Exista

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Exista (Egzysta)

Composición:

principio activo: pregabalina;

1 cápsula contiene 75 mg, 150 mg o 300 mg de pregabalina;

sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, talco;

cáscara de la cápsula: óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), gelatina (para cápsulas de 75 mg y 300 mg); dióxido de titanio (E 171), gelatina (para cápsulas de 150 mg).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales:

• cápsulas duras de 75 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño 4, tapa de la cápsula opaca de color rojo-marrón, cuerpo opaco de color blanco con impresión negra «75 mg», contienen polvo blanco o casi blanco;
• cápsulas duras de 150 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño 2, tapa y cuerpo de la cápsula opacos de color blanco, contienen polvo blanco o casi blanco;
• cápsulas duras de 300 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño 0, tapa de la cápsula opaca de color marrón-rojo, cuerpo de la cápsula opaco de color blanco, contienen polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Analgésicos. Otros analgésicos y antipiréticos. Gabapentenoides. Pregabalina. Código ATC N02BF02.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Sustancia activa: pregabalina, un análogo del ácido gamma-aminobutírico [(S)‑3‑(aminometil)-5-metilhexanoico].

Mecanismo de acción

La pregabalina se une a la subunidad auxiliar α2–δ de los canales de calcio dependientes del potencial en el sistema nervioso central (SNC).

Eficacia y seguridad clínicas

Dolor neuropático

Se ha demostrado la eficacia del medicamento en estudios clínicos controlados para el tratamiento de la neuropatía diabética, la neuralgia posherpética y la lesión medular. No se ha estudiado la eficacia del medicamento en otros tipos de dolor neuropático.

La pregabalina se ha evaluado en 10 estudios clínicos controlados de hasta 13 semanas de duración con un régimen de dosis dos veces al día y en estudios de hasta 8 semanas de duración con un régimen de tres veces al día. En general, los perfiles de seguridad y eficacia para los regímenes de dosificación dos veces al día y tres veces al día fueron similares.

En estudios clínicos controlados de hasta 12 semanas de duración, en los que el medicamento se utilizó para el tratamiento del dolor neuropático, se observó una reducción del dolor de origen periférico y central a partir de la primera semana, que se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

En estudios clínicos controlados del dolor neuropático periférico, el 35 % de los pacientes que recibieron pregabalina y el 18 % de los pacientes que recibieron placebo mostraron una mejoría del 50 % en la escala de evaluación del dolor. Entre los pacientes que no presentaron somnolencia, dicha mejoría se observó en el 33 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 18 % de los pacientes del grupo placebo. Entre los pacientes que presentaron somnolencia, la proporción de pacientes respondedores fue del 48 % en el grupo de pregabalina y del 16 % en el grupo placebo.

En un estudio clínico controlado del dolor neuropático de origen central, el 22 % de los pacientes que recibieron pregabalina y el 7 % de los pacientes que recibieron placebo mostraron una mejoría del 50 % en la escala de evaluación del dolor.

Epilepsia

Terapia combinada. La pregabalina se evaluó en tres estudios clínicos controlados de 12 semanas de duración con un régimen de dosis dos veces al día o tres veces al día. En general, los perfiles de seguridad y eficacia para los regímenes de dosificación dos veces al día y tres veces al día fueron similares.

Se observó una reducción en la frecuencia de crisis ya en la primera semana.

Pediatría. No se ha establecido la eficacia y seguridad del uso de pregabalina como terapia adyuvante en epilepsia en niños menores de 12 años ni en adolescentes. Las reacciones adversas observadas en un estudio de farmacocinética y tolerabilidad, en el que participaron pacientes de entre 3 meses y 16 años (n = 65), fueron similares a las observadas en adultos. Según los resultados de un estudio controlado con placebo de 12 semanas con 295 pacientes pediátricos de 4 a 16 años y un estudio controlado con placebo de 14 días con 175 pacientes pediátricos de 1 mes a menos de 4 años, realizado para evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina como terapia adyuvante en crisis focales, así como dos estudios abiertos de seguridad de 1 año de duración con 54 y 431 pacientes pediátricos, respectivamente, de entre 3 meses y 16 años con epilepsia, se ha observado que reacciones adversas como fiebre e infecciones de las vías respiratorias superiores ocurren con mayor frecuencia en niños que en adultos con epilepsia (véanse las secciones «Farmacocinética», «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

En el estudio controlado con placebo de 12 semanas, a los niños (de 4 a 16 años) se les administró pregabalina a dosis de 2,5 mg/kg/día (máximo 150 mg/día), 10 mg/kg/día (máximo 600 mg/día) o placebo. Se observó una reducción de al menos el 50 % en las crisis parciales en comparación con el valor basal en el 40,6 % de los pacientes que recibieron pregabalina a 10 mg/kg/día (p = 0,0068 frente a placebo), en el 29,1 % de los pacientes que recibieron pregabalina a 2,5 mg/kg/día (p = 0,2600 frente a placebo) y en el 22,6 % de los pacientes que recibieron placebo.

En el estudio controlado con placebo de 14 días, a los pacientes pediátricos (de 1 mes a menos de 4 años) se les administró pregabalina a dosis de 7 mg/kg/día, 14 mg/kg/día o placebo. La frecuencia media de crisis durante 24 horas al inicio y en la última visita fue de 4,7 y 3,8, respectivamente, con pregabalina a 7 mg/kg/día, 5,4 y 1,4 con pregabalina a 14 mg/kg/día, y 2,9 y 2,3 en el grupo placebo. La pregabalina a la dosis de 14 mg/kg/día redujo significativamente la frecuencia de crisis transformada logarítmicamente en comparación con placebo (p = 0,0223); la pregabalina a 7 mg/kg/día no mostró mejoría frente a placebo.

En un estudio controlado con placebo de 12 semanas en pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias (CTGP), se administró pregabalina a 219 pacientes de 5 a 65 años (66 de ellos de 5 a 16 años) a dosis de 5 mg/kg/día (máximo 300 mg/día) o 10 mg/kg/día (máximo 600 mg/día) o placebo como terapia adyuvante. Se observó una reducción de al menos el 50 % en la frecuencia de crisis CTGP en el 41,3 %, 38,9 % y 41,7 % de los pacientes que recibieron pregabalina a 5 mg/kg/día, pregabalina a 10 mg/kg/día y placebo, respectivamente.

Monoterapia (en pacientes con diagnóstico reciente). La pregabalina se evaluó en un estudio clínico controlado de 56 semanas de duración con un régimen de dosis dos veces al día. No se logró una eficacia no inferior a la lamotrigina según la evaluación a los 6 meses del punto final: ausencia de crisis. La pregabalina y la lamotrigina fueron igualmente seguras y bien toleradas.

Trastorno de ansiedad generalizada

La pregabalina se evaluó en seis estudios controlados de 4 a 6 semanas de duración, un estudio de 8 semanas con pacientes de edad avanzada y un estudio prolongado con fase doble ciego de prevención de recaídas de 6 meses de duración.

Se observó una reducción de los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada según la escala de Hamilton para la ansiedad (HAM-A) ya en la semana 1.

En estudios clínicos controlados (de 4 a 8 semanas de duración), el 52 % de los pacientes que recibieron pregabalina y el 38 % de los pacientes del grupo placebo mostraron una mejoría de al menos el 50 % en el puntaje total de la escala HAM-A desde el valor basal hasta el punto final.

Durante los estudios controlados, la visión borrosa se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron pregabalina que en aquellos que recibieron placebo. En la mayoría de los casos, este fenómeno desapareció con la continuación del tratamiento. Se realizó un examen oftalmológico (incluyendo evaluación de agudeza visual, evaluación formal del campo visual y examen del fondo de ojo con pupilas dilatadas) en más de 3.600 pacientes en el marco de estudios clínicos controlados. Entre estos pacientes, la agudeza visual empeoró en el 6,5 % de los pacientes en el grupo pregabalina y en el 4,8 % de los pacientes en el grupo placebo. Se detectaron cambios en el campo visual en el 12,4 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 11,7 % de los pacientes del grupo placebo. Se observaron cambios en el fondo de ojo en el 1,7 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 2,1 % de los pacientes del grupo placebo.

Fibromialgia

La eficacia de la pregabalina se estableció en un estudio multicéntrico doble ciego controlado con placebo de 14 semanas (F1) y en un estudio aleatorizado de interrupción de 6 semanas (F2). En estos estudios se incluyeron pacientes con diagnóstico de fibromialgia según los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología (dolor generalizado durante al menos 3 meses y dolor en al menos 11 de 18 puntos sensibles específicos). Los estudios demostraron una reducción del dolor según la escala analógica visual. Además, se observó mejoría según la evaluación general del paciente y la encuesta sobre el impacto de la fibromialgia.

Pediatría. Se realizó un estudio controlado con placebo de 15 semanas con 107 niños de 12 a 17 años con fibromialgia, a quienes se administró pregabalina en dosis de 75–450 mg/día. Según la evaluación del punto final primario de eficacia (cambio en la intensidad general del dolor desde el valor basal hasta la semana 15; calculado mediante una escala numérica de 11 puntos), se observó una mejora numéricamente mayor en los pacientes que recibieron pregabalina en comparación con los que recibieron placebo, pero esta mejora no alcanzó significación estadística. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios clínicos fueron mareo, náuseas, cefalea, aumento de peso y fatiga. El perfil general de seguridad en adolescentes fue similar al de adultos con fibromialgia.

Farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos de la pregabalina en estado de equilibrio fueron similares en voluntarios sanos, pacientes con epilepsia que tomaban antiepilépticos y pacientes con dolor crónico.

Absorción

La pregabalina se absorbe rápidamente cuando se toma en ayunas y alcanza la concentración máxima en plasma dentro de la primera hora tras una dosis única o múltiple. La biodisponibilidad calculada de la pregabalina tras administración oral es ≥ 90 % y no depende de la dosis. En dosis múltiples, se alcanza el estado de equilibrio en 24–48 horas. La velocidad de absorción de la pregabalina disminuye si se toma con alimentos, lo que provoca una reducción aproximada del 25–30 % en la concentración máxima (Cmax) y un aumento del tiempo hasta la concentración máxima (tmax) a aproximadamente 2,5 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina con alimentos no tuvo un impacto clínicamente significativo en el grado de absorción.

Distribución

En estudios preclínicos se demostró que la pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica en ratones, ratas y monos. Se ha demostrado que la pregabalina atraviesa la placenta en ratas y se excreta en la leche de ratas durante la lactancia. En humanos, el volumen de distribución de la pregabalina tras administración oral es de aproximadamente 0,56 l/kg. La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo

En humanos, la pregabalina sufre un metabolismo insignificante. Tras la administración de una dosis de pregabalina marcada con radioisótopo, aproximadamente el 98 % de la sustancia radiactiva se excretó en la orina como pregabalina sin cambios. La fracción del metabolito principal, la derivada N-metilada de la pregabalina, detectada en orina, fue del 0,9 % de la dosis administrada. En estudios preclínicos no se produjo racemización del enantiómero S de la pregabalina en el enantiómero R.

La pregabalina se elimina del torrente sanguíneo sistémico sin cambios, principalmente por vía renal. El periodo medio de eliminación de la pregabalina es de 6,3 horas. El aclaramiento plasmático y renal de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina (véase el subapartado «Insuficiencia renal» más adelante).

Los pacientes con alteración de la función renal o pacientes en hemodiálisis requieren ajuste de la dosis del medicamento (véase la tabla en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética de la pregabalina es lineal en todo el rango de dosis recomendado. La variabilidad farmacocinética de la pregabalina entre pacientes es baja (< 20 %). La farmacocinética tras dosis múltiples es predecible a partir de los datos obtenidos tras una dosis única. Por lo tanto, no es necesario el control planificado de la concentración de pregabalina en plasma.

Sexo

Los resultados de estudios clínicos indican la ausencia de un efecto clínicamente significativo del sexo sobre la concentración de pregabalina en plasma.

Insuficiencia renal

El aclaramiento de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina. Además, la pregabalina se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis (tras 4 horas de hemodiálisis, la concentración de pregabalina en plasma disminuye aproximadamente un 50 %). Dado que el medicamento se elimina principalmente por vía renal, es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal y administrar una dosis adicional tras la hemodiálisis (véase la tabla en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la pregabalina no sufre un metabolismo significativo y se excreta en orina principalmente sin cambios, es poco probable que la alteración de la función hepática tenga un impacto significativo en la concentración de pregabalina en plasma.

Pediatría

La farmacocinética de la pregabalina se evaluó en niños con epilepsia (grupos de edad: 1 a 23 meses, 2 a 6 años, 7 a 11 años y 12 a 16 años) con dosis de 2,5 mg/kg/día, 5 mg/kg/día, 10 mg/kg/día y 15 mg/kg/día en un estudio de farmacocinética y tolerabilidad.

Tras la administración oral de pregabalina en ayunas a niños, el tmax en plasma fue generalmente similar en todos los grupos de edad y osciló entre 0,5 y 2 horas tras la dosis.

Los valores de Cmax y del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de la pregabalina aumentaron linealmente con el aumento de la dosis en cada grupo de edad. En niños con peso corporal inferior a 30 kg, los valores de AUC fueron un 30 % más bajos, lo que se debió a un aumento del 43 % en el aclaramiento corregido por peso corporal en estos pacientes en comparación con pacientes con peso corporal ≥ 30 kg.

El periodo final de semivida de eliminación de la pregabalina fue de aproximadamente 3–4 horas en niños menores de 6 años y de 4–6 horas en niños de 7 años o más.

En un análisis farmacocinético poblacional, se demostró que el aclaramiento de creatinina fue una covariable significativa para el aclaramiento oral de pregabalina, y el peso corporal fue una covariable significativa para el volumen de distribución aparente de la pregabalina oral, y esta relación fue similar en niños y adultos.

No se ha estudiado la farmacocinética de la pregabalina en pacientes menores de 3 meses (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

Pacientes de edad avanzada

El aclaramiento de pregabalina tiende a disminuir con la edad. Esta reducción en el aclaramiento de pregabalina tras administración oral es coherente con la disminución del aclaramiento de creatinina asociada al envejecimiento. Puede ser necesario reducir la dosis de pregabalina en pacientes con alteración de la función renal relacionada con la edad (véase la tabla en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Lactancia

La farmacocinética de la pregabalina tras su administración a una dosis de 150 mg cada 12 horas (dosis diaria de 300 mg) se evaluó en 10 mujeres lactantes, al menos 12 semanas después del parto. La lactancia no tuvo efecto o tuvo un efecto insignificante sobre la farmacocinética de la pregabalina. La pregabalina atravesó la leche materna, con una concentración media en estado de equilibrio de aproximadamente el 76 % de la concentración en plasma materno. La dosis calculada que recibe el lactante a través de la leche materna (con un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día) de una mujer que toma pregabalina a una dosis diaria de 300 mg o a la dosis máxima de 600 mg/día es de 0,31 mg/kg/día o 0,62 mg/kg/día, respectivamente. Esto representa aproximadamente el 7 % de la dosis diaria total que recibe la madre, ajustada por peso corporal.

Características clínicas

Indicaciones

Neuralgia. El medicamento Exista está indicado para el tratamiento del dolor neuropático de origen periférico o central en adultos.

Epilepsia. El medicamento Exista está indicado en adultos como tratamiento adyuvante en crisis parciales con o sin generalización secundaria.

Trastorno de ansiedad generalizada. El medicamento Exista está indicado para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en adultos.

Fibromialgia.

Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Dado que la pregabalina se excreta principalmente inalterada por la orina, sufre un metabolismo mínimo en el organismo humano (≤ 2 % de la dosis se elimina por orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo de otros fármacos in vitro y no se une a las proteínas plasmáticas, es poco probable que el medicamento provoque una interacción farmacocinética o sea objeto de dicha interacción.

Estudios in vivo y análisis farmacocinético poblacional

En estudios in vivo no se observó interacción farmacocinética clínicamente significativa entre la pregabalina y fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona o etanol. El análisis farmacocinético poblacional demostró que los antidiabéticos orales, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina y topiramato no tienen un efecto clínicamente significativo sobre el aclaramiento de la pregabalina.

Anticonceptivos orales: noretisterona y/o etinilestradiol

La administración concomitante de pregabalina con anticonceptivos orales que contienen noretisterona y/o etinilestradiol no afecta la farmacocinética en estado de equilibrio de ninguno de estos fármacos.

Fármacos que afectan al SNC

La pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y del lorazepam. Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos de insuficiencia respiratoria, coma y resultado letal en pacientes que tomaban pregabalina junto con opioides y/o otros medicamentos que deprimen la función del SNC. Es probable que la pregabalina intensifique los trastornos cognitivos y motores básicos provocados por el oxicodona.

Interacciones en pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones farmacodinámicas con participación de voluntarios de edad avanzada. Los estudios sobre interacciones medicamentosas se han llevado a cabo únicamente en pacientes adultos.

Características de uso

Pacientes con diabetes mellitus

De acuerdo con la práctica clínica actual, algunos pacientes con diabetes mellitus cuyo peso corporal haya aumentado durante la terapia con pregabalina pueden requerir ajuste de la dosis de medicamentos hipoglucemiantes.

Reacciones de hipersensibilidad

Tras la comercialización del medicamento, se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema. En caso de presentarse síntomas de angioedema, como hinchazón facial, edema perioral o edema de las vías respiratorias superiores, el uso de pregabalina debe interrumpirse inmediatamente.

Reacciones adversas cutáneas graves

Durante el tratamiento con pregabalina, rara vez se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que pueden poner en peligro la vida o ser letales. Al prescribir pregabalina, los pacientes deben informarse sobre las posibles manifestaciones de estas reacciones y debe vigilarse cuidadosamente el estado de la piel. Si aparecen signos o síntomas que sugieran reacciones cutáneas graves, se debe interrumpir inmediatamente la administración de pregabalina y considerar un tratamiento alternativo (si es necesario).

Vertigo, somnolencia, pérdida de conciencia, confusión y trastornos psíquicos

El uso de pregabalina se ha asociado con la aparición de vértigo y somnolencia, lo que puede aumentar el riesgo de accidentes traumáticos (caídas) en pacientes de edad avanzada. Además, tras la comercialización del medicamento se han notificado casos de pérdida de conciencia, confusión mental y trastornos psíquicos. Por ello, se debe recomendar a los pacientes que sean precavidos hasta que conozcan los posibles efectos de este medicamento.

Alteraciones visuales

Durante estudios controlados, la visión borrosa se observó con mayor frecuencia en pacientes que tomaban pregabalina que en aquellos que recibían placebo. En general, este fenómeno desaparecía con la continuación del tratamiento. En estudios clínicos que incluyeron exámenes oftalmológicos, la frecuencia de casos de disminución de la agudeza visual y cambios en el campo visual fue mayor en pacientes que recibieron pregabalina en comparación con los del grupo placebo; la frecuencia de cambios en el fondo de ojo fue mayor en el grupo placebo (ver sección «Farmacodinamia»).

Tras la comercialización del medicamento también se han notificado reacciones adversas oculares, incluyendo pérdida de la visión, visión borrosa u otros cambios en la agudeza visual, muchos de los cuales fueron temporales. Estos síntomas oculares pueden desaparecer o disminuir tras la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Insuficiencia renal

Se han notificado casos de insuficiencia renal, que a veces fue reversible tras la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Suspensión de medicamentos antiepilépticos concomitantes

Actualmente hay datos insuficientes sobre si se puede suspender el tratamiento con medicamentos antiepilépticos concomitantes tras lograr el control de las convulsiones mediante la adición de pregabalina, con el fin de pasar a monoterapia con pregabalina.

Insuficiencia cardíaca congestiva

Tras la comercialización del medicamento, se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva en algunos pacientes que tomaban pregabalina. Esta reacción se observó principalmente durante el tratamiento del dolor neuropático con pregabalina en pacientes de edad avanzada con alteraciones cardiovasculares preexistentes. En estos pacientes, pregabalina debe usarse con precaución. Este fenómeno puede desaparecer tras la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Tratamiento del dolor neuropático de origen central debido a lesión medular

Durante el tratamiento del dolor neuropático de origen central causado por lesión medular, aumentó la frecuencia general de reacciones adversas, así como las reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC), especialmente somnolencia. Esto puede estar relacionado con un efecto aditivo de medicamentos concomitantes (por ejemplo, medicamentos antiespásticos) necesarios para tratar esta condición. Esta circunstancia debe tenerse en cuenta al prescribir pregabalina en este estado.

Depresión respiratoria

Se han notificado casos de depresión respiratoria grave asociada con el uso de pregabalina. Los pacientes con trastornos de la función respiratoria, enfermedades respiratorias o neurológicas, insuficiencia renal, pacientes que toman simultáneamente depresores del SNC, y personas de edad avanzada tienen un mayor riesgo de desarrollar esta reacción adversa grave. Estos pacientes pueden requerir ajuste de la dosis.

Pensamientos suicidas

Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibían tratamiento con medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Los resultados de un metaanálisis de datos obtenidos en estudios aleatorizados controlados con placebo mostraron un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no se conoce, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un riesgo aumentado con el uso de pregabalina.

Tras la comercialización del medicamento, se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron pregabalina (ver sección «Reacciones adversas»). Un estudio epidemiológico con diseño de autocontrol (comparación de periodos de tratamiento con periodos sin tratamiento en el mismo paciente) demostró un mayor riesgo de nuevos episodios de comportamiento suicida y muertes por suicidio en pacientes que recibieron pregabalina.

Los pacientes (y las personas que los cuidan) deben buscar atención médica si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas. En tales casos, se requiere una observación cuidadosa del paciente y debe considerarse la conveniencia de un tratamiento adecuado. En caso de pensamientos o comportamientos suicidas, también debe evaluarse la necesidad de suspender el tratamiento con pregabalina.

Alteraciones funcionales del tracto gastrointestinal inferior

Tras la comercialización del medicamento, se han notificado eventos relacionados con alteraciones funcionales del tracto gastrointestinal inferior (obstrucción intestinal, obstrucción paralítica, estreñimiento) durante el uso de pregabalina junto con medicamentos que pueden causar estreñimiento, como analgésicos opioides. Cuando se use pregabalina junto con opioides, deben tomarse medidas para prevenir el estreñimiento (especialmente en mujeres y pacientes de edad avanzada).

Uso concomitante con medicamentos opioides

Se recomienda precaución al prescribir pregabalina junto con opioides debido al riesgo de depresión del SNC (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En un estudio tipo «caso-control» en personas que tomaban opioides, se encontró que el riesgo de muerte relacionada con opioides fue mayor en pacientes que recibieron pregabalina junto con un opioide en comparación con aquellos que solo tomaban opioides (razón de odds ajustada [ROA] 1,68; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,19–2,36). Este riesgo aumentado se observó con dosis bajas de pregabalina (≤ 300 mg: ROA 1,52; IC 95 %: 1,04–2,22) y tendió a aumentar con dosis altas de pregabalina (> 300 mg: ROA 2,55; IC 95 %: 1,24–5,06).

Uso inadecuado, abuso o dependencia

La pregabalina puede causar dependencia medicamentosa, que puede ocurrir incluso con dosis terapéuticas. Se han notificado casos de abuso y uso inadecuado. Los pacientes con antecedentes de abuso de sustancias psicoactivas tienen un mayor riesgo de uso inadecuado, abuso o dependencia de pregabalina, por lo que este medicamento debe usarse con precaución en estos pacientes. Antes de prescribir pregabalina, debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de uso inadecuado, abuso o dependencia.

Los pacientes que reciben pregabalina deben vigilarse para detectar signos de uso inadecuado, abuso o dependencia, como desarrollo de tolerancia, sobredosis o conducta orientada a obtener el medicamento.

Síntomas de retirada

En algunos pacientes, tras la interrupción de la terapia a corto o largo plazo con pregabalina, se han observado síntomas de retirada. Se han notificado fenómenos como insomnio, cefalea, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome tipo gripe, nerviosismo, depresión, pensamientos suicidas, dolor, convulsiones, hiperhidrosis y vértigo, que indican dependencia medicamentosa. La aparición de síntomas de retirada tras la interrupción de pregabalina puede indicar dependencia medicamentosa (ver sección «Reacciones adversas»). Esta información debe comunicarse al paciente antes de iniciar el tratamiento.

Si es necesario interrumpir el uso de pregabalina, se recomienda hacerlo gradualmente durante al menos 1 semana, independientemente de la indicación (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Las convulsiones, incluyendo estado epiléptico y crisis convulsivas generalizadas, pueden ocurrir durante el tratamiento con pregabalina o poco después de su interrupción.

Los datos sobre la interrupción de pregabalina tras un uso prolongado indican que la frecuencia y gravedad de los síntomas de retirada pueden depender de la dosis.

Encefalopatía

Durante el uso de pregabalina, se han notificado casos de encefalopatía, principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes que pueden provocar encefalopatía.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción

El uso del medicamento Exista durante el primer trimestre del embarazo puede causar malformaciones congénitas graves en el feto. No se debe usar pregabalina durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Intolerancia a la lactosa

Exista contiene lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción

Dado que el riesgo potencial para el ser humano es desconocido, las mujeres con capacidad de concebir deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pregabalina.

Embarazo

Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Se ha demostrado que pregabalina atraviesa la placenta en ratas (ver sección «Farmacocinética»). Pregabalina puede atravesar la placenta humana.

Los datos de un estudio observacional escandinavo que incluyó a más de 2.700 embarazadas que tomaron pregabalina durante el primer trimestre del embarazo mostraron una mayor prevalencia de malformaciones congénitas mayores en la población pediátrica (niños nacidos vivos o muertos) en el grupo que usó pregabalina en comparación con el grupo que no la usó (5,9 % frente a 4,1 %). El riesgo de malformaciones congénitas en los hijos de madres que tomaron pregabalina durante el primer trimestre del embarazo fue ligeramente mayor en comparación con el grupo que no usó pregabalina (coeficiente de prevalencia ajustado 1,14; IC 95 %: 0,96–1,35), así como en comparación con el grupo que usó lamotrigina (1,29; IC 95 %: 1,01–1,65) o duloxetina (1,39; IC 95 %: 1,07–1,82). El análisis de malformaciones específicas mostró un mayor riesgo de malformaciones del sistema nervioso, ojos, fisuras orofaciales, vías urinarias y órganos genitales, aunque el número de casos fue pequeño y las estimaciones estadísticas imprecisas.

El medicamento no debe usarse durante el embarazo sin necesidad médica urgente (solo debe usarse cuando el beneficio esperado para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto).

Período de lactancia

Se ha detectado una pequeña cantidad de pregabalina en la leche materna de mujeres. Por ello, se debe informar a las mujeres que la lactancia no se recomienda durante el tratamiento con pregabalina.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto de pregabalina en la fertilidad femenina.

En un estudio clínico sobre el efecto de pregabalina en la movilidad espermática, voluntarios sanos masculinos recibieron pregabalina a una dosis de 600 mg/día. Tras 3 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre la movilidad espermática.

En estudios de fertilidad en ratas, se observó un efecto adverso sobre la función reproductiva en hembras, así como sobre la función reproductiva y el desarrollo en machos. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos

Exista puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar mecanismos. El medicamento puede causar vértigo y somnolencia y, por tanto, afectar la capacidad para conducir vehículos y manejar mecanismos. Por ello, se debe recomendar a los pacientes que eviten conducir vehículos, trabajar con maquinaria compleja o realizar cualquier otra actividad potencialmente peligrosa hasta que se sepa si este medicamento afecta su capacidad para realizar dichas actividades.

Vía de administración y dosis

Vía de administración

El medicamento Exista está indicado únicamente para administración oral.

Este medicamento puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Dosis

El rango de dosis del medicamento puede variar entre 150 y 600 mg por día. La dosis diaria debe dividirse en 2 o 3 tomas.

Dolor neuropático

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg por día, dividida en 2 o 3 tomas. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia al medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg por día tras 3-7 días, y si es necesario, hasta la dosis máxima de 600 mg por día tras otros 7 días.

Epilepsia

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg por día, dividida en 2 o 3 tomas. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia al medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg por día tras la primera semana de tratamiento. Tras otra semana, la dosis puede aumentarse hasta la máxima de 600 mg por día.

Trastorno de ansiedad generalizada

La dosis, que se divide en 2 o 3 tomas, puede variar entre 150 y 600 mg por día. Debe revisarse periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento.

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg por día. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia al medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg por día tras la primera semana de tratamiento. Tras otra semana más de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 450 mg por día. Tras otra semana más, la dosis puede aumentarse hasta la máxima de 600 mg por día.

Fibromialgia

La dosis recomendada del medicamento para el tratamiento de la fibromialgia oscila entre 300 mg y 450 mg por día. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 75 mg 2 veces al día (150 mg por día). Dependiendo de la eficacia y la tolerancia, la dosis puede aumentarse hasta 150 mg 2 veces al día (300 mg por día) durante la primera semana. En pacientes en los que la dosis de 300 mg por día no sea suficientemente eficaz, puede aumentarse la dosis hasta 225 mg 2 veces al día (450 mg por día). Aunque existe un estudio con una dosis de 600 mg por día, no hay evidencia de que dicha dosis ofrezca beneficios adicionales; además, fue peor tolerada. Debido a las reacciones adversas dependientes de la dosis, no se recomienda el uso de dosis superiores a 450 mg por día. Dado que el medicamento Exista se elimina principalmente por vía renal, debe ajustarse la dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Suspensión de la pregabalina

De acuerdo con la práctica clínica actual, se recomienda interrumpir el tratamiento con pregabalina de forma gradual, durante al menos una semana, independientemente de la indicación.

Alteración de la función renal

La pregabalina se elimina del torrente sanguíneo sistémico sin cambios, principalmente por vía renal. Dado que la depuración de la pregabalina es directamente proporcional a la depuración de la creatinina (véase la sección «Farmacocinética»), la dosis debe ajustarse individualmente en pacientes con alteración de la función renal según se indica en la tabla, de acuerdo con la depuración de la creatinina (CLcr), que se calcula mediante la siguiente fórmula:

La pregabalina se elimina eficazmente del plasma sanguíneo mediante hemodiálisis (50 % del fármaco en 4 horas). En pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis diaria de pregabalina debe ajustarse según la función renal. Además de la dosis diaria, debe administrarse una dosis adicional inmediatamente después de cada sesión de hemodiálisis de 4 horas (véase la tabla).

Tabla

Ajuste de la dosis de pregabalina según la función renal

Depuración de creatinina (CLcr) (ml/min)	Dosis diaria total de pregabalina *		Esquema de dosificación
	Dosis inicial (mg por día)	Dosis máxima (mg por día)
≥ 60	150	600	2 o 3 veces al día
≥ 30 – < 60	75	300	2 o 3 veces al día
≥ 15 – < 30	25**–50**	150	1 o 2 veces al día
< 15	25**	75	1 vez al día
Dosis adicional tras hemodiálisis (mg)
	25**	100	Dosis única+

* La dosis diaria total (mg por día) debe dividirse en varias tomas según el régimen de dosificación para obtener la dosis por toma (mg por dosis).

• Dosis adicional: es una dosis única adicional.

** Para posibilitar el ajuste de la dosis, utilizar medicamentos alternativos en la dosis correspondiente.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada (de 65 años o más).

En pacientes de edad avanzada puede ser necesaria una reducción de la dosis de pregabalina debido a alteraciones de la función renal (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento Exista en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. La información disponible hasta la fecha se presenta en la sección «Reacciones adversas», así como en las secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética», sin embargo, no permite ofrecer recomendaciones sobre la dosificación para esta categoría de pacientes.

Sobredosis

Desde la comercialización del medicamento, se han notificado casos de sobredosis con pregabalina, cuyas reacciones adversas más frecuentes fueron somnolencia, confusión mental, agitación e inquietud. También se han observado convulsiones.

Rara vez se han notificado casos de coma.

El tratamiento de la sobredosis de pregabalina consiste en medidas de soporte generales y, si es necesario, puede incluir hemodiálisis (ver tabla en la sección «Vía de administración y dosis»).

Reacciones adversas

En el programa clínico de investigación con pregabalina, más de 8 900 pacientes recibieron el fármaco, de los cuales 5 600 fueron participantes en estudios doble ciego controlados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes registradas fueron mareo y somnolencia. Las reacciones adversas generalmente fueron de grado leve o moderado. En todos los estudios controlados, la tasa de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue del 12 % entre los pacientes que recibieron pregabalina y del 5 % entre los que recibieron placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento con pregabalina fueron mareo y somnolencia.

A continuación se indican todas las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo y en más de un paciente. Estas reacciones adversas se enumeran por sistemas orgánicos y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas indicadas también podrían estar relacionadas con la evolución de la enfermedad de base y/o con el uso concomitante de otros medicamentos.

Durante el tratamiento del dolor neuropático de origen central debido a lesión de la médula espinal, aumentó la frecuencia general de reacciones adversas, así como la frecuencia de reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC), especialmente somnolencia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Las reacciones adversas adicionales notificadas tras la comercialización del medicamento se indican a continuación en cursiva.

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: faringitis.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: neutropenia.

Alteraciones del sistema inmunitario

Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Raras: angioedema, reacciones alérgicas, reacciones anafilactoides.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: aumento del apetito.

Poco frecuentes: pérdida del apetito, hipoglucemia.

Alteraciones del estado psíquico

Frecuentes: estado de ánimo eufórico, confusión, irritabilidad, desorientación, insomnio, disminución de la libido.

Poco frecuentes: alucinaciones, ataques de pánico, inquietud, excitación, depresión, estado de ánimo deprimido, estado de ánimo elevado, agresividad, alteraciones del estado de ánimo, despersonalización, dificultad para encontrar palabras, sueños patológicos, aumento de la libido, anorgasmia, apatía.

Raras: desinhibición, comportamiento suicida, pensamientos suicidas.

Frecuencia desconocida: dependencia del medicamento.

Alteraciones del sistema nervioso

Muy frecuentes: mareo, somnolencia, cefalea.

Frecuentes: ataxia, alteración de la coordinación, temblor, disartria, amnesia, empeoramiento de la memoria, alteración de la atención, parestesia, hipoestesia, efecto sedante, alteración del equilibrio, letargo.

Poco frecuentes: síncope, estupor, mioclonía, pérdida de conciencia, hiperactividad psicomotora, discinesia, mareo postural, temblor intencional, nistagmo, alteración de las funciones cognitivas, trastorno mental, trastornos del habla, hiporreflexia, hiperestesia, sensación de ardor, ageusia, malestar general, apatía, parestesia perioral, mioclono.

Raras: convulsiones, parosmia, hipocinesia, disfagia, hipalgesia, dependencia, síndrome cerebeloso, síndrome de rueda dentada, coma, delirio, encefalopatía, reacciones extrapiramidales, síndrome de Guillain-Barré, hipertensión intracraneal, reacciones maníacas, reacciones paranoides, trastornos del sueño, parkinsonismo.

Alteraciones del ojo

Frecuentes: visión borrosa, diplopía, conjuntivitis.

Poco frecuentes: pérdida de la visión periférica, alteración visual, hinchazón ocular, defectos del campo visual, disminución de la agudeza visual, dolor ocular, astenopia, fotopsia, sequedad ocular, lagrimeo excesivo, irritación ocular, blefaritis, alteración de la acomodación, hemorragia subconjuntival, fotofobia, edema de retina.

Raras: pérdida de la visión, queratitis, oscilopsia, alteración de la percepción visual de la profundidad, midriasis, estrabismo, brillo visual, anisocoria, úlceras corneales, exoftalmia, parálisis del músculo ocular, iritis, queratoconjuntivitis, miosis, ceguera nocturna, oftalmoplejía, atrofia del nervio óptico, edema de la papila del nervio óptico, ptosis, uveítis.

Alteraciones del oído y del laberinto

Frecuentes: vértigo.

Poco frecuentes: hiperacusia.

Alteraciones cardíacas

Poco frecuentes: taquicardia, bloqueo auriculoventricular de primer grado, bradicardia sinusal, insuficiencia cardíaca congestiva.

Raras: prolongación del intervalo QT, taquicardia sinusal, arritmia sinusal.

Alteraciones vasculares

Poco frecuentes: hipotensión arterial, hipertensión arterial, sofocos, hiperemia, sensación de frío en las extremidades.

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Frecuentes: dolor faringolaríngeo.

Poco frecuentes: disnea, epistaxis, tos, congestión nasal, rinitis, ronquera, sequedad de la mucosa nasal.

Raras: edema pulmonar, sensación de opresión en la garganta, espasmo laríngeo, apnea, atelectasia, bronchiolitis, hipo, fibrosis pulmonar, bostezos.

Frecuencia desconocida: depresión respiratoria.

Alteraciones gastrointestinales

Frecuentes: vómitos, náuseas, estreñimiento, diarrea, flatulencia, distensión abdominal, sequedad de boca, gastroenteritis.

Poco frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipersecreción salival, hipoestesia de la cavidad oral, colecistitis, cálculos biliares, colitis, hemorragia gastrointestinal, melena, edema lingual, sangrado rectal.

Raras: ascitis, pancreatitis, edema lingual, disfagia, estomatitis aftosa, úlcera esofágica, absceso periodontal.

Alteraciones hepatobiliares

Poco frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas*.

Raras: ictericia.

Muy raras: insuficiencia hepática, hepatitis.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: úlceras por presión.

Poco frecuentes: erupción papular, urticaria, hiperhidrosis, prurito, alopecia, sequedad de la piel, eccema, hirsutismo, úlceras cutáneas, erupciones vesiculobulosas.

Raras: síndrome de Stevens-Johnson, sudor frío, dermatitis exfoliativa, dermatitis liquenoide, melanosis, alteraciones de las uñas, erupción petequial, púrpura, erupción pustulosa, atrofia cutánea, necrosis cutánea, nódulos cutáneos y subcutáneos, necrólisis epidérmica tóxica.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Frecuentes: calambres musculares, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, espasmos musculares del cuello.

Poco frecuentes: hinchazón articular, mialgia, espasmos musculares, dolor de cuello, rigidez muscular.

Raras: rabdomiólisis.

Alteraciones renales y urinarias

Poco frecuentes: incontinencia urinaria, disuria, albuminuria, hematuria, formación de cálculos renales, nefritis.

Raras: insuficiencia renal, oliguria, retención urinaria, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, pielonefritis.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Frecuentes: disfunción eréctil, impotencia.

Poco frecuentes: disfunción sexual, retardo de la eyaculación, dismenorrea, dolor de mamas, leucorrea, menorragia, metrorragia.

Raras: amenorrea, secreción mamaria, aumento de las mamas, ginecomastia, cervicitis, balanitis, epididimitis.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración

Frecuentes: edema periférico, edema, alteración de la marcha, caídas, sensación de embriaguez, sensaciones inusuales, fatiga aumentada.

Poco frecuentes: edema generalizado, edema facial, rigidez torácica, dolor, calor, sed, escalofríos, debilidad general, malestar, absceso, inflamación del tejido adiposo, reacciones de fotosensibilidad.

Raras: granuloma, automutilación intencionada, fibrosis retroperitoneal, shock.

Exámenes de laboratorio

Frecuentes: aumento de peso.

Poco frecuentes: aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento de la glucosa en sangre, disminución del número de plaquetas, aumento de la creatinina en sangre, disminución del potasio en sangre, disminución de peso.

Raras: disminución del número de leucocitos en sangre.

* Aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) y aumento de la aspartato aminotransferasa (AST).

En algunos pacientes, tras la interrupción del tratamiento con pregabalina a corto o largo plazo, se han observado síntomas de retirada. Se han notificado reacciones como insomnio, cefalea, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome tipo gripal, convulsiones, nerviosismo, depresión, pensamientos suicidas, dolor, hiperhidrosis y mareo, lo que sugiere dependencia física. Esta información debe comunicarse al paciente antes de iniciar el tratamiento.

Los datos sobre la interrupción del tratamiento prolongado con pregabalina indican que la frecuencia y la gravedad de los síntomas de retirada pueden ser dependientes de la dosis.

Pediátricos. El perfil de seguridad de la pregabalina, establecido en cinco estudios con participación de niños con crisis parciales con o sin generalización secundaria (un estudio de 12 semanas sobre eficacia y seguridad en pacientes de 4 a 16 años, n = 295; un estudio de 14 días sobre eficacia y seguridad en pacientes de 1 mes a <4 años, n = 175; un estudio de farmacocinética y tolerabilidad, n = 65; dos estudios abiertos de un año de duración sobre seguridad, n = 54 y n = 431), fue similar al observado en estudios con adultos epilépticos. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el estudio de 12 semanas con tratamiento con pregabalina fueron somnolencia, fiebre, infecciones de las vías respiratorias superiores, aumento del apetito, aumento de peso y nasofaringitis (ver secciones «Farmacodinamia», «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC.

Envase

Para cápsulas de 75 mg y 150 mg: 14 cápsulas por blíster, 2 o 4 blísteres por caja de cartón.

Para cápsulas de 300 mg: 14 cápsulas por blíster, 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. Adamed Pharma S.A., Polonia /
Adamed Pharma S.A., Poland.

Dirección del fabricante y lugar de actividad
ul. marsz. J. Pilsudskiego 5, Pabianice, 95–200, Polonia /
ul. marsz. J. Pilsudskiego 5, Pabianice, 95–200, Poland.