Erlotinib-Mili-25: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DE LOS MEDICAMENTOS ERLOTINIB-MILI-25 ERLOTINIB-MILI-100 ERLOTINIB-MILI-150 (ERLOTINIB-MILI-25 ERLOTINIB-MILI-100 ERLOTINIB-MILI-150)

Composición:

Principio activo: erlotinib (erlotinib);

1 tableta recubierta con película contiene clorhidrato de erlotinib equivalente a 25 mg o 100 mg o 150 mg de erlotinib;

Excipientes: celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, carboximetilalmidón sódico, estearato de magnesio, laurilsulfato sódico;

Recubrimiento: «Oplys» blanco (Y-5-7068).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 25 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con impresión en relieve «S13» en un lado y lisas en el otro lado;

Tabletas de 100 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con impresión en relieve «S12» en un lado y lisas en el otro lado;

Tabletas de 150 mg: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con impresión en relieve «S11» en un lado y lisas en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Erlotinib.

Código ATC L01EB02.

Propiedades farmacodinámicas

Erlotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico / receptor de tipo 1 del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, también conocido como HER1). Erlotinib provoca una marcada inhibición de la fosforilación intracelular de EGFR. EGFR se expresa en la superficie celular tanto de células normales como tumorales. En modelos preclínicos, la inhibición de la fosfotirosina de EGFR conduce a la detención del crecimiento celular y/o a la muerte celular. Las mutaciones en EGFR pueden provocar una activación constante de las vías de señalización antiapoptóticas y proliferativas. La alta eficacia de erlotinib para bloquear la transmisión de señales mediada por EGFR en tumores positivos a mutaciones EGFR se explica por la fuerte unión de erlotinib al sitio de unión de ATP [trifosfato de adenosina] en el dominio de quinasa mutado de EGFR. Al bloquear la transmisión descendente de señales, se detiene la proliferación celular y se induce la muerte celular mediante apoptosis natural. En modelos murinos con sobreexpresión de estas mutaciones que activan EGFR, se observa regresión tumoral.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción. La concentración máxima de erlotinib en plasma se alcanza aproximadamente a las 4 horas tras la administración oral. En un estudio con voluntarios sanos, se estimó la biodisponibilidad absoluta del fármaco, que es del 59 %. La exposición tras la administración oral puede aumentar bajo la influencia de los alimentos.

Distribución. Erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 L y se distribuye en el tejido tumoral humano. En un estudio con 4 pacientes (3 con carcinoma no microcítico de pulmón [CNMP] y 1 con cáncer de laringe) que recibieron erlotinib a una dosis de 150 mg/día, las muestras tumorales obtenidas durante la cirugía en el día 9 de tratamiento contenían erlotinib en una concentración media de 1185 ng/g de tejido. Esto equivale en promedio al 63 % (rango del 5 al 161 %) de la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio. Los metabolitos activos primarios estuvieron presentes en el tumor con una concentración media de 160 ng/g de tejido, lo que equivale a un valor promedio total del 113 % (rango del 88 al 130 %) de la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95 %. Erlotinib se une a la albúmina sérica y al alfa-1-glicoproteína ácida (AAG).

Metabolismo. Erlotinib se metaboliza en el hígado por enzimas del sistema del citocromo P450, principalmente por las isoformas CYP3A4 y, en menor grado, por CYP1A2. El metabolismo extrah hepático de erlotinib ocurre por acción de CYP3A4 en el intestino delgado; CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral también podrían estar implicados en el aclaramiento metabólico de erlotinib. El metabolismo ocurre por tres vías: 1) O-dimetilación de una o ambas cadenas laterales seguida de oxidación a ácidos carboxílicos; 2) oxidación de la parte acetilénica de la molécula seguida de hidrólisis a ácidos arilcarboxílicos; 3) hidroxilación aromática del grupo fenil-acetilénico. Los metabolitos primarios de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, formados por la desmetilación O de una de las cadenas laterales, presentan actividad comparable a la de erlotinib en ensayos preclínicos in vitro y en modelos tumorales in vivo. Están presentes en plasma a concentraciones inferiores al 10 % de la concentración de erlotinib, y su farmacocinética es similar a la de erlotinib.

Eliminación. Los metabolitos de erlotinib se excretan principalmente por heces (> 90 %), y una pequeña cantidad de la dosis oral administrada se elimina por vía renal (aproximadamente el 9 %). Menos del 2 % de la dosis oral administrada se excreta como sustancia activa sin cambios. Un análisis farmacocinético poblacional en 591 pacientes que recibieron erlotinib como monoterapia mostró que el aclaramiento aparente medio fue de 4,47 L/h, con una mediana del período de semivida de 36,2 horas. Por lo tanto, se espera que el tiempo para alcanzar la concentración plasmática en estado de equilibrio sea de aproximadamente 7–8 días.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes. Según los datos de un análisis farmacocinético poblacional, no se observaron dependencias clínicamente relevantes entre el aclaramiento aparente previsto y la edad, el peso corporal, el sexo o la etnia del paciente. La farmacocinética de erlotinib se correlacionó con parámetros como las concentraciones séricas de bilirrubina total, alfa-1-glicoproteína ácida (AAG) y el hábito actual de fumar. El aumento de las concentraciones séricas de bilirrubina total y AAG se asoció con una reducción del aclaramiento de erlotinib. La relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. Sin embargo, en fumadores se observa un aclaramiento acelerado de erlotinib, lo que fue confirmado en un estudio farmacocinético tras la administración de una dosis única de 150 mg de erlotinib a no fumadores y a fumadores actuales. La concentración máxima geométrica media (C_max) fue de 1056 ng/mL en no fumadores y de 689 ng/mL en fumadores, con una razón media geométrica del 65,2 % (IC del 95 %: 44,3–95,9; p = 0,031). El área bajo la curva AUC_0–∞ geométrica media fue de 18726 ng·h/mL en no fumadores y de 6718 ng·h/mL en fumadores, con una razón media del 35,9 % (IC del 95 %: 23,7–54,3; p < 0,0001). La concentración geométrica media a las 24 horas fue de 288 ng/mL en no fumadores y de 34,8 ng/mL en fumadores, con una razón media del 12,1 % (IC del 95 %: 4,82–30,2; p = 0,0001). En el estudio principal de fase III, en pacientes fumadores actuales con carcinoma no microcítico de pulmón, la concentración plasmática mínima en estado de equilibrio fue de 0,65 μg/mL (n = 16), lo que es dos veces menor que en pacientes exfumadores o no fumadores (1,28 μg/mL, n = 108). Esto se asoció con un aumento del 24 % en el aclaramiento plasmático de erlotinib.

En un estudio de fase I con escalonamiento de dosis en pacientes con CNMP que fumaban durante el estudio, el análisis farmacocinético en estado de equilibrio mostró un aumento dosis-proporcional en la exposición a erlotinib al incrementar la dosis de erlotinib de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg. La concentración plasmática mínima en estado de equilibrio tras la dosis de 300 mg en fumadores continuadores en este estudio fue de 1,22 μg/mL (n = 17) (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Dadas las evidencias de estudios farmacocinéticos, se recomienda a los fumadores que dejen de fumar durante el tratamiento con erlotinib, ya que de lo contrario podría producirse una reducción en la concentración plasmática del fármaco.

Según los datos de un análisis farmacocinético poblacional, en presencia de opioides, la exposición a erlotinib aumentó aproximadamente un 11 %.

Un segundo análisis farmacocinético poblacional incluyó datos de erlotinib en 204 pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib en combinación con gemcitabina. Este análisis mostró que las covariables que afectaron al aclaramiento de erlotinib en pacientes con cáncer de páncreas fueron prácticamente las mismas que en análisis farmacocinéticos previos con monoterapia. No se identificaron nuevos efectos de covariables. La administración concomitante de gemcitabina no afecta el aclaramiento plasmático de erlotinib.

Niños. No se han realizado estudios específicos en niños.

Pacientes de edad avanzada. No se han realizado estudios específicos en pacientes ancianos.

Alteración de la función hepática. La eliminación de erlotinib ocurre principalmente por vía hepática. En pacientes con tumores sólidos y alteración hepática moderada (7–9 puntos según la escala de Child-Pugh), los valores geométricos medios de AUC_0–t y C_max de erlotinib fueron de 27000 ng·h/mL y 805 ng/mL, respectivamente, en comparación con 29300 ng·h/mL y 1090 ng/mL en pacientes con función hepática normal, incluidos aquellos con cáncer hepático primario o metástasis hepáticas. Aunque la C_max fue estadísticamente significativamente menor en pacientes con alteración hepática moderada, esta diferencia no se considera clínicamente relevante. No existen datos sobre el impacto de la disfunción hepática grave en la farmacocinética de erlotinib. En el análisis farmacocinético poblacional, el aumento de la concentración sérica de bilirrubina total se asoció con una velocidad más lenta de eliminación de erlotinib.

Alteración de la función renal. Erlotinib y sus metabolitos se excretan en orina en cantidades insignificantes: menos del 9 % de la dosis única se excreta por orina. En el análisis farmacocinético poblacional no se observó una asociación clínicamente significativa entre el aclaramiento de erlotinib y el aclaramiento de creatinina. No existen datos en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 mL/min.

Características clínicas

Indicaciones

Cáncer de pulmón no microcítico

Primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR.

El medicamento Erlothinib-Mili también está indicado para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR que presenten enfermedad estable tras la quimioterapia de primera línea.

El medicamento Erlothinib-Mili también está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico tras la ineffectividad de al menos un régimen previo de quimioterapia. En pacientes con tumores sin mutaciones activadoras del EGFR, Erlothinib-Mili está indicado cuando otras opciones terapéuticas no son adecuadas para su uso.

Al prescribir el medicamento Erlothinib-Mili, se deben considerar los factores relacionados con la supervivencia prolongada. No se ha demostrado beneficio en supervivencia ni otros efectos clínicamente significativos del tratamiento en pacientes con tumores que carecen de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), según los resultados del estudio inmunohistoquímico.

Cáncer de páncreas

Tratamiento del cáncer de páncreas metastásico, en combinación con gemcitabina.

Al prescribir el medicamento Erlothinib-Mili, se deben considerar los factores relacionados con la supervivencia prolongada.

No se ha demostrado beneficio en supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado.

Contraindicaciones. Hipersensibilidad al erlotinib o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con adultos.

Erlotinib y otros sustratos del CYP

El erlotinib es un inhibidor potente del CYP1A1, un inhibidor moderado del CYP3A4 y del CYP2C8, así como un inhibidor potente de la glucuronidación UGT1A1 in vitro.

El significado fisiológico de la potente inhibición del CYP1A1 es desconocido debido a la expresión muy limitada del CYP1A1 en los tejidos humanos.

Cuando se administró erlotinib con ciprofloxacino, un inhibidor moderado del CYP1A2, la exposición al erlotinib (AUC) aumentó significativamente en un 39 %, mientras que la concentración máxima (Cmax) no cambió estadísticamente. De forma similar, la exposición (AUC) del metabolito activo aumentó en un 60 % y la Cmax en un 48 %. No se ha establecido el significado clínico de este aumento en la exposición. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar el medicamento Erlothinib-Mili con ciprofloxacino o con inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina). Si se observan reacciones adversas relacionadas con el erlotinib, se puede reducir la dosis del medicamento.

El tratamiento previo o la administración concomitante de erlotinib no provocó cambios en el aclaramiento de los sustratos prototípicos del CYP3A4, midazolam y eritromicina. Sin embargo, se observó una reducción en la biodisponibilidad oral del midazolam hasta un 24 %. En otro estudio clínico se demostró que el erlotinib no afecta la farmacocinética del paclitaxel, sustrato del CYP3A4/2C8, cuando se administra simultáneamente. Por lo tanto, es poco probable que existan interacciones significativas con el aclaramiento de otros sustratos del CYP3A4.

La inhibición de la glucuronidación puede provocar interacciones con medicamentos que son sustratos de UGT1A1 y que se eliminan exclusivamente a través de esta vía metabólica. En pacientes con niveles bajos de expresión de UGT1A1 o con trastornos genéticamente determinados de la glucuronidación (por ejemplo, síndrome de Gilbert), puede producirse un aumento de la concentración sérica de bilirrubina, por lo que su tratamiento requiere precaución.

El erlotinib se metaboliza en el hígado mediante citocromos hepáticos humanos, principalmente por las enzimas CYP3A4 y, en menor grado, CYP1A2. El metabolismo extrah hepático mediado por CYP3A4 en el intestino delgado, CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral también puede contribuir potencialmente al aclaramiento metabólico del erlotinib. Pueden producirse interacciones con sustancias activas que se metabolizan bajo la influencia de estas enzimas o que son sus inductores o inhibidores.

Los inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 reducen el metabolismo del erlotinib y aumentan su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con ketoconazol (200 mg por vía oral dos veces al día durante 5 días), un inhibidor potente del CYP3A4, provocó un aumento en la exposición al erlotinib (86 % en AUC y 69 % en Cmax). Se debe tener precaución al administrar el medicamento Erlothinib-Mili con inhibidores potentes del CYP3A4, incluidos antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa, eritromicina y claritromicina. En caso de desarrollarse toxicidad, se debe reducir la dosis del medicamento Erlothinib-Mili.

Los inductores potentes de la actividad del CYP3A4 aumentan el metabolismo del erlotinib y reducen significativamente su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib y rifampicina (600 mg por vía oral una vez al día durante 7 días), un inductor potente del CYP3A4, provocó una reducción de la mediana de la AUC del erlotinib en un 69 %. Cuando se administra rifampicina junto con una dosis única de 450 mg de erlotinib, la exposición media al erlotinib (AUC) representa el 57,5 % de la observada tras una dosis única de 150 mg de erlotinib sin tratamiento con rifampicina. Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Erlothinib-Mili con inductores del CYP3A4. Si un paciente requiere tratamiento concomitante con Erlothinib-Mili y un inductor potente del CYP3A4 (como la rifampicina), se puede considerar un aumento de la dosis del medicamento Erlothinib-Mili hasta 300 mg con una observación cuidadosa del estado del paciente en cuanto a seguridad (incluyendo función renal, hepática y niveles séricos de electrolitos). Si la tolerancia es buena durante más de 2 semanas, la dosis del medicamento Erlothinib-Mili puede aumentarse hasta 450 mg con un control riguroso de la seguridad. Es posible una reducción en la exposición al erlotinib cuando se administra concomitantemente con otros inductores del CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, productos que contienen hipérico). La administración combinada de estos medicamentos con erlotinib requiere precaución. Si es posible, se deben prescribir medicamentos alternativos que no sean inductores potentes del CYP3A4.

Erlotinib y anticoagulantes derivados de la cumarina

Se han observado aumentos en la razón internacional normalizada (INR) y hemorragias, incluyendo casos aislados con desenlace letal, al administrar erlotinib junto con anticoagulantes derivados de la cumarina, incluyendo warfarina. En pacientes que reciben anticoagulantes del grupo de derivados de la cumarina, se debe controlar regularmente el tiempo de protrombina o el INR.

Erlotinib y estatinas

El uso combinado del medicamento Erlothinib-Mili y estatinas aumenta el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluyendo rabdomiólisis, que se observa raramente.

Uso de erlotinib en pacientes fumadores

Estudios de interacción farmacocinética en pacientes no fumadores y en fumadores actuales mostraron que fumar reduce el AUCinf, la Cmax y la concentración de erlotinib en plasma a las 24 horas en 2,8, 1,5 y 9 veces, respectivamente. Por lo tanto, se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar lo antes posible antes de iniciar el tratamiento con Erlothinib-Mili debido a la reducción de las concentraciones de erlotinib en plasma si continúan fumando. Debido a los resultados del estudio CURRENTS, no se han obtenido datos que respalden el uso de una dosis más alta de erlotinib (300 mg) en fumadores activos en comparación con la dosis recomendada de 150 mg. Los datos de seguridad fueron comparables para las dosis de 300 mg y 150 mg; sin embargo, se observó un aumento significativo en la frecuencia de erupciones cutáneas, enfermedad pulmonar intersticial y diarrea en pacientes que recibieron dosis más altas de erlotinib (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

Erlotinib e inhibidores de la glucoproteína P

El erlotinib es un sustrato del transportador de sustancia activa glucoproteína P. La administración concomitante del medicamento Erlothinib-Mili con inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ciclosporina y verapamilo) puede alterar la distribución y/o eliminación del erlotinib. Las consecuencias de esta interacción, incluyendo posibles efectos tóxicos sobre el sistema nervioso central, no están establecidas. Se debe tener precaución en tales situaciones.

Erlotinib y medicamentos que afectan el pH

El erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superior a 5. Los medicamentos que afectan el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal pueden influir en la solubilidad del erlotinib y su biodisponibilidad. Al administrar erlotinib con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, la exposición al erlotinib (AUC) y su concentración máxima (Cmax) disminuyeron en un 46 % y 61 %, respectivamente. El Tmax ni el período de semieliminación cambiaron. Cuando se administró erlotinib con ranitidina (300 mg), un antagonista del receptor H2, la exposición (AUC) y la concentración máxima (Cmax) del erlotinib disminuyeron en un 33 % y 54 %, respectivamente. Es poco probable que un aumento de la dosis del medicamento Erlothinib-Mili al administrarse concomitantemente con estos fármacos compense la reducción en su exposición. Sin embargo, en aquellos casos en que el erlotinib se administró 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina (150 mg dos veces al día), la AUC y la Cmax del erlotinib disminuyeron solo en un 15 % y 17 %, respectivamente. No se ha estudiado el efecto de los antiácidos sobre la absorción del erlotinib, pero es posible una alteración en la absorción del erlotinib, lo que podría provocar una reducción en los niveles plasmáticos de erlotinib. Por lo tanto, se debe evitar la administración combinada de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Si es necesario tratar con antiácidos durante el uso del medicamento Erlothinib-Mili, estos deben tomarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria del medicamento Erlothinib-Mili. Si se prescribe ranitidina, su administración debe alternarse con la del medicamento Erlothinib-Mili: el medicamento debe tomarse al menos 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina.

Erlotinib y gemcitabina

En un estudio de fase Ib no se detectó ningún efecto significativo de la gemcitabina sobre la farmacocinética del erlotinib ni ningún efecto significativo del erlotinib sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Erlotinib y carboplatino/paclitaxel

El erlotinib aumenta la concentración de platino en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con carboplatino y paclitaxel provocó un aumento estadísticamente significativo del 10,6 % en la exposición a platino total (AUC0–48). A pesar de la significación estadística, se considera que la magnitud de esta diferencia no tiene relevancia clínica. En la práctica clínica, pueden existir otros factores concurrentes que aumenten la exposición al carboplatino, como alteraciones de la función renal. No se observó un efecto significativo del carboplatino o del paclitaxel sobre la farmacocinética del erlotinib.

Erlotinib y capecitabina

La capecitabina puede aumentar la concentración de erlotinib. Tras la administración de erlotinib en combinación con capecitabina, se observó un aumento estadísticamente significativo en la AUC del erlotinib y un aumento marginal en la Cmax en comparación con los valores obtenidos en otro estudio donde el erlotinib se administró como monoterapia. No se detectó un efecto significativo del erlotinib sobre la farmacocinética de la capecitabina.

Erlotinib e inhibidores del proteasoma

Debido al mecanismo de acción, se puede esperar que los inhibidores del proteasoma, como el bortezomib, afecten la acción de los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluyendo el erlotinib. Algunos datos clínicos y resultados de estudios preclínicos respaldan este efecto, mostrando la degradación del EGFR mediada por proteasomas.

Características de uso

Realización de pruebas para la mutación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

Al tomar la decisión de utilizar el medicamento Erlotinib-Mili como tratamiento de primera línea o como terapia de mantenimiento en casos de carcinoma no microcítico de pulmón localmente avanzado o metastásico, es importante determinar el estado de la mutación EGFR.

De acuerdo con la práctica clínica, se debe utilizar una prueba validada, fiable y sensible, con un umbral de positividad definido y demostrada utilidad para determinar el estado de la mutación EGFR, empleando ADN tumoral obtenido de una muestra de tejido o ADN circulante libre (ADN-lc) de una muestra de sangre (plasma).

Si se utiliza una prueba basada en plasma para el ADN-lc y los resultados para las mutaciones activadoras son negativos, se recomienda realizar una prueba en tejido, ya que existe la posibilidad de resultados falsos negativos con las pruebas basadas en plasma.

Uso en pacientes fumadores

Se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar, ya que la concentración plasmática de erlotinib en fumadores se reduce en comparación con la de pacientes no fumadores. El grado de reducción de la concentración plasmática de erlotinib es probablemente clínicamente significativo (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacocinética»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han observado, raramente, eventos similares a enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo casos fatales, en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados que recibieron tratamiento con erlotinib. En el estudio de referencia BR.21 en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón que recibieron placebo o erlotinib, la frecuencia de EPI fue del 0,8 % en cada grupo. Según datos de un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados en carcinoma no microcítico de pulmón (excluyendo estudios de fase I y estudios de fase II con un solo grupo debido a la ausencia de grupo control), la frecuencia de eventos similares a EPI fue del 0,9 % en los grupos tratados con erlotinib y del 0,4 % en los grupos control. En el estudio de cáncer de páncreas, cuando se utilizó en combinación con gemcitabina, la frecuencia de eventos similares a EPI en pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib y gemcitabina fue del 2,5 %, en comparación con el 0,4 % en el grupo que recibió gemcitabina y placebo. Los diagnósticos en pacientes con sospecha de eventos similares a EPI incluyeron neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis por reacciones de hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), infiltración pulmonar y alveolitis. Los síntomas aparecieron desde unos pocos días hasta varios meses después del inicio del tratamiento con erlotinib. A menudo estuvieron presentes factores desencadenantes o predisponentes, como quimioterapia concomitante o previa, radioterapia, enfermedad pulmonar parenquimatosa subyacente, metástasis pulmonares o infección pulmonar. Se observa una mayor frecuencia de EPI (aproximadamente 5 %, con una tasa de mortalidad del 1,5 %) en pacientes participantes en estudios realizados en Japón.

En pacientes con inicio agudo de síntomas nuevos y/o progresivos de origen desconocido relacionados con el pulmón (disnea, tos y fiebre), el tratamiento con Erlotinib-Mili debe suspenderse temporalmente hasta completar la evaluación diagnóstica. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con erlotinib y gemcitabina deben ser monitoreados cuidadosamente por la posible aparición de toxicidad similar a EPI. Si se desarrolla EPI, se debe interrumpir definitivamente el uso del medicamento Erlotinib-Mili y, si es necesario, iniciar el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Diárrhea, deshidratación, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal

La diarrea (incluyendo casos muy raros con desenlace fatal) se observó en aproximadamente el 50 % de los pacientes que recibieron tratamiento con erlotinib. En caso de diarrea grave o moderada, se debe administrar, por ejemplo, loperamida. En algunos casos, es necesario reducir la dosis del medicamento. Durante los estudios clínicos, la dosis se redujo progresivamente en 50 mg. No se ha estudiado la reducción de dosis en incrementos de 25 mg. En caso de diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos que cursen con deshidratación, el tratamiento con Erlotinib-Mili debe suspenderse y se deben tomar las medidas adecuadas para corregir la deshidratación (ver sección «Reacciones adversas»). Rara vez se han notificado casos de hipokalemia e insuficiencia renal (incluyendo casos fatales). Algunos casos se debieron a deshidratación grave secundaria a diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que en otros la interpretación fue complicada por la quimioterapia concomitante. En casos de diarrea más grave o persistente, o en aquellos que lleven a deshidratación, especialmente en grupos de pacientes con factores de riesgo (particularmente con quimioterapia concomitante u otros medicamentos, síntomas o enfermedades, u otros factores de predisposición, incluyendo la edad avanzada), el tratamiento con Erlotinib-Mili debe interrumpirse y se deben tomar medidas para la hidratación intravenosa intensiva del paciente. Además, en pacientes con riesgo de deshidratación, se debe monitorear la función renal y los niveles de electrolitos, especialmente potasio, en suero sanguíneo.

Hepatitis, insuficiencia hepática

Raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática (incluyendo fatales) durante el tratamiento con erlotinib. Entre los factores que complican la interpretación se incluyen enfermedades hepáticas preexistentes y el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos. Por lo tanto, en esta categoría de pacientes se debe realizar un control periódico de la función hepática. En caso de alteraciones graves de la función hepática, el tratamiento con Erlotinib-Mili debe suspenderse (ver sección «Reacciones adversas»). No se recomienda el uso de Erlotinib-Mili en pacientes con alteración grave de la función hepática.

Perforaciones gastrointestinales

Los pacientes que toman Erlotinib-Mili pertenecen a un grupo de riesgo elevado de desarrollar perforación gastrointestinal, que se observa raramente (incluyendo casos aislados fatales). El riesgo aumentado de perforación gastrointestinal se observa en pacientes que reciben tratamiento concomitante con agentes antiangiogénicos, corticosteroides, medicamentos no esteroideos antiinflamatorios (AINE) y/o quimioterapia basada en taxanos, así como en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular. En caso de aparición de perforación gastrointestinal, el tratamiento con Erlotinib-Mili debe interrumpirse definitivamente (ver sección «Reacciones adversas»).

Lesiones cutáneas ampollares y exfoliativas

Se han notificado lesiones cutáneas ampollares, ampollas y exfoliativas, incluyendo casos muy raros del síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fueron fatales (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de aparición de lesiones cutáneas ampollares, ampollas y exfoliativas, el tratamiento con Erlotinib-Mili se suspende temporalmente o se interrumpe. Los pacientes con lesiones cutáneas ampollares y exfoliativas deben ser evaluados para infecciones cutáneas y tratados según las recomendaciones locales.

Alteraciones oculares

Los pacientes que presenten signos y síntomas característicos de queratitis, como aparición aguda o empeoramiento de inflamación ocular, lagrimeo, fotofobia, visión borrosa, dolor y/o enrojecimiento ocular, deben ser derivados inmediatamente a un oftalmólogo. Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, el tratamiento con Erlotinib-Mili se suspende temporalmente o definitivamente. Debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo antes de continuar el tratamiento con Erlotinib-Mili si se diagnostica queratitis. El medicamento Erlotinib-Mili debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad ocular grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para el desarrollo de queratitis y formación de úlceras. Se han observado muy raramente casos de perforación o formación de úlceras corneales durante el tratamiento con erlotinib (ver sección «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos

Los potentes inductores de las enzimas CYP3A4 pueden reducir la eficacia del erlotinib, mientras que los potentes inhibidores de CYP3A4 pueden aumentar su toxicidad. Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Erlotinib-Mili con medicamentos de estos tipos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otras formas de interacción

El erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superior a 5. Los medicamentos que alteran el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal (TGI), como inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 y antiácidos, pueden afectar la solubilidad del erlotinib y, por tanto, su biodisponibilidad. Es poco probable que aumentar la dosis de Erlotinib-Mili al administrar simultáneamente estos medicamentos compense la reducción de su exposición. Se debe evitar la administración concomitante de Erlotinib-Mili con inhibidores de la bomba de protones. No se conocen las consecuencias de la administración concomitante de erlotinib con antagonistas de los receptores H2 y antiácidos, pero es posible una reducción de la biodisponibilidad. Por lo tanto, se debe evitar su uso simultáneo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si es necesario tratar con medicamentos antiácidos durante el tratamiento con Erlotinib-Mili, estos deben administrarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria del medicamento.

Sustancias auxiliares con acción conocida

Los comprimidos contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar Erlotinib-Mili.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (menos de 23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Eliminación del medicamento no utilizado o caducado. Se debe minimizar la entrada del medicamento en el medio ambiente. No se debe desechar el medicamento por las aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación, se debe utilizar un sistema de recogida de residuos, si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No hay datos suficientes sobre el uso de erlotinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron signos de teratogenicidad ni anomalías obstétricas. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de efectos negativos sobre el embarazo, ya que en estudios en animales se observó un aumento en la letalidad embrionaria y fetal. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento con Erlotinib-Mili y al menos durante 2 semanas después de finalizar el tratamiento. El tratamiento de una mujer embarazada solo debe continuar si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si el erlotinib se excreta en la leche materna humana. No se han realizado estudios sobre el efecto del erlotinib en la producción de leche ni sobre su presencia en la leche materna. Dado que el daño potencial para los lactantes amamantados es desconocido, se debe aconsejar a las madres evitar la lactancia durante el tratamiento con Erlotinib-Mili y durante al menos 2 semanas después de la última dosis.

Fertilidad

Los estudios en animales no mostraron alteración de la fertilidad. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de efectos adversos sobre la fertilidad, ya que en estudios en animales se observaron efectos sobre los parámetros reproductivos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. No se han realizado estudios sobre el efecto en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, pero el uso de erlotinib no se asocia con alteraciones cognitivas.

Vía de administración y dosis

El tratamiento con el medicamento Erlotinib-Mili debe ser realizado por un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Cáncer de pulmón no microcítico

Debe realizarse un análisis para detectar mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (ver sección «Indicaciones»).

La dosis recomendada del medicamento Erlotinib-Mili es de 150 mg una vez al día, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.

Cáncer de páncreas

La dosis recomendada del medicamento Erlotinib-Mili es de 100 mg una vez al día, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas; debe administrarse en combinación con gemcitabina (ver también el prospecto de gemcitabina, indicaciones — cáncer de páncreas).

Si durante las primeras 4-8 semanas de tratamiento no aparecen erupciones cutáneas, debe considerarse la continuación del tratamiento con el medicamento Erlotinib-Mili (ver sección «Farmacodinamia»).

En caso necesario, la dosis debe reducirse escalonadamente en 50 mg (ver sección «Precauciones de uso»).

Puede ser necesaria la ajuste de la dosis cuando se administren simultáneamente sustratos y moduladores del CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función hepática

El erlotinib se elimina mediante metabolismo hepático y se excreta por la bilis. Aunque la exposición al erlotinib fue similar en pacientes con alteración hepática de grado moderado (7-9 puntos según la escala de Child-Pugh) y en pacientes con función hepática normal, debe tenerse precaución al administrar el medicamento Erlotinib-Mili a pacientes con insuficiencia hepática. Si aparecen reacciones adversas graves, debe reducirse la dosis del medicamento Erlotinib-Mili o interrumpirse el tratamiento. No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento Erlotinib-Mili en pacientes con insuficiencia hepática grave (AST/SGOT [aspartato aminotransferasa / transaminasa glutámico-oxalacética sérica] y ALT/SGPT [alanina aminotransferasa / transaminasa glutámico pirúvica sérica] > 5 × LSN [límite superior normal]). No se recomienda el uso de Erlotinib-Mili en pacientes con alteración hepática grave (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (concentración sérica de creatinina 1,5 veces mayor que el LSN). De acuerdo con los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección «Farmacocinética»). No se recomienda el uso del medicamento Erlotinib-Mili en pacientes con insuficiencia renal grave.

Uso en pacientes fumadores

Se ha demostrado que el tabaquismo reduce la exposición al erlotinib en un 50-60 %. La dosis máxima tolerada del medicamento Erlotinib-Mili en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que fuman actualmente es de 300 mg. La dosis de 300 mg no mostró una mejora en la eficacia en la segunda línea de tratamiento tras una quimioterapia ineficaz, en comparación con la dosis recomendada de 150 mg en pacientes que continúan fumando. Los datos de seguridad fueron comparables entre las dosis de 300 y 150 mg; sin embargo, en los pacientes que recibieron la dosis más alta de erlotinib se observó un aumento significativo en la frecuencia de erupciones cutáneas, enfermedad intersticial pulmonar y diarrea. Se recomienda a las personas que continúan fumando que dejen de hacerlo (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos. No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de erlotinib en pacientes menores de 18 años con las indicaciones registradas. No se recomienda el uso del medicamento Erlotinib-Mili en niños.

Sobredosificación

Síntomas

La administración oral única de erlotinib en dosis de hasta 1000 mg en voluntarios sanos y hasta 1600 mg en pacientes con cáncer fue bien tolerada. La tolerabilidad de la administración múltiple del fármaco dos veces al día en dosis de 200 mg en voluntarios sanos empeoró solo tras varios días de uso. De acuerdo con los datos de estos estudios, en caso de superar la dosis recomendada podrían presentarse reacciones adversas graves: diarrea, erupciones cutáneas y, probablemente, aumento de los niveles de aminotransferasas hepáticas.

Tratamiento

Si se sospecha sobredosificación, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento Erlotinib-Mili y se debe iniciar una terapia sintomática.

Reacciones adversas

La evaluación de la seguridad del uso de erlotinib se basa en datos de más de 1500 pacientes que recibieron al menos una dosis de erlotinib en monoterapia (150 mg) y más de 300 pacientes que recibieron erlotinib en dosis de 100 o 150 mg en combinación con gemcitabina.

A continuación se indican las reacciones adversas registradas durante estudios clínicos con erlotinib en monoterapia o en combinación con quimioterapia, clasificadas según los grados definidos por los Criterios Comunes de Toxicidad (NCI-CTC) del Instituto Nacional del Cáncer (EE. UU.). Las reacciones adversas registradas son aquellas que ocurrieron con una frecuencia de al menos 10 % (en el grupo de erlotinib) y más frecuentemente (≥ 3 %) en pacientes tratados con erlotinib que en el grupo de comparación.

Las reacciones adversas que se presentaron en estudios clínicos (véase más abajo) se enumeran por órganos y sistemas (clasificación MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria]). Los criterios utilizados para definir la frecuencia de las reacciones adversas son: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1000); muy raras (< 1/10 000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (uso de erlotinib en monoterapia)

Primera línea de tratamiento en pacientes con mutaciones EGFR

En un estudio abierto, aleatorizado, de fase III (ML20650) con 154 pacientes, la seguridad de erlotinib en primera línea de tratamiento de pacientes con CP-CNP y mutaciones EGFR activadoras se evaluó en 75 pacientes; no se observaron nuevos eventos adversos en estos pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes que recibieron tratamiento con erlotinib en el estudio ML20650 fueron erupción cutánea y diarrea (de cualquier grado, 80 % y 57 %, respectivamente), la mayoría de grado 1/2, que no requirieron intervención. La erupción cutánea y la diarrea de grado 3 se observaron en el 9 % y 4 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de erupción cutánea ni diarrea de grado 4. La erupción cutánea y la diarrea llevaron a la interrupción del tratamiento en el 1 % de los pacientes. La modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis) debido a erupción cutánea y diarrea fue necesaria en el 11 % y 7 % de los pacientes, respectivamente.

Tratamiento de mantenimiento

En dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de fase III, BO18192 (SATURN) y BO25460 (IUNO), se utilizó erlotinib como tratamiento de mantenimiento tras la quimioterapia de primera línea. Estos estudios incluyeron un total de 1532 pacientes con CP-CNP avanzado, recurrente o metastásico, tras la quimioterapia estándar de primera línea basada en fármacos de platino. No se identificaron nuevos eventos adversos.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en pacientes que recibieron erlotinib en los estudios BO18192 y BO25460 fueron erupciones cutáneas (BO18192: todos los grados — 49,2 %, grado 3 — 6 %; BO25460: todos los grados — 39,4 %, grado 3 — 5 %) y diarrea (BO18192: todos los grados — 20,3 %, grado 3 — 1,8 %; BO25460: todos los grados — 24,2 %, grado 3 — 2,5 %). No se observaron casos de erupción cutánea ni diarrea de grado 4 en ninguno de estos estudios. La erupción cutánea y la diarrea llevaron a la interrupción prematura del tratamiento con erlotinib en el 1 % y < 1 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio BO18192; en el estudio BO25460 no se observó interrupción prematura del tratamiento con erlotinib debido a erupción cutánea o diarrea. La modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis) debida a erupción cutánea y diarrea fue necesaria en el 8,3 % y 3 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio BO18192, y en el 5,6 % y 2,8 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio BO25460.

Segunda línea y otras líneas de tratamiento

En el estudio aleatorizado, doble ciego, BR.21 (erlotinib utilizado en segunda línea de tratamiento), las reacciones adversas más frecuentes fueron erupción cutánea (75 %) y diarrea (54 %), la mayoría de grado 1 y 2, que desaparecieron sin intervención. La erupción cutánea y la diarrea de grado 3/4 se observaron en el 9 % y 6 %, respectivamente, de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que recibieron erlotinib, y cada una de estas reacciones provocó la salida del estudio en el 1 % de los pacientes y la modificación de la dosis en el 6 % y 1 %, respectivamente. En el estudio BR.21, el tiempo medio hasta la aparición de erupción cutánea fue de 8 días y hasta el inicio de la diarrea, de 12 días.

La erupción cutánea presentó un aspecto eritematoso y papulopustuloso, de intensidad leve o moderada, que aparecía o empeoraba en áreas de la piel expuestas a la radiación solar. Se recomienda a los pacientes que estén al aire libre que usen ropa protectora y/o protectores solares (por ejemplo, de base mineral).

Cáncer de páncreas (administración concomitante de erlotinib con gemcitabina)

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio fundamental PA.3, con pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib a una dosis de 100 mg en combinación con gemcitabina, fueron fatiga, erupción cutánea y diarrea. En el grupo de erlotinib más gemcitabina, la erupción cutánea y la diarrea de grados 3/4 ocurrieron en el 5 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición de erupción cutánea fue de 10 días y hasta el inicio de la diarrea fue de 15 días; cada uno de estos eventos requirió reducción de la dosis en el 2 % de los pacientes y la retirada prematura del estudio en hasta el 1 % de los pacientes que recibieron erlotinib en combinación con gemcitabina.

A continuación se indican las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes en los estudios BR.21 (tratamiento con erlotinib) y PA.3 (tratamiento combinado con erlotinib y gemcitabina), así como las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 3 %) que en el grupo placebo en los estudios BR.21 (tratamiento con erlotinib) y PA.3 (tratamiento combinado con erlotinib y gemcitabina).

Grado según los criterios NCI-CTC

Erlotinib (BR.21)

N = 485

Erlotinib (PA.3)

N = 259

Categoría de frecuencia con mayor prevalencia

cualquier grado

Término preferente de MedDRA

Infecciones e infestaciones

Infecciones*

< 1

Muy frecuentes

Trastornos del metabolismo y nutrición

Anorexia

Pérdida de peso

Muy frecuentes

Trastornos de la vista

Queratoconjuntivitis seca

Conjuntivitis

< 1

Muy frecuentes

Trastornos psiquiátricos

Depresión

Muy frecuentes

Trastornos del sistema nervioso:

Neuropatía

Dolor de cabeza

< 1

Muy frecuentes

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino

Disnea

Tos

Muy frecuentes

Trastornos gastrointestinales

Diaria**

Náuseas

Vómitos

Estomatitis

Dolor abdominal

Dispepsia

Flatulencia

< 1

Muy frecuentes

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción cutánea***

Prurito

Piel seca

Alopecia

< 1

Muy frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Cansancio

Fiebre

Escalofríos

Muy frecuentes

* Infecciones graves, con o sin neutropenia, incluyen neumonía, sepsis y celulitis.

** Puede provocar deshidratación, hipopotasemia e insuficiencia renal.

*** Las erupciones incluyen dermatitis acniforme.

Corresponde al porcentaje por debajo del umbral indicado.

A continuación se muestran otras reacciones adversas, incluidas las observadas en otros estudios clínicos, por categoría de frecuencia.

Sistema del organismo	Muy frecuente	Frecuente	No frecuente	Raro	Muy raro
Órganos de la vista		queratitis, conjuntivitis¹	alteraciones en los párpados²		perforación de la córnea, úlcera corneal, uveítis
Aparato respiratorio, tórax y mediastino		epistaxis	enfermedad pulmonar intersticial (EPI)³
Tracto gastrointestinal	diarrea⁷	sangrado gastrointestinal^4,7	perforación del tracto gastrointestinal⁷
Hígado y vías bilíferas	alteraciones en los resultados de las pruebas funcionales hepáticas⁵			insuficiencia hepática⁶
Piel y tejido celular subcutáneo	erupción cutánea	alopecia, sequedad de la piel¹, paroniquia, folliculitis, acné / dermatitis acnéiforme, fisuras en la piel	hirsutismo, alteraciones en las cejas, fragilidad y pérdida de las uñas, reacciones cutáneas leves, tales como hiperpigmentación	síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar	síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica⁷
Riñones y vías urinarias		insuficiencia renal¹	nepatitis¹, proteinuria¹

1 En un estudio clínico PA.3.

2 En particular, crecimiento de pestañas, hipertricosis y engrosamiento de pestañas.

3 Incluidos casos fatales en pacientes que recibieron erlotinib para el tratamiento del CPNM o de otros tumores sólidos comunes (ver sección «Instrucciones de uso»). Se observaron con mayor frecuencia en pacientes de Japón (ver sección «Instrucciones de uso»).

4 En estudios clínicos; en algunos casos se asoció con el uso concomitante de warfarina y en otros casos con el uso concomitante de AINEs (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

5 En particular, aumento de alaninaminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina. Esta alteración fue muy frecuente en el estudio clínico PA.3 y frecuente en el estudio clínico BR.21. La mayoría de los casos fueron de grado leve o moderado, transitorios o relacionados con metástasis hepáticas.

6 Incluidos casos fatales. Entre los factores que complicaron la interpretación se incluyen enfermedades hepáticas de base o la administración concomitante de medicamentos hepatotóxicos (ver sección «Instrucciones de uso»).

7 Incluidos casos fatales (ver sección «Instrucciones de uso»).

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración del período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos recubiertos con película en blíster, 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Shilpa Medicare Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Parcelas S-20 a S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.

Titular del registro.
Mili Healthcare Limited.

Dirección del titular del registro.
Planta 2, oficina, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inglaterra, TA1 4AS, Reino Unido /
Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.