Efstiat

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EFASTAT

Composición:

Principio activo: febuxostat (febuxostat);

1 comprimido recubierto con película contiene 80 mg o 120 mg de febuxostat;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato sódico, lactosa anhidra, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, agua purificada;

Recubrimiento filmógeno: alcohol polivinílico (E 1203), dióxido de titanio (E 171), macrogol 3350 (E 1521), talco (E 553b), óxido de hierro amarillo (E 172), agua purificada.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos recubiertos con película, de forma ovalada, biconvexos, de color amarillo pálido a amarillo, con la inscripción «80» o «120» grabada en un lado y superficie lisa en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos para el tratamiento de la gota. Medicamentos que inhiben la formación de ácido úrico. Febuxostat. Código ATC M04A A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en el ser humano y se forma durante la siguiente reacción: hipoxantina → xantina → ácido úrico. La xantinoxidasa cataliza ambas etapas de esta reacción. El febuxostat es un derivado del 2-ariltiazol cuya acción terapéutica se relaciona con la reducción de la concentración de ácido úrico en el suero sanguíneo mediante la inhibición selectiva de la xantinoxidasa. El febuxostat es un potente e inhibidor selectivo no purínico de la xantinoxidasa, cuya constante de inhibición (Ki) in vitro es inferior a 1 nM. Se ha demostrado que el febuxostat inhibe significativamente la actividad tanto de la forma oxidada como de la forma reducida de la xantinoxidasa. En concentraciones terapéuticas, el febuxostat no afecta a otras enzimas implicadas en el metabolismo de las purinas o pirimidinas, tales como la guanina desaminasa, la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, la orotidina monofosfato descarboxilasa o la purina nucleósido fosforilasa.

Farmacocinética.

En voluntarios sanos, la concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumentaron proporcionalmente con la dosis tras la administración única y múltiple de febuxostat en dosis de 10 mg a 120 mg. En dosis de 120 mg a 300 mg, el aumento de la AUC fue mayor que proporcional a la dosis. No se observó acumulación significativa del febuxostat tras las dosis administradas de 10–240 mg cada 24 horas. El periodo de semivida terminal medio previsto (t1/2) del febuxostat fue de aproximadamente 5–8 horas.

Absorción. El febuxostat se absorbe rápidamente (tmax – 1,0–1,5 horas) y bien (84 %). Tras la administración única y múltiple de febuxostat por vía oral en dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, la Cmax fue de 2,8–3,2 μg/ml y 5,0–5,3 μg/ml, respectivamente. No se ha analizado la biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de febuxostat. Tras la administración múltiple en dosis de 80 mg una vez al día o tras la administración única en dosis de 120 mg junto con alimentos grasos, la Cmax disminuyó un 49 % y un 38 %, y la AUC disminuyó un 18 % y un 16 %, respectivamente. Sin embargo, esto no se asoció con cambios clínicamente relevantes en el grado de reducción del nivel de ácido úrico en plasma sanguíneo (administración múltiple en dosis de 80 mg). Por lo tanto, el medicamento puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución. El volumen de distribución en estado de equilibrio previsto (Vss/F) para el febuxostat varía entre 29 L y 75 L tras la administración oral en dosis de 10–300 mg. El grado de unión a las proteínas plasmáticas (principalmente a la albúmina) es del 99,2 % y no cambia tras el aumento de la dosis de 80 mg a 120 mg. Para los metabolitos activos del febuxostat, el grado de unión a las proteínas plasmáticas oscila entre el 82 % y el 91 %.

Metabolismo. El febuxostat se metaboliza activamente mediante conjugación con la participación de la uridín difosfato glucuronosiltransferasa (UDP-glucuronosiltransferasa) y mediante oxidación con la participación de enzimas del sistema del citocromo P450 (CYP). Se han descrito cuatro metabolitos hidroxilados farmacológicamente activos del febuxostat: tres de ellos se han detectado en plasma sanguíneo. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que estos metabolitos oxidados se forman principalmente por acción de CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 y CYP2C9, mientras que el glucurónido del febuxostat se forma principalmente por acción de las UDP-glucuronosiltransferasas 1A1, 1A8 y 1A9.

Eliminación. El febuxostat se elimina del organismo a través del hígado y los riñones. Tras la administración oral de febuxostat marcado con 14C en dosis de 80 mg, aproximadamente el 49 % se excretó por la orina en forma de febuxostat sin cambios (3 %), acilglucurónido de la sustancia activa (30 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (13 %) y otros metabolitos desconocidos (3 %). Además de la excreción renal, aproximadamente el 45 % se eliminó por heces en forma de febuxostat sin cambios (12 %), acilglucurónido de la sustancia activa (1 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (25 %) y otros metabolitos desconocidos (7 %).

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal.

Tras la administración múltiple de febuxostat en dosis de 80 mg, no se observaron cambios en la Cmax del febuxostat en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con pacientes con función renal normal. La AUC total media del febuxostat aumentó aproximadamente 1,8 veces, desde 7,5 μg·h/mL en pacientes con función renal normal hasta 13,2 μg·h/mL en pacientes con insuficiencia renal grave. La Cmax y la AUC de los metabolitos activos aumentaron 2 y 4 veces, respectivamente. Sin embargo, no se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave.

Insuficiencia hepática.

Tras la administración múltiple de febuxostat en dosis de 80 mg, no se observaron cambios significativos en la Cmax y la AUC del febuxostat y sus metabolitos en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh) y moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se han realizado estudios del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Edad. Tras la administración múltiple oral de febuxostat, no se observaron cambios significativos en la AUC del febuxostat y sus metabolitos en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios sanos jóvenes.

Sexo. Durante la administración múltiple oral de febuxostat, la Cmax y la AUC del febuxostat en mujeres fueron un 24 % y un 12 % más altas, respectivamente, que en hombres. Sin embargo, la Cmax y la AUC corregidas por peso corporal fueron similares en ambos grupos, por lo que no es necesario ajustar la dosis de febuxostat según el sexo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Dosis de 80 mg y 120 mg

Tratamiento de la hiperuricemia crónica en enfermedades asociadas con la deposición de cristales de uratos, especialmente en presencia de tofos y/o artritis gotosa actual o previa.

Dosis de 120 mg

Tratamiento y profilaxis de la hiperuricemia en adultos sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de síndrome de lisis tumoral (SLT).

Este medicamento está indicado para adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Merca­pto­puri­na/azatioprina.

Debido a su mecanismo de acción, febuxostat inhibe la xantina oxidasa; por tanto, su administración concomitante con mercaptopurina y azatioprina no se recomienda. La inhibición de la xantina oxidasa puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, lo que podría provocar una reacción tóxica. No se han realizado estudios de interacción entre febuxostat y medicamentos metabolizados por la xantina oxidasa en humanos.

El análisis modelado e imitativo de datos preclínicos en ratas sugiere que, si se administra febuxostat conjuntamente, la dosis de mercaptopurina/azatioprina debe reducirse hasta un 20 % o menos de la dosis previamente prescrita (véase la sección «Instrucciones de uso»).

No se han realizado estudios sobre la interacción de febuxostat durante la quimioterapia citotóxica.

Durante un estudio, se administró febuxostat a dosis de 120 mg a pacientes con SLT, junto con varios regímenes de quimioterapia, incluyendo anticuerpos monoclonales. Sin embargo, durante este estudio no se investigaron posibles interacciones medicamento-medicamento ni medicamento-enfermedad. Por lo tanto, no puede descartarse una posible interacción con cualquier medicamento citotóxico coadministrado.

Rosiglitazona/sustratos del CYP2C8.

Febuxostat es un inhibidor débil del CYP2C8 in vitro. En un estudio realizado con voluntarios sanos, la administración concomitante de 120 mg de febuxostat una vez al día y una dosis única de 4 mg de rosiglitazona no afectó la farmacocinética de rosiglitazona ni de su metabolito N-desmetilrosiglitazona, por lo que febuxostat no inhibe el enzima CYP2C8 in vivo. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis de rosiglitazona ni de otros sustratos del CYP2C8 cuando se administran conjuntamente con febuxostat.

Teofilina.

Se realizó un estudio de interacción con febuxostat en voluntarios sanos para evaluar el posible efecto de la inhibición de la xantina oxidasa sobre el aumento de los niveles circulantes de teofilina, observado con otros inhibidores de la xantina oxidasa. Los resultados mostraron que la administración concomitante de febuxostat a dosis de 80 mg y teofilina a dosis de 400 mg no produjo ninguna interacción farmacocinética ni afectó la seguridad de la teofilina. Por lo tanto, febuxostat en dosis de 80 mg puede administrarse simultáneamente con teofilina sin precauciones especiales. No existen datos sobre el uso concomitante de febuxostat a dosis de 120 mg.

Naproxeno y otros inhibidores de la glucuronidación.

El metabolismo de febuxostat depende de la actividad de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa. Teóricamente, los medicamentos que inhiben la glucuronidación, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la probenecida, podrían alterar la eliminación de febuxostat. En voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostat y naproxeno a dosis de 250 mg dos veces al día provocó un aumento del efecto de febuxostat (Cmáx en un 28 %, AUC en un 41 %, t1/2 en un 26 %). Sin embargo, en estudios clínicos, el uso concomitante de naproxeno y otros AINE/inhibidores selectivos de la COX-2 no se asoció con un aumento clínicamente significativo de reacciones adversas.

Febuxostat puede administrarse simultáneamente con naproxeno sin necesidad de ajustar la dosis de ninguno de los dos medicamentos.

Inductores de la glucuronidación.

Los inductores potentes de la UDP-glucuronosiltransferasa podrían aumentar el metabolismo y reducir la eficacia de febuxostat. En pacientes que reciben inductores potentes de la glucuronidación, se recomienda controlar el nivel de ácido úrico en plasma entre 1 y 2 semanas después del inicio del tratamiento concomitante. Tras la interrupción del inductor de la glucuronidación, podría producirse un aumento de la concentración plasmática de febuxostat.

Colchicina/indometacina/hidroclorotiazida/warfarina.

Febuxostat puede administrarse simultáneamente con colchicina o indometacina sin necesidad de ajustar la dosis de estos medicamentos.

Tampoco es necesario modificar la dosis de febuxostat cuando se administra concomitantemente con hidroclorotiazida.

La administración concomitante de febuxostat con warfarina no requiere ajuste de la dosis de warfarina. La administración conjunta de febuxostat (80 mg o 120 mg una vez al día) con warfarina no afecta la farmacocinética de este último. Además, la administración concomitante con febuxostat no influye sobre la razón internacional normalizada (RIN) ni sobre la actividad del factor VII.

Desipramina/sustratos del CYP2D6.

Datos in vitro indican que febuxostat es un inhibidor débil del CYP2D6. En estudios con voluntarios sanos que recibieron 120 mg de febuxostat una vez al día, se observó un aumento del 22 % en el AUC de desipramina (sustrato del CYP2D6), lo que indica una débil inhibición in vivo del enzima CYP2D6 por parte de febuxostat.

Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos del CYP2D6 cuando se administran conjuntamente con febuxostat.

Antiácidos.

La administración concomitante con antiácidos que contienen hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio retrasa la absorción de febuxostat (aproximadamente 1 hora) y disminuye la Cmáx en un 32 %, aunque el AUC de febuxostat no se modifica significativamente. Por lo tanto, febuxostat puede combinarse con el uso de antiácidos.

Características de uso.

Enfermedades cardiovasculares.

Tratamiento de la hiperuricemia crónica

En pacientes con enfermedades cardiovasculares principales preexistentes (por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o angina inestable), se debe evitar el tratamiento con febuxostat, salvo que no existan otras opciones terapéuticas adecuadas.

En los estudios APEX y FACT, en el grupo general del febuxostat en comparación con el grupo del alopurinol se notificó un aumento en la cantidad de eventos cardiovasculares [Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC)] (definición de puntos finales en el grupo de análisis combinado de la terapia antiagregante APTC, específicamente muerte relacionada con enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal (1,3 frente a 0,3 casos por 100 pacientes-año)], a diferencia del estudio CONFIRMS. La frecuencia de eventos cardiovasculares APTC notificados en los estudios, en los estudios combinados de fase III (estudios APEX, FACT y CONFIRMS) fue de 0,7 frente a 0,6 casos por 100 pacientes-año para febuxostat y alopurinol, respectivamente. En el marco de estudios a largo plazo y de gran escala, la frecuencia de dichos eventos cardiovasculares fue de 1,2 y 0,6 casos por 100 pacientes-año para febuxostat y alopurinol, respectivamente. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas, y no se estableció una relación causal entre dichos eventos y el uso de febuxostat. Los factores de riesgo identificados en estos pacientes fueron enfermedades derivadas de ateroesclerosis y/o antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva.

Prevención y tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT)

Los pacientes sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de SLT que reciben febuxostat deben estar bajo supervisión cardiológica si existen indicaciones clínicas.

Alergia a medicamentos/hipersensibilidad.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones alérgicas graves/hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson potencialmente mortal, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas/choque agudo. En la mayoría de los casos, estas reacciones ocurrieron durante el primer mes de tratamiento con febuxostat. En varios pacientes se observaron alteraciones de la función renal y/o hipersensibilidad previa al alopurinol. Las reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo aquellas asociadas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), en algunos casos se asociaron con fiebre, insuficiencia hematológica, renal o hepática.

Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de hipersensibilidad/alergia y deben ser vigilados para detectar el desarrollo de tales reacciones. En caso de aparición de reacciones alérgicas graves/hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, el uso de febuxostat debe interrumpirse inmediatamente, ya que la suspensión temprana mejora el pronóstico. Si un paciente ha presentado reacción alérgica/hipersensibilidad, especialmente el síndrome de Stevens-Johnson, o reacciones anafilácticas agudas/choque, la reutilización de febuxostat está contraindicada.

Exacerbación (ataque) de la gota.

El tratamiento con febuxostat debe iniciarse únicamente en el período posterior a una exacerbación. El febuxostat puede provocar un ataque de gota al inicio del tratamiento debido al cambio en el nivel de ácido úrico en plasma por la liberación de uratos desde los depósitos. Al comienzo del tratamiento con febuxostat se recomienda administrar AINE o colchicina durante al menos 6 meses para prevenir ataques de gota.

Si ocurre un ataque durante el tratamiento con febuxostat, el tratamiento debe continuar. Simultáneamente se debe administrar terapia individualizada adecuada para el tratamiento de la exacerbación de la gota. Con el uso prolongado de febuxostat, la frecuencia y gravedad de los ataques de gota disminuyen.

Depósito de xantinas.

En pacientes con formación acelerada de uratos (por ejemplo, en el contexto de neoplasias malignas y su tratamiento o en el síndrome de Lesch-Nyhan) puede ocurrir un aumento significativo de la concentración absoluta de xantinas en la orina, acompañado de su depósito en las vías urinarias. Esto no se observó en el estudio clínico de referencia con febuxostat en el SLT. Debido a la limitada experiencia, el febuxostat no está indicado en pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan.

Tiopurina/azatioprina.

No se recomienda el uso de febuxostat en pacientes que reciben tiopurina/azatioprina simultáneamente, ya que la inhibición de la xantina oxidasa por febuxostat puede aumentar la concentración plasmática de tiopurina/azatioprina, lo que puede provocar toxicidad grave. No se han realizado estudios de interacción en humanos.

Si no puede evitarse la combinación, se recomienda reducir la dosis de tiopurina/azatioprina. Basándose en simulaciones e análisis de datos preclínicos en ratas, cuando se administra febuxostat simultáneamente, la dosis de tiopurina/azatioprina debe reducirse al 20 % o menos de la dosis previamente prescrita para evitar posibles efectos hematológicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente y la dosis de tiopurina/azatioprina debe ajustarse posteriormente según la evaluación de la respuesta terapéutica y la aparición de posibles efectos tóxicos.

Pacientes que han recibido trasplante de órganos.

No existe experiencia en el uso de febuxostat en esta categoría de pacientes, por lo que su uso no está indicado.

Teofilina.

La administración única simultánea de febuxostat a una dosis de 80 mg y teofilina a una dosis de 400 mg no mostró ninguna interacción farmacocinética. El febuxostat a una dosis de 80 mg puede administrarse simultáneamente con teofilina sin riesgo de aumento de la concentración plasmática de teofilina. No existen datos para la dosis de febuxostat de 120 mg.

Enfermedades hepáticas.

Durante los estudios clínicos combinados de fase III, el 5,0 % de los pacientes que recibieron febuxostat presentaron alteraciones leves en los parámetros hepáticos. Por lo tanto, se recomienda evaluar los parámetros funcionales hepáticos antes de iniciar el tratamiento con febuxostat y durante el tratamiento si existen indicaciones clínicas.

Enfermedades de la glándula tiroides.

En el 5,5 % de los pacientes que recibieron febuxostat durante largos períodos se observó un aumento de TSH (> 5,5 µUI/ml) durante estudios abiertos prolongados. Por lo tanto, el medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función tiroidea.

Información importante sobre excipientes.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no está indicado en pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa/galactosa.

El medicamento Efstát contiene sodio, por lo que los pacientes que siguen una dieta controlada en sodio deben tener precaución durante su uso.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

La experiencia limitada con el uso de febuxostat durante el embarazo no indica efectos adversos sobre el curso del embarazo ni sobre la salud del feto/recién nacido. En estudios en animales no se observó efecto adverso directo ni indirecto sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal ni el parto. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Debido a lo anterior, el uso de febuxostat está contraindicado durante el embarazo.

Período de lactancia.

No se sabe si febuxostat penetra en la leche materna humana. Estudios en animales mostraron que febuxostat penetra en la leche materna y tiene efectos negativos sobre el desarrollo de recién nacidos amamantados. No puede descartarse el riesgo de transferencia del medicamento a la leche materna. Debido a lo anterior, el uso de febuxostat durante la lactancia está contraindicado.

Fertilidad.

Estudios de fertilidad en animales a una dosis de 48 mg/kg/día no mostraron reacciones adversas dependientes de la dosis. El efecto de febuxostat sobre la función reproductiva humana es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se han notificado casos de somnolencia, mareo, parestesia y alteraciones de la agudeza visual durante el tratamiento con febuxostat. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes que usan febuxostat tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que no estén seguros de la ausencia de dichas reacciones adversas.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Gota.

La dosis recomendada es de 80 mg una vez al día por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos. Si la concentración de ácido úrico en suero supera los 6 mg/dl (357 µmol/l) tras 2-4 semanas de tratamiento, se debe considerar aumentar la dosis de febuxostat hasta 120 mg una vez al día. El efecto del medicamento se manifiesta bastante rápido, lo que permite repetir la determinación de la concentración de ácido úrico a las 2 semanas. El objetivo del tratamiento es reducir la concentración de ácido úrico y mantenerla por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

La duración de la profilaxis de los ataques de gota debe ser de al menos 6 meses.

Síndrome de lisis tumoral (SLT).

La dosis recomendada es de 120 mg una vez al día. Se administra por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos. El tratamiento con el medicamento Efstát debe iniciarse dos días antes del comienzo de la terapia citotóxica y continuar al menos durante 7 días, aunque la administración del medicamento puede prolongarse hasta 9 días, según la duración de la quimioterapia y la evaluación clínica.

Insuficiencia renal.

En pacientes con disfunción renal leve o moderada no se requiere ajuste de la dosis. En pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la eficacia y seguridad del medicamento no han sido suficientemente estudiadas.

Insuficiencia hepática.

No se han realizado estudios sobre la eficacia y seguridad del febuxostat en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

• Gota. En caso de alteración hepática leve, la dosis recomendada es de 80 mg. La experiencia con el medicamento en pacientes con alteración hepática moderada es limitada.
• Síndrome de lisis tumoral (SLT). En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada no se requiere ajuste de la dosis en relación con la función hepática.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis en esta categoría de pacientes.

Pacientes que han recibido trasplante de órganos.

No existe experiencia en el uso de febuxostat en esta categoría de pacientes, por lo que su uso no está indicado.

Vía de administración.

Se administra por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

Niños.

El uso de febuxostat no está indicado en pacientes menores de 18 años debido a la falta de experiencia en pediatría.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios clínicos (4072 pacientes que recibieron dosis entre 10 mg y 300 mg) y durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con gota fueron exacerbaciones (ataques) de la gota, alteraciones de la función hepática, diarrea, náuseas, cefalea, erupciones cutáneas y edemas. Estas reacciones fueron en su mayoría de intensidad leve o moderada. Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones graves de hipersensibilidad a febuxostat, algunas de ellas acompañadas de reacciones sistémicas, así como eventos raros de muerte cardíaca súbita.

En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas observadas tras la administración de febuxostat, clasificadas según la frecuencia: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100) y raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000). La frecuencia se basa en los estudios clínicos y la experiencia poscomercialización en pacientes con gota. Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente según su gravedad.

Reacciones adversas observadas en la fase 3 de estudios combinados, aleatorizados, ampliados y de larga duración, y durante el período de vigilancia poscomercialización en pacientes con gota

Tabla

Clases de sistemas de órganos	Reacciones adversas según frecuencia
Del sistema sanguíneo y linfático	Raramente: pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosis*, anemia****
Del sistema inmunitario	Raramente: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas*.
Del sistema endocrino	Con frecuencia intermedia: aumento del nivel de hormona estimulante de la tiroides en sangre, hipotiroidismo****.
De los órganos de la visión	Raramente: visión borrosa, oclusión de la arteria de la retina****.
Del metabolismo y nutrición	Frecuentemente***: empeoramiento (ataques) de la gota. Con frecuencia intermedia: diabetes mellitus, hiperlipidemia, disminución del apetito, aumento de peso. Raramente: pérdida de peso, aumento del apetito, anorexia.
Del sistema psíquico	Con frecuencia intermedia: disminución de la libido, insomnio. Raramente: nerviosismo, estado de ánimo deprimido****, trastorno del sueño****.
Del sistema nervioso y órganos sensoriales	Frecuentemente: cefalea, mareo. Con frecuencia intermedia: parestesia, hemiparesia, somnolencia, lentitud psicomotora, alteración del gusto, disminución del olfato, hipestesia. Raramente: ageusia****, sensación de ardor****.
Del oído y aparato vestibular	Con frecuencia intermedia: acúfenos. Raramente: vértigo****.
Del corazón	Con frecuencia intermedia: fibrilación auricular, palpitaciones, alteraciones en el ECG, bloqueo de la rama izquierda del haz de His (ver sección «Síndrome de lisis tumoral»), taquicardia sinusal (ver sección «Síndrome de lisis tumoral»). Raramente: muerte cardíaca súbita*
De los vasos sanguíneos	Con frecuencia intermedia: hipertensión arterial, sofocos, rubor con sensación de calor, hemorragias (ver sección «Síndrome de lisis tumoral»). Raramente: insuficiencia vascular****.
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino	Con frecuencia intermedia: disnea, bronquitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones de las vías respiratorias inferiores****, tos, rinorrea****. Raramente: neumonía****.
Del tracto gastrointestinal	Frecuentemente: diarrea**, náuseas. Con frecuencia intermedia: dolor abdominal, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómitos, sequedad bucal, dispepsia, estreñimiento, evacuaciones frecuentes, meteorismo, molestias en el estómago o intestino, úlceras en la mucosa oral, edema de labios, pancreatitis****. Raramente: perforación del tracto gastrointestinal****, estomatitis****.
Del hígado y vías biliares	Frecuentemente: alteración de la función hepática**. Con frecuencia intermedia: litiasis biliar. Raramente: hepatitis, ictericia*, lesión hepática, colecistitis ****.
De la piel y tejido subcutáneo	Frecuentemente: erupciones cutáneas (incluyendo erupciones con menor frecuencia de aparición). Con frecuencia intermedia: dermatitis, urticaria, prurito, cambio en el color de la piel, lesión cutánea, petequias, erupciones máculopapulares, erupciones papulares. Raramente: necrólisis epidérmica tóxica*, síndrome de Stevens-Johnson*, angioedema*, reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)*, erupciones generalizadas (graves)*, eritema, erupciones exfoliativas, foliculares, vesiculares, pustulosas, pruriginosas*, eritematosas, semejantes al sarampión, alopecia, sudoración excesiva.
Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo	Frecuentemente: dolor articular, dolor muscular, dolor en extremidades. Con frecuencia intermedia: artritis, dolor músculo-esquelético, debilidad muscular, calambres musculares, rigidez muscular, bursitis. Raramente: rabdomiólisis*, rigidez articular, rigidez músculo-esquelética.
De los riñones y sistema urinario	Con frecuencia intermedia: insuficiencia renal, litiasis urinaria, hematuria, polaquiuria, proteinuria. Raramente: nefritis tubulointersticial*, urgencia urinaria.
Del sistema reproductivo y glándulas mamarias	Raramente: disfunción eréctil.
Trastornos generales	Frecuentemente: edemas. Con frecuencia intermedia: fatiga aumentada, dolor torácico, sensación de malestar en el pecho. Raramente: sed.
Indicadores de laboratorio	Con frecuencia intermedia: aumento del nivel de amilasa en sangre, disminución del número de plaquetas, disminución del número de leucocitos en sangre, disminución del número de linfocitos en sangre, aumento del nivel de creatinina en sangre, disminución del nivel de hemoglobina en sangre, aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de triglicéridos en sangre, aumento del nivel de colesterol en sangre, disminución del hematocrito, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre, aumento del nivel de potasio en sangre. Raramente: aumento del nivel de glucosa en sangre, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, disminución del número de eritrocitos en sangre, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre*.

* Reacciones adversas observadas durante el análisis poscomercialización.

** Diarrea y alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas que requirieron tratamiento, observadas durante los estudios clínicos, se presentaron con mayor frecuencia en pacientes que recibían terapia concomitante con colchicina.

*** Las exacerbaciones (ataques) de la gota generalmente se observaron poco después del inicio del tratamiento y durante los primeros meses de tratamiento. La frecuencia de los ataques de gota disminuyó con el tiempo.

**** Reacciones adversas identificadas en estudios de seguridad posteriores a la comercialización.

Descripción de reacciones adversas específicas.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones graves de hipersensibilidad a febuxostat, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas/choque anafiláctico. El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica se caracterizan por una erupción cutánea progresiva con lesiones ampulosas en la piel o membranas mucosas, así como irritación de la mucosa ocular. Las reacciones de hipersensibilidad a febuxostat pueden manifestarse con síntomas como reacciones cutáneas (erupción máculo-pápulo infiltrada), erupción generalizada o exfoliativa, lesiones cutáneas, edema facial, fiebre, alteraciones adicionales como trombocitopenia y eosinofilia, y afectación de uno o varios órganos (hígado y riñones, en particular nefritis tubulointersticial).

Las exacerbaciones (ataques) de la gota generalmente se observaron poco después del inicio del tratamiento y durante los primeros meses de tratamiento. La frecuencia de los ataques de gota disminuyó con el tiempo. Tras la administración de febuxostat se recomienda la profilaxis de los ataques agudos de gota.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Resumen del perfil de seguridad.

Durante el estudio aleatorizado, doble ciego y controlado de fase 3 FLORENCE (FLO-01), en el que se compararon febuxostat y alopurinol en 346 pacientes sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas con riesgo moderado o alto de SLT, solo se observaron reacciones adversas en 22 pacientes (6,4 %) (11 pacientes [6,4 %] en cada grupo de tratamiento). La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado leve o moderado.

En general, durante el estudio FLORENCE no se identificaron nuevos riesgos de seguridad adicionales con el uso de febuxostat en pacientes con gota, excepto las tres reacciones adversas indicadas a continuación (ver tabla).

Desde el sistema cardiovascular:

Poco frecuentes: bloqueo de rama izquierda del haz de His, taquicardia ventricular.

Desde el sistema vascular:

Poco frecuentes: hemorragias.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y/o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster; 2 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Titular del registro. PJSC «Empresa Farmacéutica «Darnitsa».

Domicilio del titular y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.

Fabricante. GenePharm S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

18 Km Meresonos Avenue, Pallini, 153 51, Grecia.