una vez al día, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.

Cáncer de páncreas

La dosis recomendada de erlotinib es de 100 mg una vez al día, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas, en combinación con gemcitabina (ver también las instrucciones de uso médico de gemcitabina, indicaciones — cáncer de páncreas).

Si durante las primeras 4 a 8 semanas de tratamiento no aparecen erupciones cutáneas, se debe considerar la continuación del tratamiento con erlotinib (ver sección «Farmacodinamia»).

Si fuera necesario ajustar la dosis, el médico debe reducirla progresivamente en 50 mg (ver sección «Precauciones de uso»). Cuando se administre simultáneamente con sustratos o moduladores del CYP3A4, puede ser necesaria una ajuste de la dosis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Alteración de la función hepática

Erlotinib se elimina mediante metabolismo hepático y se excreta por la bilis. Aunque la exposición a erlotinib fue similar en pacientes con alteración hepática de grado moderado (7–9 puntos según la escala de Child-Pugh) y en pacientes con función hepática normal, se debe tener precaución al administrar erlotinib a pacientes con insuficiencia hepática. En caso de aparición de reacciones adversas graves, se debe reducir la dosis de erlotinib o interrumpir el tratamiento. No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de erlotinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (AST/SGOT [aspartato aminotransferasa / transaminasa glutámico-oxalacética sérica] y ALT/SGPT [alanina aminotransferasa / transaminasa glutámico pirúvica sérica] > 5 × LSN [límite superior normal]). No se recomienda el uso de erlotinib en pacientes con alteración hepática grave (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (concentración sérica de creatinina 1,5 veces mayor que el LSN). De acuerdo con los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección «Farmacocinética»). No se recomienda el uso de erlotinib en pacientes con insuficiencia renal grave.

Uso en pacientes fumadores

Se ha demostrado que el tabaquismo reduce la exposición a erlotinib en un 50–60 %. La dosis máxima tolerada de erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que actualmente fuman es de 300 mg. No se ha demostrado una mayor eficacia de la dosis de 300 mg en segunda línea de tratamiento tras la falta de respuesta a la quimioterapia, en comparación con la dosis recomendada de 150 mg en pacientes que continúan fumando. Los datos de seguridad de las dosis de 300 y 150 mg fueron comparables; sin embargo, en los pacientes que recibieron la dosis más alta de erlotinib se observó un aumento significativo en la frecuencia de erupciones cutáneas, enfermedad pulmonar intersticial y diarrea. Se recomienda a las personas que continúan fumando que dejen el hábito (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones», «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de erlotinib según las indicaciones registradas en pacientes menores de 18 años. No se recomienda el uso de erlotinib en niños.

Sobredosis.

Síntomas

La administración oral única de erlotinib en dosis de hasta 1000 mg en voluntarios sanos y hasta 1600 mg en pacientes con cáncer fue bien tolerada. La tolerabilidad de la administración múltiple del fármaco dos veces al día en dosis de 200 mg en voluntarios sanos empeoró solo tras varios días de tratamiento. Según los datos de estos estudios, en caso de superar la dosis recomendada, pueden presentarse reacciones adversas graves: diarrea, erupciones cutáneas y, probablemente, aumento de los niveles de aminotransferasas hepáticas.

Tratamiento

En caso de sospecha de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con Fokleros® y se debe aplicar terapia sintomática.

Reacciones adversas

La evaluación de la seguridad del uso del medicamento erlotinib se basa en datos obtenidos de más de 1500 pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco en monoterapia (150 mg) y de más de 300 pacientes que recibieron erlotinib en dosis de 100 o 150 mg en combinación con gemcitabina.

La información sobre la frecuencia de reacciones adversas procede de estudios clínicos con erlotinib en monoterapia o en combinación con quimioterapia, y se presenta a continuación según los Criterios Toxcológicos Comunes (CTC) del Instituto Nacional del Cáncer (EE. UU.). Las reacciones adversas registradas son aquellas que ocurrieron con una frecuencia de al menos el 10 % (en el grupo tratado con erlotinib) y con mayor frecuencia (≥3 %) en pacientes tratados con erlotinib en comparación con el grupo de control.

Las reacciones adversas observadas en estudios clínicos (ver más abajo) se enumeran por órganos y sistemas (clasificación MedDRA [Diccionario Médico para Actividad Regulatoria]). Los criterios utilizados para determinar la frecuencia de las reacciones adversas son: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10 000, <1/1000); muy raras (<1/10 000).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Cáncer de pulmón no microcítico (uso de erlotinib en monoterapia)

Primera línea de tratamiento en pacientes con mutaciones EGFR

En un estudio abierto, aleatorizado, de fase III (ML20650) con 154 pacientes, la seguridad del erlotinib en primera línea de tratamiento de pacientes con CPNM y mutaciones activadoras de EGFR fue evaluada en 75 pacientes; no se observaron nuevas señales de seguridad en estos pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con erlotinib en el estudio ML20650 fueron erupción cutánea y diarrea (de cualquier grado, 80 % y 57 %, respectivamente), la mayoría de grado 1/2, que no requirieron intervención. La erupción cutánea y la diarrea de grado 3 se observaron en un 9 % y un 4 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de erupción cutánea ni diarrea de grado 4. La erupción cutánea y la diarrea llevaron a la interrupción del tratamiento en un 1 % de los pacientes. La modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis) debido a erupción cutánea y diarrea fue necesaria en un 11 % y un 7 % de los pacientes, respectivamente.

Tratamiento de mantenimiento

En dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de fase III, BO18192 (SATURN) y BO25460 (IUNO), el erlotinib se utilizó como terapia de mantenimiento tras la quimioterapia de primera línea. Estos estudios incluyeron un total de 1532 pacientes con CPNM avanzado, recurrente o metastásico, tras una quimioterapia estándar de primera línea basada en fármacos de platino. No se identificaron nuevas señales de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en pacientes tratados con erlotinib en los estudios BO18192 y BO25460 fueron erupción cutánea (BO18192: todos los grados, 49,2 %; grado 3, 6 %; BO25460: todos los grados, 39,4 %; grado 3, 5 %) y diarrea (BO18192: todos los grados, 20,3 %; grado 3, 1,8 %; BO25460: todos los grados, 24,2 %; grado 3, 2,5 %). No se observaron casos de erupción cutánea ni diarrea de grado 4 en ninguno de estos estudios. La erupción cutánea y la diarrea llevaron a la interrupción prematura del tratamiento con erlotinib en un 1 % y <1 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio BO18192; en el estudio BO25460 no se observó interrupción prematura del tratamiento con erlotinib debido a erupción cutánea o diarrea. La modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis) por erupción cutánea y diarrea fue necesaria en un 8,3 % y un 3 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio BO18192, y en un 5,6 % y un 2,8 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio BO25460.

Segunda línea y líneas posteriores de tratamiento

En el estudio aleatorizado, doble ciego BR.21 (erlotinib utilizado en segunda línea de tratamiento), las reacciones adversas más frecuentes fueron erupción cutánea (75 %) y diarrea (54 %), la mayoría de grado 1 y 2, que desaparecieron sin intervención. La erupción cutánea y la diarrea de grado 3/4 se observaron en un 9 % y un 6 % de los pacientes con CPNM que recibieron erlotinib, y cada una de estas reacciones provocó la retirada del estudio en un 1 % de los pacientes y la modificación de la dosis en un 6 % y un 1 % de los pacientes, respectivamente. En el estudio BR.21, el tiempo medio hasta la aparición de erupción cutánea fue de 8 días y hasta el inicio de la diarrea de 12 días. En general, se observaron erupciones eritematosas y papulopustulosas de leve a moderada gravedad, que aparecieron o empeoraron en áreas de la piel expuestas a la radiación solar.

Se recomienda a los pacientes que estén expuestos al sol que usen ropa protectora y/o protectores solares (por ejemplo, con minerales).

Cáncer de páncreas (uso concomitante de erlotinib con gemcitabina)

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio fundamental PA.3, con pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib a una dosis de 100 mg en combinación con gemcitabina, fueron fatiga, erupción cutánea y diarrea. En el grupo tratado con erlotinib más gemcitabina, la erupción cutánea y la diarrea de grados 3/4 ocurrieron en un 5 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición de erupción cutánea fue de 10 días y hasta el inicio de la diarrea de 15 días. Estas reacciones requirieron reducción de la dosis en un 2 % de los pacientes o la retirada prematura del estudio en menos del 1 % de los pacientes tratados con erlotinib más gemcitabina.

A continuación se indican las reacciones adversas que ocurrieron en ≥10 % de los pacientes en los estudios BR.21 (tratamiento con erlotinib) y PA.3 (tratamiento combinado con erlotinib más gemcitabina), así como las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia (≥3 %) que en el grupo placebo en los estudios BR.21 (tratamiento con erlotinib) y PA.3 (tratamiento combinado con erlotinib más gemcitabina).

*Infecciones graves, con o sin neutropenia, incluyen neumonía, sepsis y celulitis.

** Puede provocar deshidratación, hipopotasemia e insuficiencia renal.

*** Las erupciones incluyen dermatitis acniforme.

• Corresponde al porcentaje por debajo del umbral indicado.

A continuación se indican otras reacciones adversas, incluidas las observadas en otros estudios clínicos, por categoría de frecuencia.

1 En el estudio clínico PA.3.

2 Incluyendo crecimiento de pestañas, hipertricosis y engrosamiento de pestañas.

3 Incluyendo casos fatales en pacientes que recibieron erlotinib para el tratamiento del CPNG u otros tumores sólidos avanzados (ver sección «Precauciones de uso»). Se observaron con mayor frecuencia en pacientes japoneses (ver sección «Precauciones de uso»).

4 En estudios clínicos, en algunos casos asociado al uso concomitante de warfarina y en otros casos al uso concomitante de AINE (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

5 Incluyendo aumento de alaninaminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina. Este fenómeno fue muy frecuente en el estudio clínico PA.3 y frecuente en el estudio clínico BR.21. La mayoría de los casos fueron de gravedad leve o moderada, transitorios o relacionados con metástasis hepáticas.

6 Incluyendo casos fatales. Los factores que dificultaron la interpretación incluyeron enfermedades hepáticas subyacentes o la administración concomitante de medicamentos hepatotóxicos (ver sección «Precauciones de uso»).

7 Incluyendo casos fatales (ver sección «Precauciones de uso»).

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: http://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

6 comprimidos en blíster, 5 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Bulevar Aleksandar Makedonski, 12, Skopje, 1000, República de Macedonia del Norte.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.