Enalapril Teva

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Enalapril-Teva (Enalapril-Teva)

Composición:

principio activo: maleato de enalapril;

1 tableta contiene maleato de enalapril 2,5 mg o 5 mg o 10 mg o 20 mg;

sustancias auxiliares:

tabletas de 2,5 mg y 5 mg: lactosa monohidrato, almidón de maíz, talco, bicarbonato de sodio, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio;

tabletas de 10 mg y 20 mg: lactosa monohidrato, almidón de maíz, talco, bicarbonato de sodio, estearato de magnesio, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo (para tabletas de 20 mg).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

tabletas de 2,5 mg: tabletas blancas, redondas, biconvexas;

tabletas de 5 mg: tabletas blancas, redondas, biconvexas snap tab con una línea de división en un lado;

tabletas de 10 mg: tabletas rojo-marrones con inclusiones, redondas, biconvexas snap tab con una línea de división en un lado;

tabletas de 20 mg: tabletas anaranjadas pálidas con inclusiones, redondas, biconvexas snap tab con una línea de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, monocomponentes. Código ATC C09A A02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El maleato de enalapril es la sal del ácido maleico del enalapril, un derivado de dos aminoácidos: la L-alanina y la L-prolina. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una peptidil-dipeptidasa que cataliza la transformación del angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoactiva. Tras la absorción, el enalapril se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibición de la ECA conduce a una disminución del angiotensina II en el plasma sanguíneo, lo que resulta en un aumento de la actividad plasmática de la renina (debido a la eliminación de la retroalimentación negativa sobre la liberación de renina) y a una reducción en la secreción de aldosterona.

La ECA es idéntica a la cininasa II. Por lo tanto, el enalapril también puede bloquear la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodilatador. Sin embargo, la importancia de este fenómeno para el efecto terapéutico del enalapril sigue siendo incierta.

El mecanismo por el cual el enalapril reduce la presión arterial se asocia principalmente con la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). El enalapril puede ejercer un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión de baja renina.

La administración de enalapril a pacientes con hipertensión arterial reduce la presión arterial tanto en posición supina como en posición erecta, sin provocar un aumento significativo de la frecuencia cardíaca.

La hipotensión postural sintomática es un fenómeno infrecuente. En algunos pacientes, puede requerirse varias semanas de tratamiento para alcanzar una reducción óptima de la presión arterial. La interrupción repentina del enalapril no se ha asociado con un aumento rápido de la presión arterial.

La inhibición efectiva de la actividad de la ECA generalmente ocurre entre 2 y 4 horas después de la administración oral de una dosis individual de enalapril. El inicio del efecto antihipertensivo generalmente se observa a la 1 hora, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 4 y 6 horas tras la administración del medicamento. La duración del efecto depende de la dosis. Sin embargo, con las dosis recomendadas, se ha demostrado que los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se mantienen al menos durante 24 horas.

En estudios hemodinámicos con enalapril en pacientes con hipertensión arterial, la reducción de la presión arterial se acompañó de una disminución de la resistencia arterial periférica y de un aumento del gasto cardíaco, con un ligero incremento o sin cambio en la frecuencia cardíaca. Tras la administración de enalapril, se produjo un aumento del flujo sanguíneo renal; la velocidad de filtración glomerular (VFG) permaneció sin cambios. No se observaron signos de retención de sodio o agua. Sin embargo, en pacientes con un nivel basal bajo de filtración glomerular, este nivel generalmente aumentó.

Durante estudios clínicos a corto plazo en pacientes con diabetes o sin ella y con enfermedad renal, tras la administración de enalapril se observó una reducción de la albuminuria, de la excreción urinaria de IgG y de la excreción total de proteínas en la orina.

Cuando se administra junto con diuréticos tipo tiazida, los efectos del enalapril en la reducción de la presión arterial complementan al menos los efectos de los diuréticos. El enalapril puede reducir o prevenir la hipokalemia inducida por tiazidas. En pacientes con insuficiencia cardíaca que recibían glicósidos cardíacos y diuréticos, la administración de enalapril redujo la resistencia periférica y la presión arterial. El gasto cardíaco aumentó, y la frecuencia cardíaca (generalmente elevada en pacientes con insuficiencia cardíaca) disminuyó. También disminuyó la presión en los capilares pulmonares. El tratamiento con enalapril mejoró la tolerancia al esfuerzo físico y redujo la gravedad de la insuficiencia cardíaca según los criterios de la New York Heart Association. Estos efectos se mantuvieron durante todo el tratamiento prolongado con enalapril. En pacientes con insuficiencia cardíaca leve o moderada, el enalapril ralentizó la progresión de la dilatación/aumento del miocardio y de la insuficiencia cardíaca, evidenciado por una reducción del volumen diastólico final y sistólico del ventrículo izquierdo y una mejora de la fracción de eyección.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico (SOLVD Prevención), se estudió una población con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo <35%). Se aleatorizaron 4228 pacientes al grupo placebo (n=2117) o al grupo enalapril (n=2111). En el grupo placebo, 818 pacientes desarrollaron insuficiencia cardíaca o fallecieron (38,6%) en comparación con 630 pacientes en el grupo enalapril (29,8%) (reducción del riesgo del 29%, IC del 95%, 21-36%, p<0,001). 518 pacientes en el grupo placebo (24,5%) y 434 en el grupo enalapril (20,6%) fallecieron o fueron hospitalizados por aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca (reducción del riesgo del 20%, IC del 95%; 9-30%, p<0,001). En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico (SOLVD Tratamiento), se estudió una población con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática asociada a disfunción sistólica (fracción de eyección <35%). 2569 pacientes que recibían tratamiento habitual para insuficiencia cardíaca fueron aleatorizados a los grupos placebo (n=1284) o enalapril (n=1285). En el grupo placebo se registraron 510 muertes (39,7%) frente a 452 en el grupo enalapril (35,2%) (reducción del riesgo del 16%, IC del 95%, 5-26%, p=0,0036). En el grupo placebo se registraron 461 muertes cardiovasculares frente a 399 en el grupo enalapril (reducción del riesgo del 18%, IC del 95%, 6-28%, p<0,002), principalmente debido a una reducción en la mortalidad por insuficiencia cardíaca progresiva (251 en el grupo placebo y 209 en el grupo enalapril, reducción del riesgo del 22%, IC del 95%, 6-35%). Menos pacientes fallecieron o fueron hospitalizados por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (736 en el grupo placebo y 613 en el grupo enalapril, reducción del riesgo del 26%, IC del 95% 18-34%, p<0,0001). En general, en el estudio SOLVD, en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo, el enalapril redujo el riesgo de infarto de miocardio en un 23% (IC del 95% 11-34%, p<0,001) y redujo el riesgo de hospitalización por angina inestable en un 20% (IC del 95%, 9-29%, p<0,001).

Farmacología clínica en niños. Existe experiencia limitada sobre la eficacia y seguridad del enalapril en niños con hipertensión arterial de 6 años en adelante. En un estudio clínico se incluyeron 110 niños con hipertensión arterial de entre 6 y 16 años, con peso corporal ≥20 kg y VFG >0,5 ml/s/1,73 m². A los niños con peso corporal <50 kg se les administró 0,625 mg, 2,5 mg o 20 mg de enalapril una vez al día, y a los niños con peso corporal ≥50 kg se les administró 1,25 mg, 5 mg o 40 mg de enalapril una vez al día. La reducción de la presión arterial fue dependiente de la dosis; el efecto fue similar en todos los subgrupos de dosificación (por edad, estadio de Tanner, sexo, raza). Los resultados del estudio indican que las dosis más bajas (0,625 mg y 1,25 mg), equivalentes a una dosis media de 0,02 mg/kg/día, no lograron un efecto antihipertensivo sostenido. La dosis máxima estudiada fue de 0,58 mg/kg (40 mg) una vez al día. El perfil de reacciones adversas en niños no difirió del perfil en adultos.

Farmacocinética.

Absorción. El enalapril se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal, alcanzando la concentración máxima en suero en aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad es de aproximadamente el 60%, y la ingesta de alimentos no afecta la absorción. Tras la absorción, el enalapril se hidroliza rápidamente y de forma extensiva a enalaprilato, un potente inhibidor de la ECA. La concentración máxima de enalaprilato en suero se alcanza a las 4 horas tras la administración oral de enalapril. La semivida del enalaprilato tras la administración múltiple de enalapril es de 11 horas.

Dis tribución. En todo el rango de concentraciones terapéuticas, el 60% del enalaprilato se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo. Aparte de su conversión a enalaprilato, no existen pruebas de un metabolismo significativo del enalapril.

Eliminación. El enalaprilato se elimina principalmente por vía renal. Los principales componentes en orina son el enalaprilato, que representa aproximadamente el 40% de la dosis, y el enalapril sin cambios (aproximadamente el 20%).

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, aumenta la exposición al enalapril y al enalaprilato. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (clearance de creatinina de 40-60 ml/min), el AUC del enalaprilato en estado estacionario fue aproximadamente el doble que en pacientes con función renal normal, tras la administración de 5 mg una vez al día. En insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤30 ml/min), el AUC aumentó aproximadamente 8 veces. Tras la administración múltiple de maleato de enalapril, la semivida efectiva del enalaprilato se prolonga y el tiempo para alcanzar el estado estacionario aumenta (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

El enalaprilato puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis. El clearance del enalaprilato durante la diálisis es de 62 ml/min.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de la hipertensión arterial.
• Tratamiento de la insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta.
• Prevención de la insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta en pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (fracción de eyección ≤ 35%).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al enalapril, a cualquier excipiente del medicamento o a otros inhibidores de la ECA.
• Antecedentes de angioedema asociado al tratamiento previo con inhibidores de la ECA.
• Angioedema hereditario o idiopático.
• Embarazo o planificación del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Administración concomitante de enalapril con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal (TFG <60 ml/min/1,73 m²).
• Administración concomitante con sacubitrilo/valsartán. No se debe administrar enalapril en combinación con sacubitrilo/valsartán, ya que esta combinación aumenta el riesgo de angioedema. No se debe administrar enalapril dentro de las 36 horas posteriores al cambio desde/hacia el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, un medicamento que contiene un inhibidor de la neprilisina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotril (medicamento antidiarreico), inhibidores de la mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios que contienen potasio u otros medicamentos que pueden aumentar el nivel sérico de potasio. Los inhibidores de la ECA potencian la pérdida de potasio inducida por diuréticos. Aunque generalmente el nivel de potasio en suero permanece dentro de los límites normales, en algunos pacientes que toman este medicamento puede desarrollarse hiperkalemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio pueden provocar un aumento significativo del nivel sérico de potasio. También se debe tener precaución al administrar enalapril concomitantemente con otros medicamentos que aumentan el nivel sérico de potasio, como trimetoprim o co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio, de forma similar al amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de enalapril con los medicamentos mencionados anteriormente. Si la administración concomitante de estos medicamentos está indicada, el tratamiento debe realizarse con precaución y con controles frecuentes del nivel sérico de potasio (ver sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con ciclosporina puede provocar hiperkalemia. Se recomienda el control del nivel de potasio en suero.

Heparina. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con heparina puede provocar hiperkalemia. Se recomienda el control del nivel de potasio en suero.

Otros medicamentos hipotensores. La administración concomitante de medicamentos hipotensores puede potenciar el efecto hipotensor del enalapril. La administración concomitante con nitroglicerina, otros nitratos o vasodilatadores puede reducir adicionalmente la presión arterial.

Diuréticos (tiazídicos o diuréticos de asa). El tratamiento previo con diuréticos en dosis altas puede provocar una reducción del volumen sanguíneo circulante y una hipotensión arterial excesiva al inicio del tratamiento con enalapril. El efecto hipotensor puede reducirse suspendiendo el uso del diurético, aumentando la ingesta de sal y líquidos o iniciando el tratamiento con una dosis baja de enalapril.

Litio. La administración conjunta de inhibidores de la ECA y litio puede provocar un aumento reversible del nivel sérico de litio y una intoxicación por litio. La administración concomitante de inhibidores de la ECA y diuréticos tiazídicos puede aumentar adicionalmente el nivel sérico de litio y elevar el riesgo de intoxicación por litio. No se recomienda la administración de enalapril con litio. Si esta combinación es necesaria para un paciente, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del nivel sérico de litio.

Antidepresivos tricíclicos/neurolépticos/anestésicos/narcóticos. La administración concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos con inhibidores de la ECA puede provocar una reducción adicional de la presión arterial.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2. Los AINE, incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de COX-2), pueden reducir el efecto de los diuréticos y otros medicamentos antihipertensivos. Por lo tanto, el efecto hipotensor de los antagonistas del receptor de la angiotensina II o de los inhibidores de la ECA puede verse debilitado por los AINE, incluyendo los inhibidores selectivos de COX-2.

La administración concomitante de AINE, incluyendo inhibidores de COX-2, y antagonistas del receptor de la angiotensina II o inhibidores de la ECA provoca un efecto aditivo en el aumento del potasio sérico y puede provocar alteraciones de la función renal. Habitualmente, estos efectos son reversibles.

Rara vez puede ocurrir una insuficiencia renal aguda, especialmente en ciertos pacientes con alteraciones de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o pacientes con volumen sanguíneo circulante reducido, incluyendo aquellos que toman diuréticos). Por lo tanto, dicha combinación debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal. Los pacientes deben ingerir una cantidad adecuada de líquidos y deben estar bajo un control riguroso de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y periódicamente durante dicho tratamiento.

Preparaciones de oro. Rara vez se han notificado reacciones tipo nitrito (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial) en pacientes que recibían inyecciones de preparaciones de oro (tiomalato sódico de oro) y, simultáneamente, inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril.

Simpatomiméticos. Los simpatomiméticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Medicamentos antidiabéticos. Estudios epidemiológicos indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede provocar una reducción del nivel de glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. La aparición de este fenómeno es más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en caso de alteración de la función renal.

Alcohol. El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos y betabloqueantes. El enalapril puede administrarse de forma segura conjuntamente con ácido acetilsalicílico (en dosis cardiológicas), trombolíticos y betabloqueantes.

Bloqueo dual del SRAA. El bloqueo dual (por ejemplo, al añadir un inhibidor de la ECA a un antagonista del receptor de la angiotensina II) debe limitarse únicamente a casos específicos con control riguroso de la presión arterial, la función renal y los niveles de electrolitos. En varios estudios se ha informado que en pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes con daño orgánico terminal, el bloqueo dual del SRAA se asocia con una mayor frecuencia de hipotensión arterial, episodios de síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo medicamento que actúa sobre el SRAA. No se debe administrar enalapril con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal (TFG <60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Características de aplicación.

Hipotensión sintomática. La hipotensión sintomática rara vez se observa en pacientes con hipertensión arterial no complicada. En pacientes con hipertensión arterial que reciben enalapril, la hipotensión sintomática es más probable en caso de hipovolemia, por ejemplo, como consecuencia del tratamiento con diuréticos, restricción en la ingesta de sal de mesa, en pacientes sometidos a hemodiálisis, así como en pacientes con diarrea o vómitos. También se ha observado hipotensión sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal. La hipotensión sintomática se desarrolló con mayor frecuencia en pacientes con formas más graves de insuficiencia cardíaca, que recibían dosis más altas de diuréticos de asa, con hiponatremia o alteraciones de la función renal. En estos pacientes, el tratamiento con enalapril debe iniciarse bajo supervisión médica. La supervisión debe ser especialmente rigurosa al cambiar la dosis de enalapril y/o diuréticos. Esto también se aplica a pacientes con enfermedad isquémica del corazón o enfermedad cerebrovascular, en quienes una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrarse solución salina fisiológica por vía intravenosa. La hipotensión arterial transitoria durante el tratamiento con enalapril no es una contraindicación para continuar el tratamiento, que generalmente puede proseguir sin complicaciones tras la normalización de la presión arterial mediante la reposición del volumen de líquidos.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, el uso de enalapril puede provocar una disminución adicional de la presión arterial. Este efecto es esperado y generalmente no constituye motivo para interrumpir el tratamiento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir las dosis y/o suspender el uso de diuréticos y/o enalapril.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/cardiomiopatía hipertrófica. Como todos los fármacos vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben usarse con extrema precaución en pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo u obstrucción del tracto de salida, y debe evitarse su uso en caso de shock cardiogénico y obstrucción hemodinámicamente significativa.

Alteraciones de la función renal. Los pacientes con alteraciones de la función renal (depuración de creatinina <80 ml/min) requieren ajuste de la dosis según la depuración de creatinina, y posteriormente según la respuesta al tratamiento. Se debe verificar regularmente el nivel de creatinina y potasio en suero sanguíneo.

Se han notificado alteraciones de la función renal asociadas con el uso de enalapril, principalmente observadas en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal, incluyendo estenosis de la arteria renal. La insuficiencia renal asociada con el tratamiento con enalapril, cuando se detecta a tiempo y se trata adecuadamente, generalmente es reversible.

En algunos pacientes con hipertensión, en quienes no se detectó enfermedad renal antes del inicio del tratamiento, la terapia con enalapril combinada con diuréticos provocó un aumento de la urea en sangre y de la creatinina en suero. En estos casos, puede ser necesario reducir la dosis de enalapril y/o suspender el diurético. Este estado del paciente puede indicar la posibilidad de una estenosis de las arterias renales.

Hipertensión renovascular. En pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria de un único riñón funcional, que toman inhibidores de la ECA, existe un riesgo aumentado de hipotensión arterial e insuficiencia renal. Puede ocurrir pérdida de la función renal con cambios mínimos en la creatinina en suero. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse bajo control médico con dosis bajas; durante el tratamiento, es necesario un titulación cuidadosa y monitoreo de la función renal.

Trasplante renal. No existe experiencia sobre el uso de enalapril en pacientes con trasplante renal reciente; por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes.

Insuficiencia hepática. Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, rara vez puede desarrollarse un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa hacia necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome no está estudiado. Si durante el tratamiento con inhibidores de la ECA aparece ictericia o un aumento significativo de los niveles de enzimas hepáticas, debe suspenderse el uso del inhibidor de la ECA, establecerse una observación cuidadosa del paciente y, si es necesario, iniciar tratamiento.

Neutropenia/agranulocitosis. Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que recibieron inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia es rara. El enalapril debe usarse con extrema precaución en pacientes con colagenosis vascular, tratamiento concomitante con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, o con combinación de estos factores, especialmente si ya existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes puede desarrollarse una infección grave, que a veces no responde al tratamiento antibiótico intensivo. Si se administra enalapril a estos pacientes, se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre. Los pacientes deben informar inmediatamente sobre cualquier signo de infección.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico. Con el uso de inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril, se han descrito casos de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe, que aparecen en diferentes periodos del tratamiento. En estos casos, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con enalapril y establecerse una observación continua del paciente hasta asegurar la desaparición completa de los síntomas. Solo después de esto puede suspenderse la observación. Incluso si solo se observa edema de lengua sin alteraciones en las vías respiratorias, los pacientes pueden requerir observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede ser insuficiente.

Muy raramente se han notificado casos fatales de edema angioneurótico de la laringe y la lengua. En caso de edema angioneurótico de la lengua, glotis o laringe, que puede causar obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en pacientes con antecedentes quirúrgicos, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado, que puede incluir la administración de adrenalina (0,3‑0,5 ml de solución de adrenalina para inyección subcutánea en relación 1:1000) y/o medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

En individuos de raza negra que usan inhibidores de la ECA, el edema angioneurótico ocurre con mayor frecuencia en comparación con pacientes de otras razas. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el tratamiento con inhibidores de la ECA tienen un riesgo aumentado de desarrollar edema angioneurótico durante el uso de inhibidores de la ECA.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán solo puede iniciarse 36 horas después de la última dosis de enalapril. El tratamiento con enalapril solo puede iniciarse 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua con o sin alteración respiratoria) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina en pacientes que ya reciben un inhibidor de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización con alérgenos del veneno de himenópteros. Rara vez, en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante la desensibilización con alérgenos del veneno de himenópteros, se han desarrollado reacciones anafilactoides que podrían poner en peligro la vida del paciente. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el uso del inhibidor de la ECA antes del inicio de la desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante el aféresis de lipoproteínas de baja densidad. Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante el aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, han ocurrido reacciones anafilactoides que representan una amenaza para la vida. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el uso de inhibidores de la ECA antes de cada sesión de aféresis.

Pacientes sometidos a hemodiálisis. En pacientes sometidos a diálisis con membranas de alta permeabilidad (por ejemplo, AN69®) y que toman simultáneamente un inhibidor de la ECA, a veces se han desarrollado reacciones anafilactoides. Por lo tanto, se recomienda considerar el uso de membranas de diálisis de otro tipo o de un agente antihipertensivo de otro grupo para estos pacientes.

Hipoglucemia. A los pacientes con diabetes que toman antidiabéticos orales o insulina y comienzan el tratamiento con un inhibidor de la ECA, se les debe recomendar verificar cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre, especialmente durante los primeros meses de tratamiento combinado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tos. Se han notificado casos de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. La tos generalmente es no productiva y persistente, y cesa tras la suspensión del fármaco. La tos inducida por el tratamiento con un inhibidor de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Intervenciones quirúrgicas/anestesia. Durante grandes intervenciones quirúrgicas o anestesia con fármacos que provocan hipotensión arterial, el enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si en este contexto se desarrolla hipotensión arterial que puede explicarse por este mecanismo de interacción, esta se corrige mediante el aumento del volumen de líquidos.

Hiperkalemia/nivel de potasio en suero sanguíneo. Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril, en algunos pacientes se ha observado un aumento del nivel de potasio en suero. El riesgo de hiperkalemia es mayor en pacientes con insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad >70 años, diabetes mellitus, hipoaldosteronismo, estados transitorios como deshidratación, descompensación cardíaca aguda y acidosis metabólica. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia porque inhiben la liberación de aldosterona. Este efecto generalmente es insignificante en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con alteraciones de la función renal y/o en pacientes que toman suplementos dietéticos que contienen potasio (incluyendo sustitutos de la sal), diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), otros fármacos que aumentan el nivel de potasio en suero (por ejemplo, heparina, trimetoprim o co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), especialmente antagonistas de la aldosterona o antagonistas de los receptores de angiotensina, puede desarrollarse hiperkalemia. Debe tenerse precaución al usar diuréticos ahorradores de potasio y antagonistas de los receptores de angiotensina en pacientes que toman inhibidores de la ECA. En estos pacientes debe controlarse el nivel de potasio en suero y la función renal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. Si se considera necesario el uso concomitante de enalapril y cualquiera de los fármacos mencionados anteriormente, deben usarse con precaución, controlando regularmente el contenido de potasio en suero (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Litio. Generalmente, la combinación de litio y enalapril no se recomienda (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA y un antagonista de los receptores de angiotensina. Existen datos que indican que la administración simultánea de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren (véase las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si la doble bloqueo es necesario, el tratamiento debe realizarse bajo supervisión de especialistas y con control constante de la función renal, los niveles de electrolitos y los valores de presión arterial. No deben administrarse inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños. Existe una experiencia limitada sobre la eficacia y seguridad del uso en niños con hipertensión arterial a partir de los 6 años, pero no hay experiencia en otras indicaciones. También hay pocos datos sobre farmacocinética en niños a partir de los 2 meses (véase las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Instrucciones de uso y dosis»). No se recomienda el uso de enalapril para el tratamiento de niños con enfermedades distintas de la hipertensión arterial. No se recomienda el uso de enalapril en recién nacidos y niños con velocidad de filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m² debido a la falta de datos (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características étnicas. Como todos los inhibidores de la ECA, el enalapril es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra que en individuos de otras razas, posiblemente debido a la mayor prevalencia de estados con bajo nivel de renina entre pacientes de raza negra con hipertensión arterial.

Lactosa. El medicamento Enalapril-Teva contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, déficit total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio. El medicamento Enalapril-Teva contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los inhibidores de la ECA están contraindicados durante el embarazo o en mujeres que planean quedar embarazadas (véase la sección «Contraindicaciones»). Las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad aprobado durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es posible, iniciarse un tratamiento alternativo.

Las conclusiones epidemiológicas sobre el riesgo de teratogenicidad tras el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes, aunque no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede provocar fetotoxicidad (disminución de la función renal, oligohidramnios, retardo de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia). El oligohidramnios probablemente indica disminución de la función renal del feto y puede provocar contracturas de extremidades, deformidades craneofaciales e hipoplasia pulmonar.

Si se usaron inhibidores de la ECA durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y craneal del feto. Los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA deben examinarse cuidadosamente por hipotensión arterial.

Lactancia. Datos farmacocinéticos limitados indican concentraciones muy bajas en la leche materna. Aunque estas concentraciones se consideran clínicamente insignificantes, no se recomienda el uso del medicamento Enalapril-Teva durante la lactancia de recién nacidos prematuros y lactantes durante las primeras semanas de vida, debido al riesgo hipotético de efectos cardiovasculares y renales, así como por la experiencia insuficiente con este uso. En cuanto a lactantes mayores, el uso de Enalapril-Teva en mujeres que amamantan puede considerarse si el tratamiento es necesario para la madre y el niño es monitoreado por posibles reacciones adversas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Al conducir vehículos o trabajar con otros mecanismos, debe tenerse en cuenta la posibilidad de desarrollar mareo o fatiga.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Enalapril-Teva se administra por vía oral. La ingestión de alimentos no influye sobre la absorción de los comprimidos de Enalapril-Teva.

La dosis debe ajustarse individualmente según el estado de cada paciente (véase la sección «Precauciones de uso») y la respuesta de la presión arterial.

Si se necesita dividir el comprimido, lo mejor es hacerlo del siguiente modo:

Coloque el comprimido sobre una superficie dura y plana con la línea de división hacia arriba (sobre una mesa o un plato), presione con los dedos índices en ambos lados de la línea de división y aplique presión de forma rápida y firme simultáneamente (como se indica en la figura inferior):

Niños

Existe una experiencia limitada en estudios clínicos sobre el uso de enalapril en el tratamiento de la hipertensión arterial en niños (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Hipertensión arterial

La dosis de enalapril oscila entre una dosis inicial de 5 mg y una dosis máxima de 20 mg, dependiendo del grado de hipertensión arterial y del estado del paciente (véase más abajo). El medicamento Enalapril-Teva se toma una vez al día. En la hipertensión arterial leve, la dosis inicial recomendada de enalapril es de 5-10 mg.

En pacientes con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) muy activado (por ejemplo, con hipertensión renovascular, alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico y/o de líquidos, descompensación de la función cardíaca o hipertensión arterial grave), puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial tras la administración de la dosis inicial. En estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 5 mg o inferior, y el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica.

Un tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede provocar déficit de líquidos y aumentar el riesgo de hipotensión arterial al comenzar el tratamiento con enalapril. En estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 5 mg o menor. Si es posible, el tratamiento con diuréticos debe suspenderse 2-3 días antes de iniciar el medicamento Enalapril-Teva. Se debe evaluar la función renal y el nivel sérico de potasio.

La dosis habitual de mantenimiento es de 20 mg una vez al día. La dosis máxima de mantenimiento es de 40 mg por día.

Insuficiencia cardíaca/disfunción asintomática del ventrículo izquierdo

Para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta, el medicamento Enalapril-Teva se utiliza junto con diuréticos y, si es necesario, con digitálicos o betabloqueantes. La dosis inicial de Enalapril-Teva en pacientes con insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta o disfunción asintomática del ventrículo izquierdo es de 2,5 mg, y debe administrarse bajo estricta supervisión médica para evaluar el efecto inicial del fármaco sobre la presión arterial. En ausencia de efecto adverso o tras la adecuada corrección de la hipotensión sintomática que pueda presentarse al inicio del tratamiento con Enalapril-Teva en la insuficiencia cardíaca, la dosis debe aumentarse progresivamente hasta alcanzar la dosis habitual de mantenimiento de 20 mg, que puede administrarse en una sola toma o dividida en dos dosis, según la tolerancia del paciente. El ajuste de la dosis debe realizarse durante un período de 2 a 4 semanas. Este régimen terapéutico reduce eficazmente la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta. La dosis máxima es de 40 mg por día, divididos en dos tomas.

Tabla 1

Propuesta de titulación de la dosis del medicamento Enalapril-Teva en pacientes con insuficiencia cardíaca/disfunción asintomática del ventrículo izquierdo

Semana	Dosis, mg/día
Semana 1	del día 1 al 3: 2,5 mg/día* en 1 toma del día 4 al 7: 5 mg/día en 2 tomas
Semana 2	10 mg/día en 1 o 2 tomas
Semana 3 y 4	20 mg/día en 1 o 2 tomas

*Se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes con alteraciones de la función renal o a aquellos que estén tomando diuréticos (ver sección «Precauciones de uso»).

Tanto antes como después del inicio del tratamiento con Enalapril-Teva, se debe realizar un control cuidadoso de la presión arterial y de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»), ya que se han notificado casos de hipotensión arterial y, con menor frecuencia, insuficiencia renal posterior. En los pacientes que toman diuréticos, siempre que sea posible, se debe reducir la dosis antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Enalapril-Teva. El desarrollo de hipotensión arterial tras la dosis inicial del medicamento Enalapril-Teva no implica que la hipotensión persistirá durante el tratamiento prolongado, ni indica necesariamente que deba interrumpirse la administración del fármaco. Asimismo, se debe controlar el nivel sérico de potasio y la función renal.

Dosificación en insuficiencia renal

En general, es necesario aumentar el intervalo entre las dosis de enalapril y/o reducir la dosis del medicamento.

Tabla 2

Dosificación en insuficiencia renal

Estado renal	Depuración de creatinina (CrCL), ml/min	Dosis inicial, mg/día
Alteraciones leves	30 < CrCL < 80 ml/min	5-10 mg
Alteraciones moderadas	10 < CrCL ≤ 30 ml/min	2,5 mg
Alteraciones graves, habitualmente estos pacientes están en hemodiálisis	CrCL ≤ 10 ml/min	2,5 mg en los días de diálisis*

*Véase la sección «Características de uso. Pacientes sometidos a hemodiálisis». La enalapril se elimina mediante hemodiálisis. El ajuste de la dosis en los días en que no se realiza hemodiálisis debe hacerse en función del nivel de presión arterial.

Uso en pacientes de edad avanzada

La dosis debe ajustarse en función de la función renal (véase la sección «Características de uso»).

Niños con hipertensión arterial a partir de los 6 años

En los niños que pueden tragar comprimidos, la dosis debe individualizarse según el estado del paciente, la respuesta de la presión arterial al tratamiento y el peso corporal. La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg para pacientes con un peso corporal entre 20 y 50 kg y de 5 mg para pacientes con un peso corporal ≥50 kg. El medicamento Enalapril-Teva se toma una vez al día. La dosis debe ajustarse según las necesidades, hasta un máximo de 20 mg al día para pacientes con un peso corporal entre 20 y 50 kg y de 40 mg al día para pacientes con un peso corporal ≥50 kg.

• Niños.*

Se utiliza en niños a partir de los 6 años.

No se recomienda el uso de enalapril en recién nacidos y niños con una tasa de filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m² debido a la falta de datos.

Sobredosis.

Existen datos limitados sobre la sobredosis con este medicamento. Los principales signos de sobredosis, según los datos disponibles, son una marcada hipotensión arterial, que comienza aproximadamente 6 horas después de la ingestión del medicamento y que coincide con el bloqueo del sistema renina-angiotensina, y estupor. Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir shock circulatorio, desequilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación pulmonar, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. Se han reportado niveles plasmáticos de enalaprilato hasta 100 y 200 veces superiores a los niveles máximos alcanzados con dosis terapéuticas, tras la ingestión de 300 mg y 440 mg de enalapril, respectivamente.

Para el tratamiento de la sobredosis se recomiendan infusiones intravenosas de solución isotónica. En caso de hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal. Puede considerarse la necesidad de infusiones de angiotensina II y/o la administración intravenosa de catecolaminas. Si el medicamento fue ingerido recientemente, se recomiendan medidas para eliminar el maleato de enalapril (tales como inducción de vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfato de sodio). El enalaprilato puede eliminarse del torrente sanguíneo sistémico mediante hemodiálisis (véase la sección «Características de uso. Pacientes sometidos a hemodiálisis»). En caso de bradicardia resistente al tratamiento, está indicada la terapia con marcapasos. Deben monitorizarse continuamente los signos vitales, las concentraciones de electrolitos y los niveles séricos de creatinina.

Efectos adversos.

Los siguientes efectos adversos se han notificado durante estudios clínicos y el seguimiento poscomercialización con enalapril, con las siguientes frecuencias: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raros (≥1/10000, <1/1000); muy raros (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: poco frecuentes: anemia (incluyendo anemia aplásica y hemolítica); raros: neutropenia, disminución de hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, supresión de la médula ósea, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes.

Trastornos del sistema endocrino: frecuencia desconocida: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética.

Trastornos del metabolismo: poco frecuentes: hipoglucemia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos del sistema nervioso y psíquicos: frecuentes: cefalea, depresión; poco frecuentes: confusión, somnolencia, insomnio, nerviosismo, parestesia, vértigo; raros: sueños anormales, trastornos del sueño.

Trastornos oculares: muy frecuentes: visión borrosa.

Trastornos del sistema cardiocirculatorio: muy frecuentes: mareo; frecuentes: hipotensión (incluyendo hipotensión ortostática), síncope, dolor torácico, alteraciones del ritmo, angina de pecho, taquicardia; poco frecuentes: hipotensión ortostática, palpitaciones, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular*, posiblemente debido a una disminución excesiva de la presión en pacientes con alto riesgo (ver sección «Instrucciones de uso»); raros: fenómeno de Raynaud.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: muy frecuentes: tos; frecuentes: disnea; poco frecuentes: rinorrea, dolor de garganta, disfonía, broncoespasmo/asma; raros: infiltrados pulmonares, rinitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica, faringitis.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: náuseas; frecuentes: diarrea, dolor abdominal, alteración del gusto; poco frecuentes: obstrucción intestinal, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, sequedad de boca, úlceras pépticas; raros: estomatitis/úlceras aftosas, glossitis; muy raros: angioedema intestinal.

Trastornos hepáticos y de las vías biliares: raros: insuficiencia hepática, hepatitis hepatocelular o colestásica, hepatitis, incluyendo necrosis, colestasis (incluyendo ictericia).

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: frecuentes: erupción cutánea, hipersensibilidad/angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe; poco frecuentes: sudoración excesiva, prurito, urticaria, alopecia; raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, pénfigo, eritrodermia; frecuencia desconocida: se han notificado casos con uno o más de los siguientes síntomas: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, prueba positiva de anticuerpos antinucleares, aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), eosinofilia y leucocitosis; pueden presentarse erupciones cutáneas, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: alteración de la función renal, insuficiencia renal, proteinuria; raros: oliguria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes: impotencia; raros: ginecomastia.

Trastornos generales: muy frecuentes: astenia; frecuentes: fatiga; poco frecuentes: calambres musculares, sofocos, acúfenos, sensación de malestar, fiebre.

Hallazgos de laboratorio: frecuentes: hiperaldosteronemia, aumento de la creatinina en suero; poco frecuentes: aumento de la urea en sangre, hiponatremia; raros: aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la bilirrubina en suero.

*La frecuencia de estos eventos fue comparada durante estudios clínicos entre el grupo placebo y los grupos de control activo.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original para protegerlo de la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Para comprimidos de 2,5 mg: 10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Para comprimidos de 5 mg, 10 mg o 20 mg: 10 comprimidos por blíster; 3, 6 o 9 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

TOV Teva Operations Poland.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Mogilska 80, 31-546 Cracovia, Polonia.