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Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento EGOLANZA® (EGOLANZA)
Composición:
Principio activo: 1 tableta recubierta con película contiene 5 mg o 10 mg, o 15 mg, o 20 mg de olanzapina (equivalente a 7,03 mg o 14,06 mg, o 21,09 mg, o 28,12 mg de olanzapina dihidrocloruro trihidrato, respectivamente);
Excipientes: celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, hiprolosa (hidroxipropilcelulosa), crospovidona, estearato de magnesio;
Composición del recubrimiento: Opadry Y-1-7000 blanco (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400), hipromelosa, amarillo de quinoleína (E 104).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales propiedades físico-químicas:
5 mg: tabletas recubiertas con película, de color amarillo, alargadas, biconvexas, inodoras o casi inodoras, con una línea de división en un lado y grabadas con la letra estilizada «E» y el número «402» en el otro lado;
10 mg: tabletas recubiertas con película, de color amarillo, redondas, biconvexas, inodoras o casi inodoras, grabadas con la letra estilizada «E» y el número «404» en un lado;
15 mg: tabletas recubiertas con película, de color amarillo, redondas, biconvexas, inodoras o casi inodoras, grabadas con la letra estilizada «E» y el número «405» en un lado;
20 mg: tabletas recubiertas con película, de color amarillo, redondas, biconvexas, inodoras o casi inodoras, grabadas con la letra estilizada «E» y el número «406» en un lado.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antipsicóticos. Código ATC N05A H03.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
La olanzapina es un medicamento antipsicótico, antimaniacal y estabilizador del estado de ánimo, con un amplio espectro de acción farmacológica debido a su influencia sobre diversos receptores.
En estudios preclínicos se ha demostrado la afinidad de la olanzapina por ciertos receptores (Ki; <100 nM): serotonina 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; receptores muscarínicos colinérgicos M1-M5; receptor adrenérgico α1 y receptor histamínico H1.
En estudios de comportamiento animal, la olanzapina mostró antagonismo tanto frente a los receptores serotoninérgicos 5-HT como frente a los receptores dopaminérgicos y colinérgicos. La olanzapina presenta un mayor nivel de unión a los receptores de serotonina 5-HT2 que a los receptores de dopamina D2, tanto en modelos in vitro como in vivo. Estudios electrofisiológicos han demostrado que la olanzapina disminuye selectivamente la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), mientras que tiene un efecto mínimo sobre las vías estriatales (A9), relacionadas con la función motora. La olanzapina inhibe el reflejo condicionado de evitación, lo que indica su actividad antipsicótica a dosis inferiores a las que provocan catalepsia, signo de efectos adversos motores. A diferencia de otros antipsicóticos, la olanzapina potencia las respuestas a estímulos en pruebas ansiolíticas.
Tras una dosis oral única de 10 mg de olanzapina, en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) con voluntarios sanos, se observó que la olanzapina tenía un mayor nivel de unión a los receptores 5-HT2A que a los receptores dopaminérgicos D2. Además, el análisis de imágenes obtenidas mediante tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) en pacientes con esquizofrenia mostró que los pacientes sensibles a la olanzapina presentaban un menor grado de unión a los receptores D2 estriatales en comparación con otros pacientes antipsicóticos y con pacientes sensibles a la risperidona, en contraste con pacientes sensibles a la clozapina.
Eficacia clínica
En dos de dos estudios controlados con placebo y en dos de tres estudios comparativos controlados con más de 2900 pacientes con esquizofrenia con síntomas positivos y negativos, la olanzapina demostró mejoras estadísticamente significativas tanto en los síntomas negativos como en los positivos.
En estudios internacionales doble ciego comparativos con 1481 pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos asociados con diferentes grados de alteraciones relacionadas con síntomas depresivos (16,6 puntos en la escala de depresión de Montgomery-Åsberg), un análisis prospectivo secundario desde el inicio hasta el final evaluó cambios en el estado de ánimo y mostró una mejora estadísticamente significativa (p = 0,001) tras el tratamiento con olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).
En pacientes con episodios maníacos o mixtos en el trastorno bipolar, la olanzapina demostró una alta eficacia en la reducción de los síntomas maníacos durante 3 semanas en comparación con placebo y valproato sódico (divalproex). La olanzapina también mostró una eficacia comparable a la del haloperidol en términos de proporción de pacientes en remisión sintomática, tanto desde la manía como desde la depresión, a las 6 y 12 semanas de tratamiento. En un estudio con tratamiento combinado de litio o valproato durante 2 semanas, con adición de olanzapina a dosis de 10 mg, se observó una reducción significativa de los síntomas maníacos en comparación con la monoterapia con litio o valproato tras 6 semanas de tratamiento.
En un estudio de 12 meses sobre la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión con olanzapina y posteriormente fueron aleatorizados a recibir olanzapina o placebo, la olanzapina demostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo en el criterio de evaluación final de recaída del trastorno bipolar. La olanzapina también mostró ventajas estadísticamente significativas frente al placebo en la prevención de recaídas maníacas o depresivas.
En un estudio posterior de 12 meses sobre la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión con tratamiento combinado de olanzapina y litio y posteriormente fueron aleatorizados a recibir olanzapina o litio por separado, la olanzapina no mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al litio en el criterio de evaluación final de recaída del trastorno bipolar (olanzapina 30 %, litio 38,3 %, p = 0,055).
En un estudio de 18 meses con tratamiento combinado para episodios maníacos o mixtos, en el que se estabilizó el estado de los pacientes con olanzapina y luego se continuó con litio o valproato como estabilizador del estado de ánimo, el tratamiento combinado prolongado con olanzapina más litio o valproato no demostró una ventaja estadísticamente significativa frente a la monoterapia con litio o valproato en la demora de las recaídas de trastornos bipolares definidas según criterios sindromáticos (diagnósticos).
Pacientes pediátricos.
La experiencia en adolescentes (de 13 a 17 años) es limitada, basada en datos de eficacia de tratamiento a corto plazo de esquizofrenia (6 semanas) y manía asociada a trastornos bipolares (3 semanas), con menos de 200 adolescentes incluidos. La dosis inicial de olanzapina fue de 2,5 mg, alcanzando hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso en adolescentes fue significativamente mayor que en adultos. En adolescentes se observó un aumento de los niveles de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y prolactina en comparación con adultos (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»). Los datos sobre la mantenimiento del efecto terapéutico y estudios a largo plazo, obtenidos de estudios clínicos abiertos no controlados, son limitados (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»).
Farmacocinética.
Absorción
La olanzapina se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando la concentración máxima en plasma entre 5 y 8 horas. La ingesta de alimentos no afecta la absorción de olanzapina. La biodisponibilidad absoluta de la formulación oral de olanzapina en comparación con la vía intravenosa no se ha establecido.
Distribución
El grado de unión de la olanzapina a las proteínas del plasma es aproximadamente del 93 % para concentraciones entre 7 y 1000 ng/ml. La olanzapina se une principalmente a la albúmina y al glicoproteína ácida α1.
Biotransformación
La olanzapina se metaboliza en el hígado mediante conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 intervienen en la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, que muestran una actividad farmacológica significativamente menor in vivo que la olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante se debe a la olanzapina primaria.
Eliminación
Tras la administración oral, el periodo medio de eliminación en voluntarios sanos varió según la edad y el sexo.
En voluntarios sanos de edad avanzada (≥65 años), en comparación con voluntarios más jóvenes, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento del fármaco fue menor (17,5 frente a 18,2 l/hora). Las variaciones farmacocinéticas observadas en pacientes de edad avanzada se encontraban dentro del rango definido para individuos más jóvenes. En 44 pacientes ≥65 años con esquizofrenia, dosis de 5 a 20 mg/día no afectaron el perfil de reacciones adversas.
En mujeres, en comparación con hombres, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento en plasma fue menor (18,9 frente a 27,3 l/hora). Sin embargo, la olanzapina (5-20 mg) mostró un perfil de seguridad similar tanto en mujeres (n = 467) como en hombres (n = 869).
Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina <10 ml/min), en comparación con voluntarios sanos, no se observó diferencia significativa en el periodo medio de eliminación (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento del fármaco (21,2 frente a 25,0 l/hora). El análisis del balance de masas mostró que aproximadamente el 57 % de la olanzapina marcada con radioactividad se excretó en la orina, principalmente como metabolitos.
Pacientes con insuficiencia hepática
En un estudio sobre el efecto de la insuficiencia hepática con 6 pacientes con cirrosis clínicamente significativa (clase A (n = 5) y B (n = 1) según la escala de Child-Pugh), se observó un impacto mínimo sobre la farmacocinética de la olanzapina administrada por vía oral (dosis única de 2,5-7,5 mg). Los pacientes con alteraciones hepáticas leves y moderadas tuvieron un aclaramiento sistémico ligeramente mayor y un periodo de eliminación más rápido en comparación con pacientes sin alteración hepática (n = 3). Entre los pacientes con cirrosis, hubo más fumadores (4/6; 67 %) que entre los pacientes sin alteración hepática (0/3; 0 %).
Pacientes fumadores
En personas no fumadoras, en comparación con fumadores (hombres y mujeres), el periodo medio de eliminación fue más prolongado (38,6 frente a 30,4 horas) y el aclaramiento en plasma fue menor (18,6 frente a 27,7 l/hora).
El aclaramiento de olanzapina en plasma es menor en personas de edad avanzada que en jóvenes, en mujeres que en hombres, y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, el grado de influencia de la edad, el sexo o el hábito de fumar sobre el aclaramiento de olanzapina en plasma y el periodo medio de eliminación es pequeño en comparación con la variabilidad interindividual.
En estudios con pacientes europeos, japoneses y chinos no se observaron diferencias en la farmacocinética de la olanzapina.
Pacientes pediátricos
La farmacocinética de la olanzapina en adolescentes y adultos es similar. En estudios clínicos, el efecto medio de la olanzapina fue aproximadamente un 27 % mayor en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y adultos incluyen menor peso corporal promedio y menor número de fumadores entre los pacientes adolescentes. Estos factores probablemente influyen en el mayor efecto medio de la olanzapina observado en adolescentes.
Características clínicas.
Indicaciones.
La olanzapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia.
La olanzapina es eficaz para mantener el efecto clínico alcanzado durante el tratamiento a largo plazo en pacientes que han respondido al tratamiento inicial.
La olanzapina está indicada para el tratamiento de episodios maníacos de intensidad moderada a grave.
La olanzapina está indicada para la prevención de recaídas en pacientes con trastornos bipolares que han respondido favorablemente al tratamiento con olanzapina para la manía.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento; riesgo conocido de glaucoma de ángulo cerrado.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Se sabe que los estudios de interacción con otros medicamentos se han realizado únicamente con adultos.
Interacciones que pueden afectar a la olanzapina
Dado que la olanzapina se metaboliza mediante la isoenzima CYP1A2, las sustancias que inhiben o inducen específicamente esta isoenzima pueden influir en la farmacocinética de la olanzapina.
Inductores del CYP1A2
El metabolismo de la olanzapina puede ser inducido por el tabaquismo y por el uso de carbamazepina, lo que conduce a una reducción en la concentración de olanzapina. Se ha observado un aumento leve o moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las conclusiones clínicas son limitadas, pero se recomienda el monitoreo clínico y, si es necesario, un aumento de la dosis de olanzapina (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Inhibidores del CYP1A2
La fluoxetina, un inhibidor específico del CYP1A2, reduce significativamente el metabolismo de la olanzapina. Esto provoca un aumento medio de la concentración máxima (Cmáx) tras la administración de fluoxetina del 54 % en mujeres no fumadoras y del 77 % en hombres fumadores. El aumento medio del área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) de la olanzapina es del 52 % y del 108 %, respectivamente. En pacientes que toman fluoxetina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, como la ciprofloxacina, debe administrarse una dosis reducida de olanzapina. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de olanzapina si se inicia el tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.
Reducción de la biodisponibilidad
La administración de carbón activado reduce la biodisponibilidad oral de la olanzapina en un 50-60 % y debe evitarse dentro de las 2 horas previas o posteriores a la toma de olanzapina.
La fluoxetina (inhibidor del CYP2D6), una dosis única de antiácidos que contienen aluminio y magnesio, o la cimetidina no afectaron significativamente la farmacocinética de la olanzapina.
Potencial capacidad de la olanzapina para interactuar con otros medicamentos
La olanzapina puede antagonizar los efectos de agonistas directos e indirectos de la dopamina.
La olanzapina no inhibió las principales isoenzimas CYP450 (por ejemplo, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Por lo tanto, no se esperan interacciones especiales, lo que ha sido confirmado en estudios in vivo, donde no se observó inhibición del metabolismo de la olanzapina al administrar sustancias activas como antidepresivos tricíclicos (que afectan principalmente la vía CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, 2C19).
No se han observado interacciones entre la olanzapina y el litio o el biperideno.
El monitoreo terapéutico de los niveles plasmáticos de valproato no reveló necesidad de ajuste de la dosis de valproato cuando se administró conjuntamente con olanzapina.
Actividad general sobre el sistema nervioso central (SNC)
Debe administrarse la olanzapina con precaución en pacientes que consumen etanol o medicamentos que puedan causar depresión del SNC.
No se recomienda la administración conjunta de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (véase la sección «Precauciones de uso»).
Intervalo QTc
Debe administrarse la olanzapina con precaución junto con otros medicamentos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QTc (véase la sección «Precauciones de uso»).
Características de uso.
Durante el tratamiento con medicamentos antipsicóticos, la mejoría del estado depresivo del paciente puede tardar desde varios días hasta varias semanas. Durante este período, es necesario un monitoreo cuidadoso del paciente.
Psicosis asociada a demencia y/o trastornos del comportamiento. Olanzapina no está indicada para el tratamiento de psicosis asociadas a demencia y/o trastornos del comportamiento, ni se recomienda su uso en estos pacientes debido al aumento de la mortalidad y al riesgo de eventos cerebrovasculares. En estudios clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) con pacientes de edad avanzada (edad media: 78 años) que padecían psicosis asociadas a demencia y/o trastornos del comportamiento, la tasa de mortalidad fue dos veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con el grupo placebo (3,5 % frente a 1,5 %, respectivamente). Esta alta mortalidad no estuvo relacionada con la dosis de olanzapina administrada (dosis diaria media: 4,4 mg) ni con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden contribuir al aumento de la mortalidad incluyen edad ≥65 años, disfagia, sedación, desnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (neumonía con o sin aspiración) y uso concomitante de benzodiazepinas. Sin embargo, los casos de mortalidad fueron más frecuentes con olanzapina que con placebo, independientemente de los factores de riesgo.
Durante los estudios clínicos se observaron casos de reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio), incluyendo algunos con desenlace letal. La frecuencia de reacciones adversas cerebrovasculares fue tres veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con los que recibieron placebo (1,3 % frente a 0,4 %, respectivamente). Todos los pacientes que presentaron reacciones adversas cerebrovasculares, tanto con olanzapina como con placebo, tenían factores de riesgo. La edad ≥75 años y el tipo vascular/mixto de demencia se identificaron como factores de riesgo para reacciones adversas cerebrovasculares durante el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no se demostró en estos estudios.
Enfermedad de Parkinson. No se recomienda el uso de olanzapina en el tratamiento de psicosis asociadas a agonistas de dopamina en pacientes con enfermedad de Parkinson. En estudios clínicos, se observó con mucha frecuencia un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson y alucinaciones, más frecuentemente que con placebo (véase la sección «Reacciones adversas»); en el tratamiento de los síntomas psicóticos, olanzapina no fue más eficaz que el placebo. En estos estudios, se requirió que los pacientes mantuvieran una dosis constante del menor tratamiento eficaz con medicamentos antiparkinsonianos (agonistas de dopamina) y que continuaran con los mismos medicamentos y dosis durante todo el estudio. El tratamiento con olanzapina comenzó con una dosis de 2,5 mg/día, que se incrementó mediante titulación hasta una dosis máxima de 15 mg/día.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM). El SNM es un conjunto de síntomas potencialmente letal descrito en relación con medicamentos antipsicóticos. Rara vez se han notificado casos de SNM asociados al uso de olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM incluyen hiperpirexia, rigidez muscular, pérdida de conciencia y síntomas de inestabilidad cardiovascular (pulso irregular o presión arterial, taquicardia, sudoración excesiva y arritmia cardíaca). Otros signos pueden incluir niveles elevados de creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. La aparición clínica de SNM o la presencia de hipertemia sin manifestaciones clínicas de SNM requiere la suspensión inmediata de todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina.
Hiperglucemia y diabetes mellitus. Rara vez se han notificado casos de hiperglucemia y/o desarrollo de diabetes mellitus o empeoramiento de una diabetes preexistente, asociados con cetoacidosis o coma diabético, así como casos letales (véase la sección «Reacciones adversas»). En algunos casos se informó de un aumento previo de peso corporal, que podría ser un factor de riesgo.
Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en pacientes con diabetes mellitus y en aquellos con factores de riesgo para desarrollar diabetes, incluyendo la medición de glucosa en sangre al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y anualmente posteriormente. Los pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos, incluyendo olanzapina, deben vigilarse para detectar síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). Los pacientes con diabetes o con factores de riesgo para desarrollar diabetes deben controlarse regularmente para detectar empeoramiento del control glucémico. El peso corporal debe controlarse regularmente, por ejemplo al inicio del tratamiento, a las 4, 8 y 12 semanas y posteriormente cada trimestre.
Cambios en los niveles de lípidos. Se han observado alteraciones indeseables en los niveles de lípidos en pacientes que recibieron olanzapina en estudios clínicos controlados con placebo (véase la sección «Reacciones adversas»). Los cambios en los niveles de lípidos deben manejarse adecuadamente en pacientes con dislipidemia y en aquellos con factores de riesgo para trastornos del metabolismo de lípidos. A los pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos, incluyendo olanzapina, debe controlárseles regularmente el perfil lipídico en sangre, por ejemplo al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y posteriormente cada 5 años.
Actividad anticolinérgica. Aunque se ha demostrado actividad anticolinérgica de olanzapina in vitro, durante los estudios clínicos se ha observado una baja frecuencia de efectos anticolinérgicos relacionados. Sin embargo, debido a la experiencia clínica limitada con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes, debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes con hipertrofia prostática, obstrucción intestinal paralítica u otras afecciones similares.
Función hepática. Con el uso de olanzapina, se han observado con frecuencia elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas (ALT y AST), especialmente al inicio del tratamiento. Olazapina debe administrarse con precaución en pacientes con niveles elevados de ALT y/o AST, signos o síntomas de alteración de la función hepática, condiciones preexistentes relacionadas con insuficiencia hepática o en pacientes que toman medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Si se diagnostica hepatitis (incluyendo daño hepático hepatocelular, colestásico o mixto), olanzapina debe suspenderse.
Neutropenia. Olazapina debe administrarse con precaución en pacientes con niveles bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier causa, en aquellos que reciben tratamiento con medicamentos que pueden causar neutropenia, en pacientes con antecedentes de supresión o toxicidad medular inducida por medicamentos, en pacientes con supresión medular debida a enfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia, y en pacientes con hipereosinofilia o enfermedad mieloproliferativa. La neutropenia es un efecto adverso frecuente cuando se usa valproato junto con olanzapina (véase la sección «Reacciones adversas»).
Interrupción del tratamiento. Tras la interrupción repentina del tratamiento, se han notificado muy raramente (≥0,01 % y < 0,1 %) síntomas agudos, incluyendo sudoración excesiva, insomnio, temblores, irritabilidad, náuseas o vómitos.
Intervalo QT.
En estudios clínicos, se observó raramente (0,1 % - 1 %) un alargamiento clínicamente significativo del intervalo QTc (corrección de QT según Fridericia (QTcF) ≥ 500 milisegundos (ms) en cualquier momento después del inicio del tratamiento en pacientes con QTcF basal < 500 ms antes del tratamiento) en pacientes tratados con olanzapina. No se observó una diferencia significativa en comparación con placebo respecto a la frecuencia de reacciones adversas cardíacas asociadas. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar olanzapina junto con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, pacientes con síndrome congénito de prolongación del QT, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.
Tromboembolia. Rara vez se ha notificado una asociación temporal entre el tratamiento con olanzapina y casos de tromboembolismo venoso (≥ 0,1 % – < 1 %). No se ha establecido un vínculo causal entre el tratamiento con olanzapina y el desarrollo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, dado que los pacientes con esquizofrenia tienen una mayor predisposición al tromboembolismo, deben considerarse todos los factores de riesgo posibles, como la inmovilización del paciente, y tomarse todas las medidas preventivas necesarias.
Efecto general sobre el SNC. Debido al efecto predominante de olanzapina sobre el sistema nervioso central (SNC), deben tomarse precauciones adicionales al combinar olanzapina con otros medicamentos de acción central, incluyendo el consumo de alcohol. Estudios in vitro con antagonistas de dopamina han demostrado que olanzapina puede antagonizar los efectos de agonistas directos e indirectos de dopamina.
Crisis epilépticas. Olazapina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de crisis epilépticas o en aquellos con factores que disminuyen el umbral convulsivo. Rara vez se han notificado casos de crisis epilépticas durante el tratamiento con olanzapina. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían antecedentes de crisis epilépticas o un riesgo aumentado de presentarlas.
Disquinesia tardía. En estudios clínicos comparativos de hasta un año de duración, se observó una frecuencia estadísticamente significativa más baja de discinesia inducida por el tratamiento con olanzapina. Debido al riesgo creciente de disquinesia tardía con el uso prolongado de antipsicóticos, debe considerarse la reducción gradual de la dosis o la suspensión del medicamento si aparecen signos o síntomas de disquinesia tardía. Estos síntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer tras la interrupción del tratamiento.
Hipotensión ortostática. Rara vez se han notificado casos de hipotensión ortostática en pacientes de edad avanzada durante estudios clínicos. Se recomienda la medición periódica de la presión arterial en pacientes de 65 años o más durante el tratamiento con olanzapina.
Paro cardíaco súbito. En informes poscomercialización, se han notificado casos de muerte cardíaca súbita en pacientes que tomaban olanzapina. Según un estudio observacional retrospectivo de cohorte, el riesgo de muerte cardíaca súbita en pacientes que usaban olanzapina aumentó casi al doble en comparación con pacientes que no usaban antipsicóticos. El riesgo con olanzapina es comparable al de otros antipsicóticos atípicos incluidos en un análisis combinado.
Niños y adolescentes
Olanzapina no se recomienda para el tratamiento de niños y adolescentes. En estudios con pacientes de 13 a 17 años, se observaron reacciones adversas diferentes, incluyendo aumento de peso, alteraciones en parámetros metabólicos y elevación de los niveles de prolactina (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas»).
Lactosa. El medicamento contiene monohidrato de lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con deficiencia de lactasa, intolerancia hereditaria a la galactosa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el efecto de olanzapina en mujeres embarazadas. Las pacientes deben informar a su médico si están embarazadas o planean quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. Debido a que la experiencia con olanzapina en embarazadas es limitada, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si los beneficios esperados justifican el posible riesgo para el feto.
En recién nacidos cuyas madres han tomado medicamentos antipsicóticos (incluyendo olanzapina) durante el tercer trimestre del embarazo, existe riesgo de reacciones adversas, incluyendo trastornos extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, cuyos síntomas pueden variar en intensidad y duración tras el nacimiento. Se han notificado agitación, hipertensión arterial, hipotensión arterial, temblores, somnolencia, síndrome de distrés respiratorio o trastornos alimentarios. Por lo tanto, es necesario monitorear el estado de los recién nacidos.
Período de lactancia
En un estudio con mujeres sanas en período de lactancia, se detectó olanzapina en la leche materna. La dosis media estimada para el lactante (mg/kg) sin riesgo se calculó en un 1,8 % de la dosis materna (mg/kg). No se recomienda la lactancia materna a los lactantes si la madre está tomando olanzapina.
Fertilidad
El efecto sobre la fertilidad es desconocido.
Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto de olanzapina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que olanzapina puede causar somnolencia y mareo, los pacientes deben advertirse sobre los peligros relacionados con la operación de máquinas, incluyendo vehículos motorizados.
Vía de administración y dosis.
Adultos
Esquizofrenia. La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg una vez al día.
Episodios maníacos. La dosis inicial recomendada de olanzapina como monoterapia es de 15 mg al día o de 10 mg al día cuando se utiliza en tratamiento combinado (ver sección «Farmacodinámica»).
Prevención de recaídas en pacientes con trastorno bipolar. La dosis inicial recomendada es de 10 mg al día. Los pacientes con trastorno bipolar que han recibido olanzapina para el tratamiento de episodios maníacos deben continuar con la misma dosis para la prevención de recaídas. Si se produce un nuevo episodio maníaco, depresivo o mixto, el tratamiento debe continuar (y si es necesario, ajustar la dosis) junto con la terapia de apoyo para tratar los síntomas del trastorno del estado de ánimo, según la necesidad clínica.
Tratamiento de la esquizofrenia, episodios maníacos y prevención de recaídas del trastorno bipolar. La dosis diaria se ajusta según el estado clínico, en un rango de 5 a 20 mg al día. El aumento de la dosis inicial recomendada debe realizarse con intervalos de al menos 24 horas y solo tras evaluación clínica. La olanzapina puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos, ya que esta no afecta su absorción. La interrupción del tratamiento debe realizarse de forma gradual.
Pacientes de edad avanzada. Habitualmente no es necesario iniciar el tratamiento con una dosis menor (5 mg al día). Sin embargo, debe considerarse el uso de una dosis inicial menor en pacientes de 65 años o más si existen indicaciones clínicas (ver sección «Precauciones de uso»).
Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Puede administrarse una dosis inicial menor (5 mg al día) a estos pacientes. En caso de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, clases A o B según la clasificación de Child-Pugh), la dosis inicial debe ser de 5 mg y el aumento de dosis debe realizarse con precaución.
Pacientes fumadores. No se requiere ajuste de dosis en función de la presencia o ausencia del hábito de fumar.
El tabaquismo puede estimular el metabolismo de la olanzapina. Se recomienda realizar un monitoreo clínico y, si es necesario, considerar la posibilidad de aumentar la dosis de olanzapina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Una dosis inicial menor puede considerarse en pacientes con combinación de factores (sexo femenino, edad avanzada, ausencia de hábito de fumar) que puedan reducir el metabolismo de la olanzapina. El aumento de dosis en estos pacientes, si está indicado, debe realizarse de forma conservadora (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).
Niños.
La olanzapina no se recomienda en niños menores de 18 años debido a la falta de datos suficientes sobre su seguridad y eficacia. En estudios a corto plazo en adolescentes se han observado aumento de peso, alteraciones en los niveles de prolactina y lípidos en comparación con adultos (ver secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).
Sobredosis.
Síntomas. Muy frecuentes (>10 % de los casos): taquicardia, agitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución del nivel de conciencia, que puede variar desde sedación hasta coma.
Otras complicaciones importantes de la sobredosis incluyen delirio, convulsiones, coma, riesgo de síndrome neuroléptico maligno (SNM), depresión respiratoria, aspiración, hipertensión arterial o hipotensión, arritmia cardíaca (<2 % de los casos de sobredosis) y shock cardiopulmonar. Se han registrado casos fatales tras sobredosis aguda con dosis de 450 mg, aunque también se han descrito casos de supervivencia tras ingestión oral aguda de hasta 2 g de olanzapina.
Tratamiento. No existe un antídoto específico para la olanzapina. No se recomienda provocar el vómito. Se recomiendan procedimientos estándar en caso de sobredosis (por ejemplo, lavado gástrico, administración de carbón activado). Se ha demostrado que la administración concomitante de carbón activado reduce la biodisponibilidad de olanzapina por vía oral en un 50-60 %.
De acuerdo con las manifestaciones clínicas, debe establecerse un tratamiento sintomático y el monitoreo de las funciones vitales, incluyendo el tratamiento de la hipotensión arterial y la insuficiencia circulatoria, así como el mantenimiento de la función respiratoria. No deben utilizarse epinefrina, dopamina ni otros simpaticomiméticos con acción típica de agonistas beta, ya que la estimulación beta podría agravar la hipotensión arterial. Es necesario realizar un monitoreo cardiovascular para detectar posibles arritmias. Un seguimiento médico cuidadoso y monitoreo deben mantenerse hasta la recuperación completa del paciente.
Reacciones adversas.
Descripción breve del perfil de seguridad
Adultos
Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en ≥1 % de los pacientes) asociadas con el uso de olanzapina durante los estudios clínicos fueron: somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles de prolactina, colesterol (colesterina), glucosa y triglicéridos en sangre (véase la sección «Instrucciones de uso»), glucosuria, aumento del apetito, vértigo, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (véase la sección «Instrucciones de uso»), discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumento transitorio asintomático de las transaminasas hepáticas (véase la sección «Instrucciones de uso»), erupción cutánea, astenia, fatiga, hipertermia, artralgia, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, gammaglutamiltransferasa, ácido úrico, creatinfosfocinasa y edemas.
Lista tabulada de reacciones adversas
En la tabla se resumen las principales reacciones adversas y pruebas de laboratorio identificadas durante los estudios clínicos y según la experiencia poscomercialización.
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10), frecuente (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuente (de ≥1/1000 a <1/100), rara (de ≥1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).
| Muy frecuente |
Frecuente |
Infrecuente |
Raro |
Frecuencia desconocida |
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| Trastornos del sistema hematopoyético y del sistema linfático |
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| Eosinofilia, leucopenia10, neutropenia10 |
Trombocitope- |
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| Trastornos del sistema inmunitario |
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| Hipersensibilidad11 |
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| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
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| Aumento de peso1 |
Aumento de los niveles de colesterol2,3, aumento de los niveles de glucosa4, aumento de los niveles de triglicéridos2,5, glucosuria, aumento del apetito |
Desarrollo o empeoramiento de la diabetes, rara vez asociado con cetoacidosis o coma, incluyendo algunos casos fatales11 |
Hipotermia12 |
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| Trastornos del sistema nervioso |
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| Somnolencia |
Vertigo, acatisia6, parkinsonismo6, discinesia6 |
Crisis epilépticas, previamente presentes o con factores de riesgo existentes11, distonía (incluyendo síntomas oculares)11, discinesia tardía11, |
Síndrome neuroléptico maligno12, síndrome de retirada7,12 |
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| Trastornos cardíacos |
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| Bradicardia, prolongación del intervalo QTc |
Taquicardia ventricular/fibrilación ventricular, muerte súbita11 |
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| Trastornos vasculares |
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| Hipotensión ortostá-tica10 |
Tromboembolismo (incluyendo embolia de la arteria pulmonar y trombosis venosa profunda) |
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| Trastornos respiratorios, del tórax y mediastino |
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| Hemorragia nasal9 |
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| Trastornos gastrointestinales |
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| Efectos anticolinérgicos leves y de corta duración, incluyendo estreñimiento y sequedad de boca |
Distensión abdominal9, hipersecreción salival11 |
Pancreatitis11 |
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| Trastornos del sistema hepatobiliar |
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| Aumento transitorio y asintomático de los niveles de transaminasas hepáticas (ALT y AST), especialmente al inicio del tratamiento |
Hepatitis (incluyendo daño hepático hepatocelular, colestásico o mixto)11 |
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| Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos |
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| Erupción cutánea |
Reacciones de fotosensibilidad, alopecia |
Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) |
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| Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo |
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| Artalgia9 |
Rabdomiólisis11 |
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| Trastornos renales y del tracto urinario |
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| Incontinencia urinaria, retención urinaria, micción dificultosa11 |
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| Embarazo, período posparto y período perinatal |
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| Síndrome de retirada en recién nacidos |
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| Trastornos de la glándula reproductora y mamaria |
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| Disfunción eréctil en hombres; disminución de la libido en mujeres y hombres |
Amenorrea, aumento de las mamas, galactorrea en mujeres, ginecomastia/aumento de las mamas en hombres |
Priapismo12 |
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| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
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| Debilidad, fatiga, edema, fiebre10 |
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| Exámenes |
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| Aumento de los niveles de prolactina en plasma8 |
Aumento de la fosfatasa alcalina10, aumento de la |
Aumento del |
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1 Se observó un aumento clínicamente significativo de peso corporal en todos los grupos de pacientes según el IMC (índice de masa corporal). Tras un tratamiento breve (duración media de 47 días), el aumento de peso ≥ 7 % se observó muy frecuentemente (22,2 % de los casos), el aumento ≥ 15 % se observó frecuentemente (4,2 % de los casos) y el aumento ≥ 25 % se observó raramente (0,8 % de los casos). En pacientes que recibieron terapia prolongada (al menos 48 semanas), el aumento de peso ≥ 7 %, ≥ 15 % y ≥ 25 % se observó muy frecuentemente (en 64,4 %, 31,7 % y 12,3 % de los casos, respectivamente).
2 Los aumentos medios de los niveles de lípidos en ayunas (colesterol total, lipoproteínas de baja densidad [LDL] y triglicéridos) fueron más pronunciados en pacientes que inicialmente no presentaban alteraciones del metabolismo de los lípidos.
3 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 5,17 mmol/l), que aumentó hasta niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento repentino del colesterol total en ayunas desde un nivel inicial (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 6,2 mmol/l).
4 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 5,56 mmol/l), que aumentó hasta niveles elevados (≥ 7 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento repentino de la glucosa en ayunas desde un nivel inicial (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 7 mmol/l).
5 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 1,69 mmol/l), que aumentó hasta niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento repentino de los triglicéridos en ayunas desde un nivel inicial (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 2,26 mmol/l).
6 Durante los estudios clínicos, la frecuencia de aparición de parkinsonismo y distonía en pacientes que recibieron olanzapina fue mayor que en los estudios con placebo, pero clínicamente no significativa. La frecuencia de aparición de parkinsonismo, acatisia y distonía en pacientes que recibieron olanzapina fue menor que con dosis tituladas de haloperidol. Debido a la falta de información sobre antecedentes de trastornos extrapiramidales agudos o tardíos, no puede establecerse que la olanzapina cause menos discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7 Tras la interrupción repentina del tratamiento con olanzapina, se notificaron síntomas agudos: sudoración excesiva, insomnio, temblor, sensación de ansiedad, náuseas y vómitos.
8 Durante los estudios clínicos (hasta 12 semanas), se determinó que la concentración de prolactina en plasma superó el límite superior normal en el 30 % de los pacientes que recibieron olanzapina y cuya concentración inicial de prolactina estaba dentro de lo normal. En la mayoría de los pacientes, este aumento fue moderado y permaneció dentro de valores hasta dos veces por debajo del límite superior normal.
9 Las reacciones adversas se identificaron a partir de los estudios clínicos en la base de datos integrada de olanzapina.
10 La evaluación de los valores medidos se determinó a partir de los estudios clínicos en la base de datos integrada de olanzapina.
11 Las reacciones adversas se identificaron a partir de informes postcomercialización espontáneos, con frecuencia establecida sobre la base de la base de datos integrada de olanzapina.
12 Las reacciones adversas se identificaron a partir de informes postcomercialización espontáneos, con frecuencia evaluada utilizando el intervalo de confianza en el límite superior normal (95 %) basado en la base de datos integrada de olanzapina.
Efectos con el uso prolongado (no menos de 48 semanas). El porcentaje de pacientes que presentaron reacciones adversas en forma de aumento clínicamente significativo de peso, cambios en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos, aumentó constantemente. En adultos que completaron un tratamiento de 9-12 meses, la tasa de aumento de glucosa en sangre en ayunas se ralentizó aproximadamente tras 6 meses de tratamiento.
Efectos adversos en grupos específicos de pacientes. Durante los estudios clínicos en pacientes ancianos con demencia, la terapia con olanzapina se asoció con un mayor riesgo de mortalidad y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con el grupo placebo (ver sección «Precauciones de uso»). Los efectos adversos muy frecuentes en este grupo de pacientes fueron alteraciones en la marcha y caídas. Se observó frecuentemente neumonía, aumento de temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.
Durante los estudios clínicos en pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonista de dopamina) asociada con la enfermedad de Parkinson, el empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y las alucinaciones se observaron muy frecuentemente, más que en el grupo placebo.
En un estudio clínico en pacientes con manía bipolar, tras el uso de olanzapina en combinación con valproato, se observó neutropenia en el 4,1 %; una posible causa podría ser el aumento de los niveles de valproato en plasma.
Con el uso de olanzapina junto con litio o valproato, se observaron (≥10 %) temblor, sequedad de boca, aumento de peso y aumento del apetito. También se notificaron trastornos del habla. Durante la terapia con olanzapina en combinación con litio o divalproex, se observó un aumento de peso ≥ 7 % del IMC en el 17,4 % de los pacientes durante la fase intensiva (hasta 6 semanas). El tratamiento prolongado con olanzapina (hasta 12 semanas) para prevenir recaídas en pacientes con trastornos bipolares se asoció con un aumento de peso ≥ 7 % del IMC en el 39,9 % de los pacientes.
Niños
La olanzapina no está indicada para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. No se han realizado estudios clínicos que comparen el uso de olanzapina en adolescentes y adultos. Sin embargo, los datos de estudios con adolescentes se compararon con los resultados de estudios en adultos.
A continuación se indican las reacciones adversas que ocurrieron más frecuentemente en adolescentes (de 13 a 17 años) que en adultos, o aquellas reacciones adversas detectadas únicamente durante estudios clínicos de corta duración en adolescentes. El aumento clínicamente significativo de peso (≥ 7 %) se observó más frecuentemente en adolescentes que en adultos. Durante el tratamiento prolongado (no menos de 24 semanas), el aumento clínicamente significativo de peso fue mayor que durante el tratamiento de corta duración.
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación se determina de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10).
Trastornos del metabolismo y nutrición
Muy frecuentes: aumento de peso13, aumento de triglicéridos14, aumento del apetito.
Frecuentes: aumento del colesterol15.
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: sedación (incluyendo hipersomnia, letargo, somnolencia).
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: sequedad de boca.
Trastornos del sistema hepatobiliar
Muy frecuentes: aumento de las transaminasas hepáticas (ALT y AST; ver sección «Precauciones de uso»).
Estudios
Muy frecuentes: disminución del nivel total de bilirrubina, aumento de la gammaglutamil transferasa, aumento de la prolactina en plasma16.
13 Tras un tratamiento breve (duración media de 22 días), el aumento de peso ≥ 7 % se observó muy frecuentemente (40,6 % de los casos), el aumento ≥ 15 % se observó frecuentemente (7,1 % de los casos) y el aumento ≥ 25 % se observó en el 2,5 % de los casos. Durante el tratamiento prolongado (no menos de 24 semanas), el 89,4 % de los pacientes presentaron un aumento de peso ≥ 7 %, el 55,3 % ≥ 15 % y el 29,1 % ≥ 25 %.
14 Se observó en pacientes con nivel inicial normal en ayunas (< 1,016 mmol/l), que aumentó hasta niveles elevados (≥ 1,467 mmol/l), y un aumento repentino de los triglicéridos en ayunas desde un nivel inicial (≥ 1,016 – < 1,467 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 1,467 mmol/l).
15 Se observaron frecuentemente cambios en el nivel total de colesterol en ayunas desde un nivel inicial normal (< 4,39 mmol/l) hasta niveles elevados (≥ 5,17 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento repentino del colesterol total en ayunas desde un nivel inicial (≥ 4,39 – < 5,17 mmol/l) hasta un nivel elevado (≥ 5,17 mmol/l).
16 En el 47,4 % de los adolescentes se observó un aumento de la prolactina en plasma.
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en la dirección: https://aisf.dec.gov.ua.
Vencimiento. 5 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en el envase original y en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
7 comprimidos recubiertos con película por blíster; 4 u 8 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
Empresa Farmacéutica EGIS S.A.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Calle Bekényföldi 118-120, 1165 Budapest, Hungría.