Focleros®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale FOCLEROS®

Composizione:

principio attivo: erlotinib;

1 compressa rivestita con film contiene erlotinib 100 mg oppure 150 mg (sotto forma di cloridrato di erlotinib);

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina e fosfato bicalcico anidro; sodio amilossuccinato; biossido di silicio colloidale anidro; cellulosa microcristallina; sodio laurilsolfato; magnesio stearato;

film rivestimento: ipromellosa, idrossipropilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 100 mg: compresse rotonde biconvesse con riga su entrambi i lati, rivestite con film, di colore bianco, con impresso «E90B» su un lato e «100» sull'altro;

compresse da 150 mg: compresse rotonde biconvesse con riga su entrambi i lati, rivestite con film, di colore bianco, con impresso «E90B» su un lato e «150» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Inibitori della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico. Erlotinib.

Codice ATC L01EB02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Erlotinib è un inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico / recettore di tipo 1 del fattore di crescita epidermico umano (EGFR, noto anche come HER1). Erlotinib determina una marcata inibizione della fosforilazione intracellulare dell'EGFR. L'EGFR è espresso sulla superficie cellulare sia delle cellule normali che tumorali. Nei modelli preclinici, l'inibizione della tirosina fosforilata dell'EGFR porta all'arresto della crescita cellulare e/o alla morte cellulare. Le mutazioni dell'EGFR possono portare all'attivazione costitutiva di vie di segnalazione antiapoptotiche e proliferative. L'elevata efficacia dell'erlotinib nel bloccare la trasmissione del segnale mediata dall'EGFR in queste neoplasie positive alla mutazione dell'EGFR è spiegata dall'elevata affinità di legame dell'erlotinib con il sito di legame dell'adenosintrifosfato (ATP) nel dominio chinasi mutato dell'EGFR. Bloccando la trasmissione del segnale in cascata, si arresta la proliferazione cellulare e si induce la morte cellulare attraverso apoptosi naturale. Nei modelli murini con sovraespressione di queste mutazioni attivanti l'EGFR, si osserva una regressione tumorale.

Farmacocinetica

Assorbimento. La concentrazione massima di erlotinib nel plasma si raggiunge circa 4 ore dopo l'assunzione orale. Uno studio condotto su volontari sani ha permesso di stimare la biodisponibilità assoluta del farmaco, pari al 59%. L'esposizione dopo somministrazione orale può aumentare in seguito all'assunzione di cibo.

Distribuzione. Erlotinib ha un volume di distribuzione apparente medio di 232 l ed è distribuito nei tessuti tumorali umani. In uno studio condotto su 4 pazienti (3 con carcinoma polmonare non a piccole cellule [CPNPC] e 1 con carcinoma della laringe), che assumevano erlotinib alla dose di 150 mg al giorno, i campioni tumorali ottenuti durante l'intervento chirurgico al nono giorno di trattamento contenevano erlotinib nel tessuto con una concentrazione media di 1185 ng/g. Ciò corrisponde mediamente al 63% (intervallo 5-161%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario. I metaboliti attivi primari erano presenti nel tumore con una concentrazione media di 160 ng/g, corrispondente mediamente al 113% (intervallo 88-130%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 95%. Erlotinib si lega all'albumina sierica e all'alfa-1-glicoproteina acida (AAG).

Metabolismo. Erlotinib viene metabolizzato nel fegato dagli enzimi del sistema citocromo P450, principalmente tramite CYP3A4 e in misura minore tramite CYP1A2. Il metabolismo extraepatico di erlotinib avviene tramite CYP3A4 nell'intestino tenue, mentre CYP1A1 nei polmoni e CYP1B1 nel tessuto tumorale potrebbero anch'essi essere coinvolti nel metabolismo di erlotinib. Il metabolismo avviene attraverso tre vie: 1) demetilazione O di uno o entrambi i catene laterali con successiva ossidazione a acidi carbossilici; 2) ossidazione della porzione acetilenica della molecola con successivo idrolisi a acidi aril-carbossilici; 3) idrossilazione aromatica del gruppo fenil-acetilenico. I metaboliti primari di erlotinib, OSI-420 e OSI-413, formati per demetilazione O di uno dei catene laterali, mostrano un'attività comparabile a quella di erlotinib in test preclinici in vitro e in modelli tumorali in vivo. Questi metaboliti sono presenti nel plasma in concentrazioni inferiori al 10% di quella di erlotinib e la loro farmacocinetica è simile a quella di erlotinib.

Eliminazione. I metaboliti di erlotinib vengono eliminati principalmente con le feci (>90%), mentre una piccola quantità della dose orale assunta (circa il 9%) viene eliminata dai reni. Meno del 2% della dose orale assunta viene escreta come sostanza invariata. Un'analisi farmacocinetica popolazionale condotta su 591 pazienti trattati con erlotinib come monoterapia ha mostrato un clearance apparente medio di 4,47 l/ora con una emivita mediana di 36,2 ore. Pertanto, si prevede che il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica allo stato stazionario sia di circa 7-8 giorni.

Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti. Un'analisi farmacocinetica popolazionale non ha evidenziato una dipendenza clinicamente significativa tra il clearance apparente previsto e l'età, il peso corporeo, il sesso o l'etnia del paziente. La farmacocinetica di erlotinib è correlata con i livelli sierici di bilirubina totale, di alfa-1-glicoproteina acida (AAG) e con l'abitudine attuale al fumo. L'aumento dei livelli sierici di bilirubina totale e di AAG è associato a una riduzione del clearance di erlotinib. Il significato clinico di questo fenomeno è sconosciuto. Tuttavia, nei fumatori si osserva un clearance accelerato di erlotinib, confermato da uno studio farmacocinetico sulla somministrazione di una dose singola di erlotinib 150 mg a soggetti non fumatori e a fumatori attuali. La concentrazione massima geometrica media (Cmax) era di 1056 ng/ml nei non fumatori e di 689 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 65,2% (intervallo di confidenza [IC] 95%: 44,3-95,9; p = 0,031). L'AUC0–inf geometrica media era di 18726 ng·h/ml nei non fumatori e di 6718 ng·h/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 35,9% (IC 95%: 23,7-54,3; p < 0,0001). La concentrazione media geometrica a 24 ore era di 288 ng/ml nei non fumatori e di 34,8 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 12,1% (IC 95%: 4,82-30,2; p = 0,0001). Nello studio di fase III di riferimento, nei pazienti fumatori attuali con CPNPC, la concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario era di 0,65 µg/ml (n = 16), pari alla metà di quella osservata nei pazienti ex fumatori/non fumatori (1,28 µg/ml, n = 108). Ciò corrispondeva a un aumento del 24% del clearance plasmatico di erlotinib.

In uno studio di fase I con aumento della dose condotto su pazienti con CPNPC fumatori, l'analisi farmacocinetica allo stato stazionario ha mostrato un aumento dose-proporzionale dell'esposizione a erlotinib con l'aumento della dose da 150 mg alla dose massima tollerata di 300 mg. La concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario dopo la dose di 300 mg nei fumatori attuali in questo studio era di 1,22 µg/ml (n = 17). Vedere anche le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio», «Precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Alla luce dei risultati degli studi farmacocinetici, si raccomanda ai fumatori di smettere di fumare durante il trattamento con erlotinib, poiché altrimenti potrebbe verificarsi una riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco.

Secondo i dati di un'analisi farmacocinetica popolazionale, la coesistenza di oppioidi determina un aumento dell'esposizione a erlotinib di circa l'11%.

Un secondo studio farmacocinetico popolazionale è stato condotto utilizzando dati relativi a erlotinib ottenuti da 204 pazienti con carcinoma del pancreas trattati con erlotinib in combinazione con gemcitabina. Questo studio ha mostrato che le covariate che influenzano il clearance di erlotinib nei pazienti con carcinoma del pancreas sono praticamente le stesse osservate negli studi farmacocinetici precedenti con monoterapia. Non sono stati osservati nuovi effetti delle covariate. La somministrazione concomitante di gemcitabina non influenza il clearance plasmatico di erlotinib.

Pediatria. Non sono stati condotti studi specifici su bambini.

Anziani. Non sono stati condotti studi specifici su pazienti anziani.

Disfunzione epatica. L'eliminazione di erlotinib avviene principalmente attraverso il fegato. In pazienti con tumori solidi e disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9), i valori geometrici medi di AUC0–t e Cmax di erlotinib erano rispettivamente di 27000 ng·h/ml e 805 ng/ml, rispetto a 29300 ng·h/ml e 1090 ng/ml nei pazienti con funzionalità epatica normale, inclusi quelli con carcinoma epatocellulare primitivo o metastasi epatiche. Sebbene la Cmax fosse statisticamente significativamente più bassa nei pazienti con disfunzione epatica moderata, questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. Non sono disponibili dati sull'effetto della disfunzione epatica grave sulla farmacocinetica di erlotinib. Nell'analisi farmacocinetica popolazionale, l'aumento della concentrazione sierica di bilirubina totale è associato a una riduzione della velocità di eliminazione di erlotinib.

Disfunzione renale. Erlotinib e i suoi metaboliti vengono eliminati dai reni in quantità minime, meno del 9% della dose singola viene escreta nelle urine. Nell'analisi farmacocinetica popolazionale non è stata osservata una correlazione clinicamente significativa tra il clearance di erlotinib e il clearance della creatinina. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC).

Utilizzare come prima linea di trattamento in pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR.

Il medicinale Focleros® è inoltre indicato per il passaggio a terapia di mantenimento in pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR e malattia stabile dopo chemioterapia di prima linea.

Il medicinale Focleros® è inoltre indicato per il trattamento del carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico dopo inefficacia di almeno una precedente linea di chemioterapia. Nei pazienti con tumori privi di mutazioni attivanti EGFR, il medicinale Focleros® è indicato quando altre opzioni terapeutiche non sono adatte all’uso.

Nella prescrizione del medicinale Focleros® si devono considerare i fattori legati alla sopravvivenza prolungata. Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinici rilevanti nel trattamento dei pazienti con tumori privi di recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR) in base ai risultati dell’analisi immunoistochimica.

Carcinoma del pancreas.

Utilizzare per il trattamento del carcinoma del pancreas metastatico in combinazione con gemcitabina.

Nella prescrizione del medicinale Focleros® si devono considerare i fattori legati alla sopravvivenza prolungata.

Non è stato dimostrato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza nei pazienti con carcinoma del pancreas localmente avanzato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’erlotinib o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Ertotinib e altri substrati CYP

L’erlotinib è un potente inibitore della CYP1A1 e un inibitore moderato della CYP3A4 e della CYP2C8, nonché un potente inibitore della glucuronidazione UGT1A1 in vitro.

Il significato fisiologico dell’inibizione potente della CYP1A1 è sconosciuto a causa dell’espressione estremamente limitata della CYP1A1 nei tessuti umani.

Con l’uso concomitante di erlotinib e ciprofloxacina, un inibitore moderato della CYP1A2, l’esposizione all’erlotinib (AUC) aumenta significativamente del 39%, mentre la concentrazione massima (Cmax) non cambia statisticamente in modo significativo. Analogamente, AUC e Cmax del metabolita attivo aumentano rispettivamente del 60% e del 48%. Il significato clinico di tale aumento dell’esposizione non è stato stabilito. Pertanto, si deve prestare cautela nell’associazione di erlotinib con ciprofloxacina o con potenti inibitori della CYP1A2 (ad esempio, fluvoxamina). Se si osservano reazioni avverse legate all’erlotinib, la dose del farmaco può essere ridotta.

La terapia precedente o l’uso concomitante di erlotinib non ha determinato variazioni nel clearance di substrati prototipici della CYP3A4 come midazolam ed eritromicina. Tuttavia, si è osservata una riduzione della biodisponibilità orale del midazolam fino al 24%. In un altro studio clinico è stato dimostrato che l’erlotinib non influenza la farmacocinetica del paclitaxel, substrato della CYP3A4/2C8, quando somministrato contemporaneamente. Per questo motivo, interazioni clinicamente significative con il clearance di altri substrati della CYP3A4 sono improbabili.

L’inibizione della glucuronidazione può causare interazioni con medicinali che sono substrati dell’UGT1A1 ed eliminati esclusivamente tramite questa via metabolica. Nei pazienti con bassa espressione dell’UGT1A1 o con disturbi genetici della glucuronidazione (ad esempio, sindrome di Gilbert) è possibile un aumento della concentrazione di bilirubina nel siero, pertanto il loro trattamento richiede cautela.

Nell’uomo, l’erlotinib è metabolizzato nel fegato principalmente dagli enzimi citocromo P450, soprattutto CYP3A4 e in misura minore CYP1A2. Il metabolismo extraepatico mediato dalla CYP3A4 nell’intestino tenue, dalla CYP1A1 nei polmoni e dalla CYP1B1 nel tessuto tumorale può inoltre contribuire al clearance metabolico dell’erlotinib. Sono possibili interazioni con principi attivi che sono metabolizzati da questi enzimi o che ne sono induttori o inibitori.

I potenti inibitori dell’attività della CYP3A4 riducono il metabolismo dell’erlotinib e aumentano la sua concentrazione nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib con chetokonazolo (200 mg per via orale due volte al giorno per 5 giorni), un potente inibitore della CYP3A4, ha determinato un aumento dell’esposizione all’erlotinib (AUC +86%, Cmax +69%). Si deve prestare cautela nella prescrizione di erlotinib con potenti inibitori della CYP3A4, in particolare antifungini azolici (chetokonazolo, itraconazolo, voriconazolo), inibitori della proteasi, eritromicina, claritromicina. In caso di sviluppo di tossicità, è necessario ridurre la dose di erlotinib.

I potenti induttori dell’attività della CYP3A4 aumentano il metabolismo dell’erlotinib e riducono significativamente la sua concentrazione nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib e rifampicina (600 mg per via orale una volta al giorno per 7 giorni), un potente induttore della CYP3A4, ha determinato una riduzione mediana dell’AUC dell’erlotinib del 69%. Quando la rifampicina è somministrata con una dose singola di 450 mg di erlotinib, l’esposizione media all’erlotinib (AUC) è pari al 57,5% di quella ottenuta dopo una dose singola di 150 mg di erlotinib in assenza di terapia con rifampicina. Si deve evitare la somministrazione concomitante di erlotinib e induttori della CYP3A4. Se un paziente richiede un trattamento concomitante con erlotinib e un potente induttore della CYP3A4 (come la rifampicina), si deve considerare l’aumento della dose di erlotinib a 300 mg con un attento monitoraggio dello stato del paziente in termini di sicurezza (inclusa la funzionalità renale ed epatica e i livelli sierici di elettroliti). Se ben tollerato per più di 2 settimane, la dose di erlotinib può essere aumentata a 450 mg con un rigoroso controllo della sicurezza. È possibile una riduzione dell’esposizione all’erlotinib con l’uso concomitante di altri induttori della CYP3A4 (fenitoina, carbamazepina, barbiturici, preparati contenenti erba di San Giovanni). L’uso combinato di questi farmaci con erlotinib richiede cautela. Ove possibile, si devono prescrivere farmaci alternativi che non siano potenti induttori della CYP3A4.

Ertotinib e anticoagulanti derivati dalle cumarine

È stato osservato un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di emorragie, inclusi singoli casi con esito fatale, con l’uso concomitante di erlotinib e anticoagulanti derivati dalle cumarine, inclusa la warfarina. Nei pazienti in trattamento con anticoagulanti derivati dalle cumarine, è necessario controllare regolarmente il tempo di protrombina o l’INR.

Ertotinib e statine

Con l’uso combinato di erlotinib e statine aumenta il rischio di miopatia indotta da statine, inclusa la rabdomiolisi, che si verifica raramente.

Fumatori

I risultati degli studi di interazione farmacocinetica in pazienti non fumatori e in quelli attualmente fumatori hanno mostrato che il fumo riduce l’AUCinf, la Cmax e la concentrazione di erlotinib nel plasma dopo 24 ore rispettivamente di 2,8, 1,5 e 9 volte. Pertanto, si deve raccomandare ai fumatori di smettere di fumare il prima possibile prima dell’inizio del trattamento con erlotinib, a causa della riduzione delle concentrazioni di erlotinib nel plasma in caso di continuazione del fumo. Nello studio CURRENTS non sono stati ottenuti dati a favore dell’uso di una dose più elevata di erlotinib (300 mg) nei forti fumatori rispetto alla dose raccomandata di 150 mg. I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili per le dosi di 300 mg e 150 mg; tuttavia, si è osservato un aumento significativo della frequenza di rash cutaneo, malattia interstiziale polmonare e diarrea nei pazienti che ricevevano dosi più elevate di erlotinib (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Farmacocinetica»).

Ertotinib e inibitori della glicoproteina-P

L’erlotinib è un substrato del trasportatore di farmaci glicoproteina-P. La somministrazione concomitante di erlotinib e inibitori della glicoproteina-P (ad esempio ciclosporina e verapamil) può alterare la distribuzione e/o l’eliminazione dell’erlotinib. Le conseguenze di tale interazione, in particolare l’effetto tossico sul sistema nervoso centrale, non sono state stabilite. Si deve prestare cautela in tali situazioni.

Ertotinib e medicinali che influenzano il pH

L’erlotinib presenta una solubilità ridotta a valori di pH superiori a 5. I medicinali che influenzano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale possono influenzare la solubilità dell’erlotinib e la sua biodisponibilità. Con la somministrazione concomitante di erlotinib e omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, l’esposizione all’erlotinib (AUC) e la sua concentrazione massima (Cmax) sono diminuite rispettivamente del 46% e del 61%. Il Tmax o la semivita di eliminazione non sono cambiati. Con la somministrazione concomitante di erlotinib e ranitidina (300 mg), un antagonista dei recettori H2, l’esposizione all’erlotinib (AUC) e la sua concentrazione massima (Cmax) sono diminuite rispettivamente del 33% e del 54%. È improbabile che un aumento della dose di erlotinib compensi la riduzione dell’esposizione quando somministrato concomitantemente a tali farmaci. Tuttavia, nei casi in cui erlotinib è stato somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo la ranitidina (150 mg due volte al giorno), l’AUC e la Cmax di erlotinib sono diminuite solo del 15% e del 17% rispettivamente. L’impatto degli antiacidi sull’assorbimento di erlotinib non è stato studiato, ma è possibile un’alterazione dell’assorbimento che potrebbe portare a una riduzione dei livelli plasmatici di erlotinib. Pertanto, si deve evitare la somministrazione combinata di erlotinib con inibitori della pompa protonica. Se necessario il trattamento con antiacidi durante l’uso di erlotinib, questi medicinali devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la dose giornaliera di erlotinib. Se viene prescritta la ranitidina, la sua assunzione deve essere alternata con quella di erlotinib: il farmaco deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina.

Ertotinib e gemcitabina

In uno studio di fase Ib non è stato osservato alcun effetto significativo della gemcitabina sulla farmacocinetica di erlotinib né alcun effetto significativo di erlotinib sulla farmacocinetica di gemcitabina.

Ertotinib e carboplatino/paclitaxel

L’erlotinib aumenta la concentrazione di platino nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha determinato un aumento statisticamente significativo dell’esposizione alla platina totale (AUC0–48) del 10,6%. Nonostante la significatività statistica, si ritiene che l’entità di questa differenza non abbia rilevanza clinica. Nella pratica clinica, altri fattori concomitanti possono contribuire all’aumento dell’esposizione al carboplatino, come il deterioramento della funzionalità renale. Non è stato osservato alcun effetto significativo del carboplatino o del paclitaxel sulla farmacocinetica di erlotinib.

Ertotinib e capecitabina

La capecitabina può aumentare la concentrazione di erlotinib. Dopo l’assunzione di erlotinib in combinazione con capecitabina, si è osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC di erlotinib e un aumento marginale della Cmax rispetto ai valori ottenuti in un altro studio in cui erlotinib era somministrato come monoterapia. Non è stato osservato alcun effetto significativo di erlotinib sulla farmacocinetica della capecitabina.

Ertotinib e inibitori del proteasoma

Considerando il meccanismo d’azione, si può prevedere che gli inibitori del proteasoma, inclusi il bortezomib, influenzino l’azione degli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), inclusi l’erlotinib. Alcuni dati clinici e risultati di studi preclinici, che mostrano la degradazione dell’EGFR indotta dai proteasomi, sostengono tale effetto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Esecuzione di test per le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR)

Quando si decide di utilizzare erlotinib come trattamento di prima linea o come terapia di mantenimento per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) localmente avanzato o metastatico, è importante determinare lo stato di mutazione dell'EGFR.

Secondo la pratica medica locale, si dovrebbe utilizzare un test validato, affidabile e sensibile con una soglia di positività definita e dimostrata utilità nel determinare lo stato di mutazione dell'EGFR, utilizzando il DNA tumorale da un campione di tessuto o il DNA circolante libero (cf-DNA) da un campione di sangue (plasma).

Se si utilizza un test cf-DNA basato sul plasma e i risultati per le mutazioni attivanti sono negativi, si dovrebbe eseguire un test sul tessuto, se possibile, poiché esiste la possibilità di risultati falsamente negativi con i test basati sul plasma.

Uso nei pazienti fumatori

Ai fumatori si dovrebbe raccomandare di smettere di fumare, poiché la concentrazione plasmatica di erlotinib nei fumatori è ridotta rispetto a quella nei pazienti non fumatori. Il grado di riduzione della concentrazione plasmatica di erlotinib è probabilmente clinicamente significativo (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacocinetica»).

Malattia polmonare interstiziale

Casi di manifestazioni simili alla malattia polmonare interstiziale (MIP), inclusi casi con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma del pancreas o altre neoplasie solide avanzate trattati con erlotinib. Nello studio di base BR.21, nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che ricevevano placebo o erlotinib, l'incidenza di MIP era dello 0,8% in ciascun gruppo. Secondo un'analisi metanalitica di studi clinici randomizzati controllati per il CPNPC (esclusi gli studi di fase I e di fase II a braccio singolo a causa dell'assenza di gruppi di controllo), l'incidenza di manifestazioni simili alla MIP era dell'1,1% nei gruppi trattati con erlotinib e dello 0,4% nei gruppi di controllo. Nello studio sul carcinoma del pancreas, quando erlotinib era utilizzato in combinazione con gemcitabina, l'incidenza di manifestazioni simili alla MIP nei pazienti con carcinoma del pancreas che ricevevano erlotinib e gemcitabina era del 2,5% rispetto allo 0,4% nel gruppo che riceveva gemcitabina e placebo. Le diagnosi riportate nei pazienti in cui si sospettavano manifestazioni simili alla MIP includevano polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da reazioni di ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante, fibrosi polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), infiltrazione polmonare e alveolite. I sintomi si manifestavano dopo alcuni giorni fino a diversi mesi dall'inizio della terapia con erlotinib. Spesso erano presenti fattori confondenti o favoreggianti, come chemioterapia concomitante o precedente, radioterapia, malattia polmonare parenchimatosa preesistente, coinvolgimento metastatico del polmone o infezione polmonare. Un'incidenza più elevata di MIP (circa il 5% con un tasso di mortalità del 1,5%) è stata osservata nei pazienti partecipanti a studi condotti in Giappone.

Nei pazienti con insorgenza acuta di nuovi sintomi polmonari e/o sintomi in peggioramento di origine sconosciuta (dispnea, tosse e febbre), il trattamento con erlotinib deve essere temporaneamente interrotto fino al completamento della valutazione diagnostica. I pazienti che ricevono un trattamento concomitante con erlotinib e gemcitabina devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di tossicità simile alla MIP. In caso di sviluppo di MIP, l'uso di erlotinib deve essere interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento appropriato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Diarrea, disidratazione, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale

La diarrea (inclusi casi molto rari con esito fatale) è stata osservata in circa il 50% dei pazienti trattati con erlotinib. In caso di diarrea grave o moderata, si deve prescrivere, ad esempio, loperamide. In alcuni casi, è necessario ridurre la dose del medicinale. Negli studi clinici, la dose è stata ridotta in modo graduale di 50 mg. Riduzioni di dose di 25 mg non sono state studiate. In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito associati a disidratazione, il trattamento con erlotinib deve essere sospeso e devono essere intraprese misure appropriate per correggere la disidratazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati segnalati raramente casi di ipokaliemia e insufficienza renale (inclusi casi con esito fatale). Alcuni casi erano dovuti a grave disidratazione causata da diarrea, vomito e/o anoressia, mentre in altri casi l'interpretazione era complicata dalla chemioterapia concomitante. In caso di diarrea più grave o persistente o in altre condizioni che portano a disidratazione, specialmente nei gruppi di pazienti con fattori di rischio (in particolare con trattamento concomitante di chemioterapia o altri farmaci, sintomi o malattie o altri fattori di predisposizione, inclusa l'età avanzata), il trattamento con erlotinib deve essere interrotto e devono essere intraprese misure appropriate per una reidratazione endovenosa intensiva. Inoltre, nei pazienti a rischio di disidratazione, è necessario monitorare la funzionalità renale e i livelli di elettroliti, compreso il potassio, nel siero ematico.

Epatite, insufficienza epatica

Raramente sono stati segnalati casi gravi di epatotossicità da farmaci (DILI), inclusi epatite, epatite acuta e insufficienza epatica (inclusi casi fatali), durante il trattamento con erlotinib. Tra i fattori che complicano l'interpretazione vi sono malattie epatiche preesistenti e l'uso concomitante di farmaci epatotossici. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario effettuare controlli periodici della funzionalità epatica. La frequenza di monitoraggio della funzionalità epatica deve essere aumentata nei pazienti con insufficienza epatica preesistente o ostruzione delle vie biliari. Ai pazienti che riferiscono sintomi che potrebbero indicare un danno epatico deve essere effettuata una valutazione clinica urgente e deve essere misurata la funzionalità epatica. In caso di gravi alterazioni della funzionalità epatica, il trattamento con erlotinib deve essere sospeso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'uso di erlotinib non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Perforazioni gastrointestinali

I pazienti che assumono erlotinib sono a rischio aumentato di sviluppare perforazioni gastrointestinali, che si verificano raramente (inclusi singoli casi con esito fatale). Il rischio aumentato di perforazione gastrointestinale si osserva nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con agenti antiangiogenici, corticosteroidi, farmaci non steroidei antinfiammatori (NSAID) e/o chemioterapia a base di taxani, nonché nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica o malattia diverticolare. In caso di perforazione gastrointestinale, il trattamento con erlotinib deve essere definitivamente interrotto (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Lesioni cutanee bollose ed esfoliative

Sono state segnalate lesioni cutanee bollose, bollose ed esfoliative, inclusi casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, che in alcuni casi sono stati fatali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di lesioni cutanee bollose, bollose ed esfoliative, il trattamento con erlotinib viene temporaneamente sospeso o interrotto. Ai pazienti con lesioni cutanee bollose ed esfoliative deve essere effettuata una valutazione per infezioni cutanee e deve essere avviato un trattamento in base alle raccomandazioni locali per il trattamento.

Disturbi degli organi visivi

I pazienti che presentano segni e sintomi tipici di cheratite, come comparsa acuta o peggioramento di condizioni come infiammazione oculare, lacrimazione, fotofobia, offuscamento della vista, dolore e/o arrossamento degli occhi, devono essere immediatamente indirizzati a una consulenza con un oculista. In caso di conferma di diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con erlotinib deve essere temporaneamente sospeso o definitivamente interrotto. In caso di diagnosi di cheratite, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio del proseguimento del trattamento con erlotinib. Erlotinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o grave secchezza oculare. L'uso di lenti a contatto è anch'esso un fattore di rischio per lo sviluppo di cheratite e formazione di ulcere. Casi molto rari di perforazione o formazione di ulcere corneali durante il trattamento con erlotinib sono stati osservati (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali

I potenti induttori degli enzimi CYP3A4 possono ridurre l'efficacia di erlotinib, mentre i potenti inibitori di CYP3A4 possono aumentarne la tossicità. Si deve evitare l'uso concomitante di erlotinib con medicinali di questi tipi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altre forme di interazione

Erlotinib presenta una solubilità ridotta a pH superiore a 5. I medicinali che alterano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale (TGI), come inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 e antiacidi, possono influenzare la solubilità di erlotinib e, di conseguenza, la sua biodisponibilità. È improbabile che un aumento della dose di erlotinib durante l'assunzione concomitante di questi farmaci possa compensare la riduzione dell'esposizione. Si deve evitare l'assunzione concomitante di erlotinib e inibitori della pompa protonica. Le conseguenze dell'uso concomitante di erlotinib con antagonisti dei recettori H2 e antiacidi sono sconosciute, ma è possibile una riduzione della biodisponibilità. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se necessario, durante il trattamento con erlotinib, i farmaci antiacidi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione della dose giornaliera di erlotinib.

Eccipienti

Le compresse contengono lattosio e pertanto non devono essere somministrate a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Ogni compressa rivestita con film contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente priva di sodio.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale con data di scadenza scaduta. L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nei rifiuti domestici né versato nelle acque di scarico. Per lo smaltimento, si deve utilizzare un cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di erlotinib in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato l'assenza di segni di teratogenicità o anomalie del parto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di effetti negativi sulla gravidanza, poiché negli studi sugli animali è stato osservato un aumento del tasso di mortalità embrionale e fetale. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto. Alle donne in età fertile si dovrebbe raccomandare di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con erlotinib e almeno per 2 settimane dopo la fine del trattamento. Il trattamento di una donna in gravidanza deve essere proseguito solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se erlotinib sia escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi sull'effetto di erlotinib sulla produzione di latte o sulla presenza del farmaco nel latte materno. Poiché il danno potenziale per i neonati allattati al seno è sconosciuto, si dovrebbe raccomandare alle madri di evitare l'allattamento durante il trattamento con erlotinib e per almeno 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Fertilità

Gli studi sugli animali indicano l'assenza di alterazioni della fertilità. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di un effetto indesiderato sulla fertilità, poiché negli studi sugli animali è stato dimostrato un effetto sugli indici riproduttivi. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari, tuttavia l'uso di erlotinib non è associato a disturbi della funzione mentale.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con Focleros® deve essere effettuato da un medico esperto nell’uso di terapie antineoplastiche.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone

È necessario effettuare un’analisi per le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (vedi sezione «Indicazioni terapeutiche»).

La dose raccomandata di erlotinib è di 150 mg una volta al giorno, assunta almeno un’ora prima o due ore dopo i pasti.

Carcinoma del pancreas

La dose raccomandata di erlotinib è di 100 mg una volta al giorno, assunta almeno un’ora prima o due ore dopo i pasti, in associazione con gemcitabina (vedi anche il foglio illustrativo della gemcitabina, indicazioni – carcinoma del pancreas).

Se nei primi 4-8 settimane di trattamento non compaiono eruzioni cutanee, si deve considerare la prosecuzione della terapia con erlotinib (vedi sezione «Farmacodinamica»).

In caso di necessità di aggiustamento della dose, questa deve essere ridotta gradualmente di 50 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Quando erlotinib viene somministrato contemporaneamente a substrati e modulatori del CYP3A4, può essere necessario un aggiustamento della dose (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità epatica

L’erlotinib viene eliminato attraverso il metabolismo epatico ed escreto nella bile. Sebbene l’esposizione all’erlotinib sia risultata simile in pazienti con compromissione epatica di grado moderato (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) e in pazienti con funzionalità epatica normale, è necessario prestare cautela nell’uso di erlotinib in pazienti con insufficienza epatica. In caso di comparsa di reazioni avverse gravi, si deve ridurre la dose di erlotinib o interrompere il trattamento. La sicurezza e l’efficacia dell’erlotinib nei pazienti con grave insufficienza epatica (AST/SGOT [aspartato aminotransferasi / glutammico ossalacetico transaminasi sierica] e ALT/SGPT [alanina aminotransferasi / glutammico piruvico transaminasi sierica] > 5 × LSN [limite superiore della norma]) non sono state studiate. L’uso di erlotinib non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei pazienti con compromissione renale non sono state studiate (concentrazione di creatinina sierica 1,5 volte superiore al LSN). In base ai dati farmacocinetici, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato (vedi sezione «Farmacocinetia»). L’uso di erlotinib non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale.

Uso nei pazienti fumatori

È stato dimostrato che il fumo riduce l’esposizione all’erlotinib del 50-60%. La dose massima tollerata di erlotinib nei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone che continuano a fumare è di 300 mg. Non è stata dimostrata una maggiore efficacia della dose di 300 mg rispetto alla dose raccomandata di 150 mg nel trattamento di seconda linea dopo fallimento della chemioterapia nei pazienti che continuano a fumare. I dati sulla sicurezza delle dosi di 300 e 150 mg sono risultati comparabili; tuttavia, nei pazienti trattati con dosi più elevate di erlotinib si è osservato un significativo aumento della frequenza di eruzioni cutanee, malattia interstiziale polmonare e diarrea. Si raccomanda ai soggetti che continuano a fumare di smettere (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di erlotinib nelle indicazioni registrate nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. L’uso di erlotinib nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Sintomi

L’assunzione orale singola di erlotinib fino a 1000 mg in volontari sani e fino a 1600 mg in pazienti con cancro è stata ben tollerata. La tollerabilità dell’assunzione multipla del farmaco due volte al giorno alla dose di 200 mg in volontari sani è peggiorata solo dopo alcuni giorni di trattamento. Secondo i dati di questi studi, in caso di superamento della dose raccomandata, possono manifestarsi gravi reazioni avverse: diarrea, eruzioni cutanee e, probabilmente, aumento dei livelli delle aminotransferasi epatiche.

Trattamento

In caso di sospetto di sovradosaggio, il trattamento con Focleros® deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

La valutazione della sicurezza dell'uso del farmaco erlotinib si basa su dati ottenuti da oltre 1500 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di erlotinib in regime di monoterapia (150 mg) e da oltre 300 pazienti che hanno ricevuto erlotinib alle dosi di 100 o 150 mg in combinazione con gemcitabina.

Le informazioni sulla frequenza degli effetti indesiderati derivanti dagli studi clinici con erlotinib, utilizzato come monoterapia o in combinazione con chemioterapia, sono riportate di seguito secondo i criteri NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria [USA]). Gli effetti indesiderati riportati sono quelli che si sono verificati con una frequenza di almeno il 10% (nel gruppo trattato con erlotinib) e più frequentemente (≥3%) nei pazienti trattati con erlotinib rispetto al gruppo di controllo.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici (vedi sotto) sono elencati per sistemi e organi (classificazione MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]). I criteri utilizzati per definire la frequenza degli effetti indesiderati sono: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (uso di erlotinib in monoterapia)

Prima linea di trattamento in pazienti con mutazioni EGFR

In uno studio randomizzato in aperto di fase III (ML20650) che ha coinvolto 154 pazienti, la sicurezza di erlotinib nella prima linea di trattamento di pazienti con CPNPC e mutazioni attivanti di EGFR è stata valutata in 75 pazienti; non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza in questi pazienti.

Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con erlotinib nello studio ML20650 sono stati rash cutaneo e diarrea (di qualsiasi grado, rispettivamente nell'80% e nel 57% dei casi), la maggior parte dei quali di grado 1/2 e non richiedenti intervento. Rash e diarrea di grado 3 si sono verificati rispettivamente nel 9% e nel 4% dei pazienti. Non sono stati osservati casi di rash o diarrea di grado 4. Il rash e la diarrea hanno portato all'interruzione del trattamento nell'1% dei pazienti. La modifica della dose (interruzione o riduzione della dose) a causa di rash e diarrea è stata necessaria rispettivamente nell'11% e nel 7% dei pazienti.

Trattamento di mantenimento

In altri due studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo di fase III, BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO), erlotinib è stato utilizzato come terapia di mantenimento dopo chemioterapia di prima linea. Questi studi hanno coinvolto complessivamente 1532 pazienti con CPNPC avanzato, ricorrente o metastatico dopo chemioterapia standard di prima linea a base di platino. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti trattati con erlotinib negli studi BO18192 e BO25460 sono stati rash cutaneo (BO18192: tutti i gradi – 49,2%, grado 3 – 6%; BO25460: tutti i gradi – 39,4%, grado 3 – 5%) e diarrea (BO18192: tutti i gradi – 20,3%, grado 3 – 1,8%; BO25460: tutti i gradi – 24,2%, grado 3 – 2,5%). Non sono stati osservati casi di rash o diarrea di grado 4 in nessuno di questi studi. Il rash e la diarrea hanno portato all'interruzione prematura del trattamento con erlotinib rispettivamente nell'1% e in meno dell'1% dei pazienti nello studio BO18192; nello studio BO25460 non sono stati osservati interruzioni precoci del trattamento con erlotinib a causa di rash o diarrea. La modifica della dose (interruzione o riduzione della dose) a causa di rash e diarrea è stata necessaria rispettivamente nell'8,3% e nel 3% dei pazienti nello studio BO18192 e nel 5,6% e nel 2,8% dei pazienti nello studio BO25460.

Seconda e ulteriori linee di trattamento

In uno studio randomizzato in doppio cieco BR.21 (erlotinib utilizzato come seconda linea di trattamento), gli effetti indesiderati più comuni sono stati rash cutaneo (75%) e diarrea (54%), la maggior parte dei quali di grado 1 e 2 e risolti senza intervento. Rash e diarrea di grado 3/4 si sono verificati rispettivamente nel 9% e nel 6% dei pazienti con CPNPC trattati con erlotinib, e ciascuna di queste reazioni ha causato l'uscita dallo studio nell'1% dei pazienti e la modifica della dose nel 6% e nell'1% rispettivamente. Nello studio BR.21, il tempo mediano di insorgenza del rash è stato di 8 giorni, quello della diarrea di 12 giorni. Nel complesso si sono osservati rash eritematosi e papulo-pustolosi di lieve o moderata gravità, che si sono manifestati o aggravati nelle aree di pelle esposte alla radiazione solare.

Ai pazienti che si espongono al sole si raccomanda di indossare abbigliamento protettivo e/o di utilizzare prodotti solari (ad esempio a base minerale).

Carcinoma del pancreas (uso concomitante di erlotinib con gemcitabina)

Gli effetti indesiderati più comuni nello studio principale PA.3, che ha coinvolto pazienti con carcinoma del pancreas trattati con erlotinib 100 mg in combinazione con gemcitabina, sono stati affaticamento, rash cutaneo e diarrea. Nel gruppo trattato con erlotinib più gemcitabina, rash e diarrea di grado 3/4 si sono verificati nel 5% dei pazienti. La mediana del tempo di insorgenza del rash è stata di 10 giorni, quella della diarrea di 15 giorni. Queste reazioni hanno richiesto riduzione della dose nel 2% dei pazienti o l'interruzione anticipata dello studio in meno dell'1% dei pazienti trattati con erlotinib in combinazione con gemcitabina.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che si sono verificati in ≥10% dei pazienti negli studi BR.21 (trattamento con erlotinib) e PA.3 (trattamento combinato erlotinib più gemcitabina), e gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente (≥3%) rispetto al gruppo placebo negli studi BR.21 (trattamento con erlotinib) e PA.3 (trattamento combinato erlotinib più gemcitabina).

Grado secondo NCI-CTC

Erlotinib (BR.21)

N = 485

Erlotinib (PA.3)

N = 259

Categoria di frequenza con maggiore prevalenza

Qualsiasi grado

Termine MedDRA preferito

Infezioni e infestazioni

Infezioni*

Molto comune

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Anoressia

Perdita di peso

Molto comune

Disturbi della vista

Ceratocongiuntivite secca

Congiuntivite

Molto comune

Disturbi psichiatrici

Depressione

Molto comune

Disturbi del sistema nervoso:

Neuropatia

Cefalea

Molto comune

Disturbi dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico

Dispnea

Tosse

Molto comune

Disturbi del sistema gastrointestinale

Diaria**

Nausea

Vomito

Stomatite

Dolore addominale

Dispepsia

Flatulenza

Molto comune

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzione cutanea***

Prurito

Secchezza cutanea

Alopecia

Molto comune

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione

Stancazza

Febbre

Brividi

Molto comune

*Infezioni gravi, con o senza neutropenia, comprendono polmonite, sepsi e cellulite.

** Può portare a disidratazione, ipokaliemia e insufficienza renale.

*** I rash comprendono dermatite acneiforme.

Corrisponde alla percentuale al di sotto della soglia indicata.

Di seguito sono riportate altre reazioni avverse, comprese quelle osservate in altri studi clinici, per categoria di frequenza.

Sistema dell'organo	Molto comune (≥1/10)	Comune (da ≥1/100 a <1/10)	Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100)	Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000)	Molto raro (<1/10.000)
Disturbi dell'occhio		cheratite, congiuntivite1	modifiche delle ciglia2		perforazione della cornea, ulcerazione della cornea, uveite
Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino		epistassi	malattia polmonare interstiziale (MPIL)3
Disturbi gastrointestinali	diarrea7	emorragia gastrointestinale4,7	perforazione gastrointestinale7	pneumatosi
Disturbi epatici e della colecisti	alterazioni dei test di funzionalità epatica5			insufficienza epatica6, epatite, epatite acuta
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	eruzioni cutanee	alopecia, secchezza cutanea1, paronichia, follicolite, acne / dermatite acneiforme, fessurazione della pelle	irsutismo, modifiche delle sopracciglia, fragilità e perdita delle unghie, reazioni cutanee di lieve entità, come iperpigmentazione	sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare	sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica7
Disturbi renali e delle vie urinarie		insufficienza renale1	nefrite1, proteinuria1

1 Nello studio clinico PA.3.

2 Compresi crescita delle ciglia, eccessiva crescita e ispessimento delle ciglia.

3 Compresi casi fatali in pazienti trattati con erlotinib per il trattamento del NSCLC o altre neoplasie solide comuni (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»). Si sono verificati più frequentemente nei pazienti del Giappone (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

4 Negli studi clinici, in alcuni casi associati all’uso concomitante di warfarin e in altri casi all’uso concomitante di FANS (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

5 Compresi aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina. Questo fenomeno è stato molto comune nello studio clinico PA.3 e comune nello studio clinico BR.21. Nella maggior parte dei casi si trattava di entità lieve o moderata, transitoria o associata a metastasi epatiche.

6 Compresi casi fatali. I fattori che hanno complicato l’interpretazione comprendevano patologie epatiche di base o l’uso concomitante di medicinali epatotossici (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

7 Compresi casi fatali (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante, in quanto permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai professionisti sanitari e farmaceutici, nonché ai pazienti o ai loro rappresentanti legali, si raccomanda di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

6 compresse in un blister, 5 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ALKALOID AD Skopje.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Repubblica di Macedonia del Nord.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.