Эрлотиниб-мили-25: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭРЛОТИНИБ-МИЛИ-25 ЭРЛОТИНИБ-МИЛИ-100 ЭРЛОТИНИБ-МИЛИ-150 (ERLOTINIB-MILI-25 ERLOTINIB-MILI-100 ERLOTINIB-MILI-150)

Состав:

действующее вещество: эрлотиниб (erlotinib);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниба гидрохлорид, эквивалентный эрлотинибу 25 мг или 100 мг, или 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, натрия лаурилсульфат;

оболочка: «Опадрай» белый (Y-5-7068).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «S13» на одной стороне и гладкие с другой стороны;

таблетки по 100 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «S12» на одной стороне и гладкие с другой стороны;

таблетки по 150 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «S11» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Эрлотиниб.

Код АТХ L01E B02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эрлотиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное подавление внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста и/или гибели клеток. Мутации EGFR могут вызывать постоянную активацию антиапоптозных и пролиферативных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба при блокировке EGFR-опосредованной передачи сигнала в таких опухолях, положительных по мутации EGFR, объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ [аденозинтрифосфата] в мутантном домене киназы EGFR. Благодаря блокировке нисходящей передачи сигнала пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток посредством естественного апоптоза. На мышиных моделях повышенной экспрессии этих активирующих EGFR мутаций наблюдается регрессия опухолей.

Фармакокинетика

Всасывание. Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается примерно через 4 часа после перорального приёма. Исследования с участием здоровых добровольцев позволили оценить абсолютную биодоступность препарата, которая составляет 59 %. Экспозиция после перорального приёма может повышаться под влиянием пищи.

Распределение. Эрлотиниб имеет средний объём распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с недробноклеточным раком лёгких [НДРЛ] и 1 с раком гортани), принимавших эрлотиниб в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день лечения, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63 % (диапазон от 5 до 161 %) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в среднем в концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует в среднем 113 % (диапазон 88–130 %) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы составляет около 95 %. Эрлотиниб связывается с альбумином сыворотки и альфа-1-кислым гликопротеином (AAG).

Метаболизм. Эрлотиниб метаболизируется в печени под действием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под действием CYP3A4 в тонком кишечнике; CYP1A1 в лёгких и CYP1B1 в опухолевой ткани также могут участвовать в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит по трём путям: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических анализах in vitro и на моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих < 10 % концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Выведение. Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (> 90 %), с мочой выводится небольшое количество перорально принятой дозы (около 9 %). Менее 2 % перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотиниба в качестве монотерапии показал, что средний объём клиренса составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 ч. Следовательно, можно ожидать, что время достижения плазматической концентрации в равновесном состоянии составит приблизительно 7–8 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено клинически значимой зависимости между прогнозируемым объёмом клиренса и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба коррелировала с такими показателями у пациентов, как концентрации общего билирубина в сыворотке крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и текущее курение. Повышение концентраций общего билирубина в сыворотке крови и AAG ассоциировалось со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования однократной дозы эрлотиниба 150 мг у некурящих и текущих курильщиков. Среднее геометрическое максимальной концентрации (Cmax) составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курильщиков, а среднее соотношение у некурящих и курильщиков — 65,2 % (95 % ДИ [доверительный интервал]: 44,3–95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое AUC0–∞ составило 18726 нг·ч/мл у некурящих и 6718 нг·ч/мл у курильщиков, со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7–54,3; р < 0,0001). Среднее геометрическое концентрации через 24 часа составило 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12,1 % (95 % ДИ: 4,82–30,2; р = 0,0001). В базовом исследовании III фазы у текущих курильщиков с недробноклеточным раком лёгких минимальная равновесная плазматическая концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n = 16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, бросивших курить ранее / у некурящих (1,28 мкг/мл, n = 108). Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса эрлотиниба на 24 %.

В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НДРЛ, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы эрлотиниба с 150 мг до максимальной переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приёма дозы 300 мг у продолжающих курить в этом исследовании составила 1,22 мкг/мл (n = 17) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

С учётом результатов фармакокинетических исследований, курильщикам рекомендуется прекратить курение во время приёма эрлотиниба, поскольку в противном случае возможно снижение плазматической концентрации препарата.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидов экспозиция эрлотиниба увеличивалась приблизительно на 11 %.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с использованием данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что ковариаты, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах при монотерапии. Новых эффектов ковариат не выявлено. Одновременный приём гемцитабина не влияет на плазматический клиренс эрлотиниба.

Дети. Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пожилые пациенты. Специальные исследования с участием пожилых пациентов не проводились.

Нарушения функции печени. Выведение эрлотиниба происходит в основном через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренными нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) средние геометрические значения AUC0–t и Cmax эрлотиниба составили 27000 нг·ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг·ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, включая пациентов с первичным раком печени или печёночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции печени, это различие не считается клинически значимым. Отсутствуют данные о влиянии тяжёлой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушения функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах: менее 9 % однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина не наблюдалась. Отсутствуют данные по пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Клинические характеристики

Показания

Немелкоклеточный рак легкого

Первая линия лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с активирующими мутациями EGFR.

Лекарственное средство Эрлотиниб-Мили также показано для перевода на поддерживающее лечение пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с активирующими мутациями EGFR и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Лекарственное средство Эрлотиниб-Мили также показано для лечения локально-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого после неэффективного применения по меньшей мере одной предыдущей схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без активирующих мутаций EGFR Эрлотиниб-Мили показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения.

Назначая лекарственное средство Эрлотиниб-Мили, следует учитывать факторы, связанные с продлением выживаемости. Преимуществ в отношении выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрировано у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

Назначая лекарственное средство Эрлотиниб-Мили, следует учитывать факторы, связанные с продлением выживаемости.

Преимуществ в отношении выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с локально-распространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYP3A4 и CYP2C8, а также мощным ингибитором глюкуронидации UGT1A1 in vitro.

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) значительно увеличивалась — на 39 %, а максимальная концентрация (Cmax) статистически достоверно не изменялась. Подобным образом экспозиция (AUC) активного метаболита увеличивалась на 60 %, а Cmax — на 48 %. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлотиниб-Мили с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, с флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу препарата можно уменьшить.

Предшествующее лечение или одновременное применение эрлотиниба не приводило к изменению клиренса прототипичных субстратов CYP3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2C8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронидации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводящимися исключительно посредством этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными нарушениями глюкуронидации (например, синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов у человека, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1B1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней) — мощным ингибитором CYP3A4 — приводил к росту экспозиции эрлотиниба (на 86 % AUC и на 69 % Cmax). Необходимо осторожно назначать лекарственное средство Эрлотиниб-Мили с мощными ингибиторами CYP3A4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. При развитии токсичности необходимо уменьшить дозу лекарственного средства Эрлотиниб-Мили.

Мощные индукторы активности CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) — мощного индуктора CYP3A4 — приводило к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69 %. При одновременном применении рифампицина с однократной дозой 450 мг эрлотиниба средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5 % от той, что наблюдается после однократного приема эрлотиниба в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и индукторов CYP3A4. Если пациенту требуется сопутствующее лечение препаратом Эрлотиниб-Мили и мощным индуктором CYP3A4 (таким как рифампицин), возможно повышение дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента с точки зрения безопасности (в том числе за функцией почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу лекарственного средства Эрлотиниб-Мили можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. Если возможно, следует назначить альтернативные лекарственные средства, которые не являются мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина

Отмечено увеличение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи со смертельным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. У пациентов, получающих антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины

При комбинированном применении лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и статинов повышается риск возникновения статининдуцированной миопатии, включая редкие случаи рабдомиолиза.

Применение эрлотиниба пациентам, которые курят

Исследования фармакокинетического взаимодействия у пациентов, которые не курят, и тех, кто курит в настоящее время, показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8, 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам необходимо рекомендовать прекратить курить как можно раньше до начала лечения препаратом Эрлотиниб-Мили в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. С учетом результатов исследования CURRENTS, не было получено данных в пользу применения активным курильщикам более высокой дозы эрлотиниба 300 мг по сравнению с рекомендованной дозой 150 мг. Данные по безопасности были сопоставимы для доз 300 мг и 150 мг; однако наблюдалось существенное увеличение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получавших более высокие дозы эрлотиниба (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующего вещества Р-гликопротеина. Одновременное применение лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, включая токсическое воздействие на центральную нервную систему, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 46 % и 61 % соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 33 % и 54 % соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили при одновременном приеме с такими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначался за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучался, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, следует избегать комбинированного применения эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости терапии антацидными препаратами во время применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили эти препараты следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили. Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом лекарственного средства Эрлотиниб-Мили: лекарственное средство следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни существенного влияния эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0–48 на 10,6 %. Несмотря на статистическую достоверность, считается, что величина этого различия не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обуславливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может увеличивать концентрацию эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение Cmax по сравнению с показателями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли как монотерапию. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

С учетом механизма действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в частности бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют некоторые клинические данные и результаты доклинических исследований, показавшие деградацию EGFR под воздействием протеасом.

Особенности применения

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR)

При принятии решения о применении лекарственного средства Эрлотиниб-Мили в качестве терапии первой линии или поддерживающей терапии при местнораспространённом или метастатическом НЛКРЛ важно определить статус мутации EGFR.

Согласно медицинской практике, следует применять валидированный, надёжный и чувствительный тест с установленным порогом позитивности и продемонстрированной полезностью в определении статуса мутации EGFR, используя ДНК опухоли из образца ткани или свободно циркулирующую ДНК (сц-ДНК) из образца крови (плазмы).

Если используется тест сц-ДНК на основе плазмы и результаты по активирующим мутациям отрицательны, рекомендуется провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ложноположительных результатов теста на основе плазмы.

Применение у пациентов, которые курят

Курильщикам следует рекомендовать прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимой (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Интерстициальное заболевание лёгких

Явления, схожие с интерстициальным заболеванием лёгких (ИЗЛ-подобные явления), включая летальные случаи, редко наблюдались у пациентов с недробно-клеточным раком лёгких, раком поджелудочной железы или другими распространёнными солидными опухолями, получавших лечение эрлотинибом. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с недробно-клеточным раком лёгких, получавших плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составляла 0,8 % в каждой группе. По данным метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НЛКРЛ (за исключением исследований фазы I и фазы II с одной группой из-за отсутствия контрольных групп), частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 0,9 % в группах применения эрлотиниба и 0,4 % в контрольных группах. В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составляла 2,5 % по сравнению с 0,4 % в группе пациентов, получавших гемцитабин и плацебо. Диагнозы у пациентов, у которых подозревали ИЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание лёгких, облитерирующий бронхиолит, фиброз лёгких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию лёгких и альвеолит. Симптомы возникали через несколько дней — несколько месяцев после начала терапии эрлотинибом. Часто присутствовали провоцирующие или способствующие факторы, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание лёгких, метастатическое поражение лёгких или инфекция лёгких. Более высокая частота ИЗЛ (приблизительно 5 % с уровнем смертности 1,5 %) наблюдалась у пациентов — участников исследований, проводившихся в Японии.

У пациентов с острым началом новых и/или прогрессирующих симптомов со стороны лёгких неясного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечение препаратом Эрлотиниб-Мили необходимо временно прекратить до диагностического обследования. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, следует тщательно мониторить на возможное развитие ИЗЛ-подобной токсичности. При развитии ИЗЛ следует отменить применение лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и, при необходимости, начать необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи со смертельным исходом) наблюдалась у около 50 % пациентов, получавших лечение эрлотинибом. При возникновении тяжёлой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях требуется снижение дозы лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжёлой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающихся дегидратацией, лечение препаратом Эрлотиниб-Мили следует приостановить и принять соответствующие меры для устранения дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Редко сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе со смертельными исходами). Некоторые случаи были обусловлены тяжёлой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, тогда как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В случаях более тяжёлой или стойкой диареи или в случаях, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с сопутствующими факторами риска (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, при наличии симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Эрлотиниб-Мили следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторить функцию почек и уровень электролитов, в частности калия, в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения эрлотиниба редко сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальные). К факторам, осложняющим интерпретацию, относятся сопутствующие заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у этой категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии тяжёлых изменений со стороны печеночной функции лечение препаратом Эрлотиниб-Мили следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Эрлотиниб-Мили не рекомендуется пациентам с тяжёлым нарушением функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие лекарственное средство Эрлотиниб-Мили, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается редко (включая отдельные случаи со смертельным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или химиотерапией на основе таксанов, а также у пациентов с язвенной болезнью или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Эрлотиниб-Мили следует окончательно отменить (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллёзные и эксфолиативные поражения кожи

Сообщалось о буллёзных, пузырьковых и эксфолиативных поражениях кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллёзных, пузырьковых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Эрлотиниб-Мили временно отменяют или прекращают. Пациентов с буллёзным и эксфолиативным поражением кожи следует обследовать на наличие кожных инфекций и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями.

Поражения органов зрения

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение таких состояний, как воспаление глаза, слезотечение, светобоязнь, потемнение зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Эрлотиниб-Мили временно или окончательно отменяют. Если установлен диагноз кератита, следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Эрлотиниб-Мили. Лекарственное средство Эрлотиниб-Мили следует применять с осторожностью у пациентов с кератитом, язвенным кератитом или тяжёлой сухостью глаз в анамнезе. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Очень редко (см. раздел «Побочные реакции») наблюдались случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения эрлотиниба.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышению его токсичности. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили с препаратами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне pH выше 5. Лекарственные средства, изменяющие pH в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, соответственно, на его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили при одновременном приёме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приёма лекарственного средства Эрлотиниб-Мили и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидами неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными препаратами во время применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили эти препараты следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приёма суточной дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Мили.

Вспомогательные вещества с известным действием

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, полный дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать Эрлотиниб-Мили.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (менее чем 23 мг) натрия в одной таблетке, то есть практически свободен от натрия.

Утилизация неиспользованного или просроченного лекарственного средства. Попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов», если таковая существует.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Нет достаточных данных о применении эрлотиниба беременным женщинам. Исследования на животных не выявили признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку во время исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять надёжные методы контрацепции во время лечения препаратом Эрлотиниб-Мили и по крайней мере в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Исследования по влиянию эрлотиниба на выработку молока или его наличие в грудном молоке не проводились. Поскольку потенциальный вред для младенцев на грудном вскармливании неизвестен, матерям следует порекомендовать избегать грудного вскармливания во время лечения препаратом Эрлотиниб-Мили и в течение по крайней мере 2 недель после получения последней дозы.

Фертильность

Исследования на животных не выявили нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных наблюдалось влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако применение эрлотиниба не ассоциируется с нарушениями умственной деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Эрлотиниб-Мили должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии.

Немелкоклеточный рак легкого

Необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (см. раздел «Показания»).

Рекомендуемая доза лекарственного средства Эрлотиниб-Мили составляет 150 мг 1 раз в сутки не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза лекарственного средства Эрлотиниб-Мили составляет 100 мг 1 раз в сутки не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи; применять в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания — рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии лекарственным средством Эрлотиниб-Мили (см. раздел «Фармакодинамика»).

При необходимости коррекции дозу следует уменьшать поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции печени

Эрлотиниб элиминируется через печеночный метаболизм и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была схожей у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) и пациентов с нормальной функцией печени, необходимо соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Эрлотиниб-Мили у пациентов с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу лекарственного средства Эрлотиниб-Мили необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Эрлотиниб-Мили у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ [аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая оксалоацетатная трансаминаза] и АЛТ/СГПТ [аланинаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза] > 5 × ВГН [верхняя граница нормы]) не изучались. Применение Эрлотиниба-Мили пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке в 1,5 раза выше ВГН) не изучались. С учетом фармакокинетических данных коррекция дозы для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение лекарственного средства Эрлотиниб-Мили пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Применение у курящих пациентов

Показано, что курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %. Максимальная переносимая доза лекарственного средства Эрлотиниб-Мили для пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые курят в настоящее время, составляет 300 мг. Доза 300 мг не продемонстрировала улучшения эффективности при лечении второй линии после неэффективной химиотерапии по сравнению с рекомендованной дозой 150 мг у пациентов, продолжающих курить. Данные о безопасности были сопоставимы для доз 300 и 150 мг; однако у пациентов, получавших более высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось значительное увеличение частоты высыпаний, интерстициального заболевания легких и диареи. Лицам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Дети. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба по зарегистрированным показаниям у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена. Применение лекарственного средства Эрлотиниб-Мили детям не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы

Однократный пероральный прием эрлотиниба в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг — пациентами с раком — переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата дважды в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней применения. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендованной дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, высыпания и, вероятно, повышение уровней печеночных аминотрансфераз.

Лечение

При подозрении на передозировку лечение препаратом Эрлотиниб-Мили следует прекратить и провести симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Оценка безопасности применения эрлотиниба основана на данных более чем 1500 пациентов, получавших лечение по меньшей мере одной дозой эрлотиниба в режиме монотерапии (150 мг), и более чем 300 пациентов, получавших эрлотиниб в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином.

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований применения эрлотиниба как монотерапии или в комбинации с химиотерапией, по степеням, определённым согласно NCI-CTC [Общие токсикологические критерии Национального института рака (США)]. Зарегистрированные побочные реакции — это те, которые возникали с частотой не менее 10 % (в группе применения эрлотиниба) и чаще (≥ 3 %) у пациентов, получавших лечение эрлотинибом, по сравнению с группой сравнения.

Побочные реакции, возникавшие в клинических исследованиях (см. ниже), приведены по системам органов (классификация MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]). Критерии, используемые для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Немелкоклеточный рак лёгкого (применение эрлотиниба в режиме монотерапии)

Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность эрлотиниба при лечении первой линии пациентов с НМРЛ и наличием мутаций, активирующих EGFR, была оценена у 75 пациентов; новых побочных явлений у этих пациентов не наблюдалось.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследовании ML20650, были сыпь и диарея (любой степени — 80 % и 57 % соответственно), большинство из которых были степени 1/2 и не требовали вмешательства. Сыпь и диарея степени 3 наблюдались у 9 % и 4 % пациентов соответственно. Сыпь и диарея степени 4 не наблюдались. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1 % пациентов. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с сыпью и диареей была необходима у 11 % и 7 % пациентов соответственно.

Поддерживающее лечение

В двух других двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) эрлотиниб применяли как поддерживающую терапию после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространённым, рецидивирующим или метастатическим НМРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых побочных явлений выявлено не было.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследованиях ВО18192 и BO25460, были высыпания (BO18192: всех степеней — 49,2 %, степени 3 — 6 %; BO25460: всех степеней — 39,4 %, степени 3 — 5 %) и диарея (BO18192: всех степеней — 20,3 %, степени 3 — 1,8 %; BO25460: всех степеней — 24,2 %, степени 3 — 2,5 %). Случаев высыпаний и диареи степени 4 тяжести не наблюдалось ни в одном из этих исследований. Высыпания и диарея привели к досрочному прекращению терапии эрлотинибом у 1 % и < 1 % пациентов соответственно в исследовании ВО18192; при этом в исследовании BO25460 не наблюдалось преждевременного прекращения лечения эрлотинибом в связи с высыпаниями или диареей. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с высыпаниями и диареей была необходима у 8,3 % и 3 % пациентов соответственно в исследовании ВО18192 и у 5,6 % и 2,8 % пациентов соответственно в исследовании BO25460.

Вторая и другие линии лечения

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (эрлотиниб применяли во второй линии терапии) наиболее частыми побочными реакциями были высыпания (75 %) и диарея (54 %), большинство из которых были степени 1 и 2 и проходили без вмешательства. Высыпания и диарея степени 3/4 наблюдались соответственно у 9 % и 6 % пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, получавших эрлотиниб, и каждая из этих реакций привела к выбыванию из исследования у 1 % пациентов и коррекции дозы у 6 % и 1 % пациентов соответственно. В исследовании BR.21 среднее время до появления высыпаний составило 8 дней, до начала диареи — 12 дней.

Высыпания имели вид эритематозных и папулопустулёзных высыпаний лёгкой или средней степени тяжести, возникающих или усиливающихся на участках кожи, подвергающихся воздействию солнечного излучения. Пациентам, находящимся на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и/или использовать средства защиты от солнца (например, содержащие минералы).

Рак поджелудочной железы (одновременное применение эрлотиниба с гемцитабином)

Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, высыпания и диарея. В группе эрлотиниба с гемцитабином высыпания и диарея степени 3/4 возникали у 5 % пациентов. Медиана времени до появления высыпаний составила 10 дней, до начала диареи — 15 дней, каждое из этих явлений потребовало снижения дозы у 2 % пациентов и досрочного выбывания из исследования — до 1 % пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином.

Ниже приведены побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов в исследованиях BR.21 (лечение эрлотинибом) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотинибом и гемцитабином), а также побочные реакции, возникавшие чаще (≥ 3 %), чем в группе плацебо, в исследованиях BR.21 (лечение эрлотинибом) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотинибом и гемцитабином).

Степень по критериям NCI-CTC

Эрлотиниб (BR.21)

N = 485

Эрлотиниб (PA.3)

N = 259

Категория частоты с наибольшим распространением

любая степень

Предпочитаемый термин MedDRA

Инфекции и инвазии

Инфекции*

< 1

Очень часто

Нарушения со стороны обмена веществ, метаболизма

Анорексия

Снижение массы тела

Очень часто

Нарушения со стороны органов зрения

Сухой кератоконъюнктивит

Конъюнктивит

< 1

Очень часто

Психические расстройства

Депрессия

Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы:

Нейропатия

Головная боль

< 1

Очень часто

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Одышка

Кашель

Очень часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея**

Тошнота

Рвота

Стоматит

Боль в животе

Диспепсия

Метеоризм

< 1

Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Высыпания***

Зуд

Сухость кожи

Алопеция

< 1

Очень часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Утомляемость

Лихорадка

Озноб

Очень часто

* Тяжелые инфекции, с нейтропенией или без нее, включают пневмонию, сепсис и воспаление подкожной клетчатки.

** Может привести к дегидратации, гипокалиемии и почечной недостаточности.

*** Высыпания включают акнеформный дерматит.

Соответствует проценту ниже указанного порога.

Ниже приведены другие побочные реакции, включая те, которые наблюдались в других клинических исследованиях, по категориям частоты.

Система органов	Очень часто	Часто	Не часто	Редко	Очень редко
Органы зрения		кератит, конъюнктивит1	изменения со стороны ресниц2		перфорация роговицы, язвение роговицы, увеит
Органы дыхания, грудной клетки и средостения		носовое кровотечение	интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)3
Желудочно-кишечный тракт	диарея7	желудочно-кишечное кровотечение4,7	перфорация желудочно-кишечного тракта7
Печень и желчевыводящие пути	отклонения результатов функциональных печеночных проб5			печеночная недостаточность6
Кожа и подкожная клетчатка	сыпь	алопеция, сухость кожи1, паронихия, фолликулит, акне / акнеформный дерматит, трещины кожи	гирсутизм, изменения со стороны бровей, хрупкость и потеря ногтей, реакции со стороны кожи лёгкой степени, такие как гиперпигментация	синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии	синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз7
Почки и мочевыводящие пути		почечная недостаточность1	нефрит1, протеинурия1

1 В клиническом исследовании PA.3.

2 В частности, рост ресниц, избыточный рост и утолщение ресниц.

3 В том числе летальные случаи у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) или других распространённых солидных опухолей (см. раздел «Особенности применения»). Наблюдались чаще у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»).

4 В клинических исследованиях; в некоторых случаях ассоциировались с одновременным применением варфарина, а в отдельных случаях — с одновременным применением НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

5 В частности, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Данное нарушение было очень частым в клиническом исследовании PA.3 и частым в клиническом исследовании BR.21. В большинстве случаев нарушения были лёгкой или умеренной степени тяжести, носили транзиторный характер или были связаны с метастазами в печень.

6 В том числе летальные случаи. Среди факторов, затруднявших интерпретацию, были сопутствующие заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

7 В том числе летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить во вскрытом оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Шилпа Медикеа Лимитед / Shilpa Medicare Limited.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, Участок с S-20 по S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия /

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.

Заявитель.

Мили Хелскер Лимитед / Mili Healthcare Limited.

Место нахождения заявителя.

2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания / Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.