Diapormin® SR

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DIAFORMIN® SR (DIAFORMIN SR)

Composición:

Principio activo: metformina;

1 tableta contiene clorhidrato de metformina (referido a sustancia seca al 100 %) – 1000 mg;

1 tableta contiene clorhidrato de metformina (referido a sustancia seca al 100 %) – 750 mg;

1 tableta contiene clorhidrato de metformina (referido a sustancia seca al 100 %) – 500 mg;

Excipientes: hipromelosa, carmelosa sódica, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 1000 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, forma ovalada, superficie biconvexa, con ranura;

Tabletas de 750 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, forma alargada, superficie biconvexa, con ranura;

Tabletas de 500 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, forma redonda, superficie biconvexa.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes orales, excluida la insulina. Biguanidas. Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La metformina es un biguanida con efecto antihiper glucémico. Disminuye el nivel de glucosa en el plasma sanguíneo en ayunas y después de las comidas. No estimula la secreción de insulina ni produce efecto hipoglucémico. La metformina reduce la hiperinsulinemia en ayunas y, en combinación con insulina, disminuye la necesidad de insulina.

La metformina ejerce su efecto antihiper glucémico mediante varios mecanismos:

• disminuye la producción de glucosa en el hígado;
• facilita la captación y utilización periférica de glucosa, en parte mediante el aumento de la acción de la insulina;
  • modifica el metabolismo de la glucosa en el intestino: aumenta la absorción desde la circulación sanguínea y disminuye la absorción desde los alimentos. Entre los mecanismos adicionales relacionados con el intestino se incluyen el aumento de la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y la reducción de la reabsorción de ácidos biliares. La metformina modifica el microbioma intestinal;
  • puede mejorar el perfil lipídico en pacientes con hiperlipidemia.

En estudios clínicos, durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes se mantuvo estable o disminuyó ligeramente.

La metformina es un activador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa en membranas (GLUT).

Eficacia clínica

Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes mellitus tipo 2

El Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) en adultos fue un estudio clínico aleatorizado, controlado y multicéntrico que evaluó la eficacia de la implementación de un estilo de vida activo o del uso de metformina para prevenir o retrasar el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. Los criterios de inclusión fueron edad ≥ 25 años, índice de masa corporal (IMC) ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² para personas de ascendencia asiática americana) y alteración de la tolerancia a la glucosa, más un nivel de glucosa en ayunas de 95–125 mg/dl (o ≤ 125 mg/dl para indígenas americanos). A los pacientes se les asignó un estilo de vida activo, 2 × 850 mg de metformina, cambios estándar en el estilo de vida o placebo más cambios estándar en el estilo de vida.

Los valores iniciales promedio de los participantes en el DPP (n = 3.234 durante 2,8 años) fueron: edad 50,6 ± 10,7 años, nivel de glucosa en plasma en ayunas 106,5 ± 8,3 mg/dl, nivel de glucosa en plasma 2 horas después de la ingesta oral de glucosa 164,6 ± 17,0 mg/dl y un IMC de 34,0 ± 6,7 kg/m². La implementación de un estilo de vida activo y el uso de metformina redujeron significativamente el riesgo de desarrollar diabetes mellitus en comparación con el placebo: 58 % (intervalo de confianza del 95 % [IC] 48–66 %) y 31 % (IC 95 % 17–43 %), respectivamente.

La ventaja del cambio de estilo de vida frente al uso de metformina fue mayor en pacientes de edad avanzada.

Los pacientes que obtuvieron mayor beneficio con el tratamiento con metformina tenían una edad ≥ 45 años, IMC ≥ 35 kg/m², nivel basal de glucosa a las 2 horas de 9,6–11,0 mmol/l, HbA1c basal ≥ 6,0 % o antecedentes de diabetes gestacional. Para prevenir el desarrollo de diabetes mellitus durante 3 años, entre los participantes del DPP, se necesitaban 6,9 pacientes en el grupo de estilo de vida activo y 13,9 en el grupo de metformina. El punto de alcanzar una frecuencia acumulada del 50 % de aparición de diabetes mellitus se retrasó aproximadamente 3 años en el grupo de metformina en comparación con el grupo placebo.

El Estudio de Evaluación de Resultados del Programa de Prevención de la Diabetes (DPPOS) es un seguimiento prolongado del DPP que incluye a más del 87 % de los pacientes iniciales del DPP para observación a largo plazo.

Entre los participantes del DPPOS (n = 2.776), la frecuencia acumulada de aparición de diabetes mellitus al año 15 fue del 62 % en el grupo placebo, 56 % en el grupo metformina y 55 % en el grupo de implementación de estilo de vida activo. Las tasas totales fueron de 7,0, 5,7 y 5,2 casos de diabetes por cada 100 pacientes-año en los grupos placebo, metformina y estilo de vida activo, respectivamente. En comparación con el grupo placebo, el riesgo de diabetes se redujo en un 18 % en el grupo metformina (razón de riesgo [RR] 0,82, IC 95 % 0,72–0,93; p = 0,001) y en un 27 % en el grupo de estilo de vida activo (RR 0,73, IC 95 % 0,65–0,83; p < 0,0001). En cuanto al punto final microvascular combinado (nefropatía, retinopatía y neuropatía), los resultados no mostraron diferencias significativas entre los grupos, pero en los participantes que no desarrollaron diabetes durante el DPP/DPPOS, la prevalencia de complicaciones microvasculares fue un 28 % menor que en aquellos que desarrollaron diabetes (RR 0,72, IC 95 % 0,63–0,83; p < 0,0001). No existen datos comparativos sobre el efecto de la metformina en las complicaciones macrovasculares en pacientes con tolerancia alterada a la glucosa y/o glucosa en ayunas alterada y/o HbA1c elevada.

Factores de riesgo conocidos para la diabetes mellitus tipo 2, según publicaciones: raza mongoloide o negra, edad superior a 40 años, dislipidemia, hipertensión arterial, obesidad o sobrepeso, antecedentes familiares (parentesco de primer grado con un paciente diabético), antecedentes de diabetes gestacional y síndrome de ovario poliquístico (SOPQ).

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Un estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) demostró la ventaja de un control intensivo de la glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, que recibieron clorhidrato de metformina de liberación inmediata como terapia de primera línea tras la ineficacia de la dieta. El análisis de los resultados en pacientes con sobrepeso que recibieron clorhidrato de metformina tras la ineficacia de la dieta mostró:

• reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de clorhidrato de metformina (29,8 casos/1000 pacientes-año) en comparación con el grupo de dieta (43,3 casos/1000 pacientes-año), p = 0,0023, y en comparación con los grupos de terapia combinada con sulfonilurea y monoterapia con insulina (40,1 casos/1000 pacientes-año), p = 0,0034;
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de metformina – 7,5 casos/1000 pacientes-año, solo dieta – 12,7 casos/1000 pacientes-año, p = 0,017;
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad total: en el grupo de clorhidrato de metformina 13,5 casos/1000 pacientes-año en comparación con 20,6 casos/1000 pacientes-año (p = 0,011) en el grupo de dieta, y en comparación con el grupo de terapia combinada con sulfonilurea y monoterapia con insulina: 18,9 casos/1000 pacientes-año (p = 0,021);
• reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de metformina 11 casos/1000 pacientes-año, solo dieta – 18 casos/1000 pacientes-año (p = 0,01).

Para el clorhidrato de metformina utilizado como terapia de segunda línea en combinación con sulfonilurea, no se demostró ventaja en los resultados clínicos.

En la diabetes mellitus tipo 1, la combinación de clorhidrato de metformina e insulina se ha utilizado en pacientes seleccionados, pero la ventaja clínica de esta combinación no ha sido oficialmente establecida.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral de metformina de liberación prolongada, la absorción de metformina se ralentiza significativamente en comparación con las tabletas de liberación inmediata. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de 7 horas (el Tmax para las tabletas de liberación inmediata es de 2,5 horas).

Después de la administración oral de 1 tableta de metformina de liberación prolongada de 1000 mg a pacientes con o sin alimentos, la concentración máxima en plasma es de 1214 ng/ml y se alcanza en promedio a las 5 horas (entre 4 y 10 horas).

La concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) de metformina de liberación prolongada de 1000 mg son bioequivalentes a una dosis de 1000 mg de metformina de liberación prolongada de 500 mg en voluntarios sanos, tanto con alimentos como en ayunas.

Un fármaco bioequivalente tiene las siguientes propiedades.

En estado de equilibrio, al igual que con las tabletas de liberación inmediata, la Cmax y la AUC aumentan de forma no proporcional a la dosis administrada por vía oral. La AUC tras una dosis única oral de 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de tabletas de liberación prolongada es similar a la AUC observada tras la administración de 1000 mg de clorhidrato de metformina en forma de tabletas de liberación inmediata dos veces al día.

La variabilidad de la Cmax y la AUC en pacientes individuales con tabletas de clorhidrato de metformina de liberación prolongada es comparable con la variabilidad observada con tabletas de clorhidrato de metformina de liberación inmediata.

Tras la administración de tabletas de liberación prolongada de 1000 mg después de las comidas, se observó un aumento del 77 % en la AUC (la Cmax aumentó en un 26 % y el Tmax se prolongó en 1 hora).

La absorción de metformina desde tabletas de liberación prolongada no se ve afectada por la composición de los alimentos. No se observa acumulación tras la administración múltiple de hasta 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de tabletas de liberación prolongada.

Reparto

La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo

La metformina se elimina sin cambios por la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación

El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral de una dosis, el período de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas.

En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el período de semieliminación aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia renal

Existen datos limitados disponibles en pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo de pacientes en comparación con pacientes con función renal normal. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis según la eficacia clínica y la tolerabilidad (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

• Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2 en adultos con sobrepeso y con TPG* y/o PGN*, y/o niveles elevados de HbA1c, que presenten:
  • alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 manifiesta (véase la sección «Farmacodinámica»);
  • alteraciones progresivas del metabolismo de la glucosa, a pesar de la modificación del estilo de vida activo durante un período de entre 3 y 6 meses.

La administración del medicamento Diáformin® SR debe basarse en la evaluación del riesgo, que incluya medidas adecuadas de control glucémico y evidencia de alto riesgo cardiovascular.

Paralelamente al inicio del tratamiento con metformina, debe continuarse con los cambios en el estilo de vida, salvo en aquellos casos en que el paciente no pueda realizar dichos cambios por razones médicas.

*TPG: tolerancia alterada a la glucosa; PGN: glucemia en ayunas alterada.

• Tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio físico no logran un control glucémico adecuado. El medicamento Diáformin® SR puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales, o bien combinado con insulina.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);

− precoma diabético;

• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 30 ml/min);
• estados agudos que cursen con riesgo de alteración de la función renal, tales como deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbaciones de enfermedades crónicas): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. La intoxicación alcohólica se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno, dietas hipocalóricas o insuficiencia hepática.

Sustancias de contraste yodadas para rayos X. Los pacientes deben suspender el tratamiento con metformina antes o durante la realización del estudio y reanudarlo no antes de 48 horas después del procedimiento, siempre que se haya confirmado una función renal normal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Vía y dosis de administración»).

Combinaciones que deben utilizarse con precaución

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Es necesario realizar un control riguroso de la función renal al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o cuando se utilicen en combinación con metformina.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Es necesario controlar con mayor frecuencia los niveles de glucosa en sangre, especialmente al comienzo del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento Diáformin® SR.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT). El metformino es sustrato de ambos transportadores: OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como el verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como la rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;

− inhibidores de OCT2 (como la cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal del metformino, aumentando así su concentración en plasma;

• inhibidores de OCT1 y OCT2 simultáneamente (como el crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por lo tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos con metformino, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformino puede aumentar. Si fuera necesario, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en la eficacia del metformino.

Características de uso.

Lacticidosis

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que generalmente ocurre en presencia de una alteración aguda de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de alteración aguda de la función renal, se produce una acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea severa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

Cuando un paciente esté tomando metformina, debe tenerse precaución al iniciar el uso de medicamentos que puedan empeorar bruscamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

Los síntomas característicos de la acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, con posible evolución posterior a coma. En caso de aparición de cualquiera de estos síntomas, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de los niveles de lactato en suero (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechadas

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, tales como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (síndrome MELAS) o diabetes mitocondrial hereditaria y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas que podrían agravar la evolución de la enfermedad.

Si aparecen signos o síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD tras el uso de metformina, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica rápida.

Insuficiencia renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y de forma periódica posteriormente (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante la presencia de enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca

Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, puede utilizarse metformina con un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada

Debido a la limitada información sobre la eficacia terapéutica para prevenir o retrasar el inicio de la diabetes mellitus tipo 2, no se recomienda el uso de metformina en pacientes mayores de 75 años.

Medios de contraste intravenosos con yodo

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. Los pacientes deben suspender el uso de metformina antes o durante el procedimiento y reanudarlo no antes de 48 horas después del mismo, siempre que se haya confirmado una función renal normal (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Intervenciones quirúrgicas

Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas que requieran anestesia general, raquídea o epidural, y reanudarse no antes de 48 horas después de la cirugía o de la recuperación de la alimentación oral, siempre que se haya confirmado una función renal normal.

Otras precauciones

Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario realizar un control periódico de los parámetros de laboratorio del nivel de glucosa en sangre.

La metformina puede reducir generalmente el nivel de vitamina B12 en suero, lo que puede llevar a su deficiencia. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con dosis más altas de metformina, mayor duración del tratamiento y en pacientes con factores de riesgo conocidos por causar deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel de vitamina B12 en suero. En pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12, se debe realizar un monitoreo periódico del nivel de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no existan contraindicaciones, y se debe aplicar el tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas). Pueden observarse fragmentos del recubrimiento de las tabletas en las heces. Este es un fenómeno normal y carece de significado clínico.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La hiperglucemia no controlada durante el período preconcepcional y el embarazo se asocia con un mayor riesgo de anomalías congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión arterial inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a la normalidad durante todo el embarazo para reducir el riesgo de consecuencias adversas relacionadas con la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en concentraciones que pueden ser tan elevadas como las de la madre.

Una gran cantidad de datos provenientes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados) de estudios de cohortes basados en registros y datos publicados (metaanálisis, ensayos clínicos y registros) indican ausencia de riesgo aumentado de anomalías congénitas o toxicidad fetal/neonatal tras la exposición a metformina durante la fase periconcepcional y/o el embarazo.

Existen algunos datos no confirmados sobre el efecto a largo plazo de la metformina sobre la masa corporal de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta el desarrollo motor ni social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos durante el embarazo, aunque los datos sobre resultados a largo plazo son limitados.

Si existe necesidad clínica, puede considerarse el uso de metformina durante el embarazo y la fase periconcepcional como complemento o alternativa a la insulina.

Periodo de lactancia

La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado reacciones adversas en recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna. Sin embargo, debido a la insuficiencia de datos sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de reacciones adversas para el niño.

Fertilidad

La metformina no afectó la fertilidad en animales a una dosis de 600 mg/kg/día, que es casi tres veces superior a la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento Díaformin® SR no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o al manejar maquinaria, ya que la monoterapia con este fármaco no provoca hipoglucemia.

Sin embargo, debe usarse con precaución la metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilureas, insulina, meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min)

Reducción del riesgo o retraso del inicio de la diabetes tipo 2

La metformina debe administrarse solo cuando los cambios en el estilo de vida durante 3–6 meses no proporcionan un control glucémico adecuado.

El tratamiento debe iniciarse con 1 comprimido de Diaphormin® SR 500 mg una vez al día con las comidas, por la noche.

Después de 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre (los valores de la TTOG (prueba oral de tolerancia a la glucosa) y/o la glucosa plasmática en ayunas y/o la HbA1c deben estar dentro de lo normal). Un aumento gradual de la dosis puede mejorar la tolerancia gastrointestinal. La dosis máxima recomendada es de 2000 mg una vez al día, administrada con las comidas, por la noche.

Se recomienda controlar regularmente (cada 3–6 meses) el estado glucémico (valores de la TTOG y/o glucosa plasmática en ayunas y/o HbA1c), así como los factores de riesgo, para tomar decisiones sobre la necesidad de continuar, modificar o interrumpir el tratamiento.

Asimismo, debe realizarse una evaluación periódica del tratamiento si el paciente posteriormente mejora su alimentación y/o realiza actividad física, o si los cambios en su estado de salud permiten modificar su estilo de vida.

Monoterapia o terapia combinada junto con otros agentes hipoglucemiantes orales

La dosis recomendada inicial es de 500 mg al día.

Después de 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre. Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de reacciones adversas gastrointestinales. La dosis máxima recomendada es de 2000 mg al día.

El medicamento Diaphormin® SR debe administrarse una vez al día con las comidas, por la noche, aumentando la dosis en 500 mg cada 10–15 días hasta alcanzar 2000 mg. La dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre.

Si no se logra el nivel glucémico deseado con una dosis de 2000 mg de Diaphormin® SR administrada una vez al día, se debe administrar al paciente Diaphormin® SR en dosis de 1000 mg dos veces al día (una vez por la mañana y otra por la noche, con las comidas).

Si no se alcanza el nivel glucémico deseado, puede administrarse Diaphormin® en la dosis máxima recomendada de 3000 mg al día.

A los pacientes que toman Diaphormin® SR no se les debe exceder la dosis de 2000 mg al día.

Al cambiar de otro medicamento antidiabético a Diaphormin® SR, se debe iniciar con 500 mg de Diaphormin® SR (debe suspenderse el otro medicamento antidiabético oral).

Para pacientes que ya han sido tratados con metformina, la dosis inicial de Diaphormin® SR, comprimidos de liberación prolongada, debe ser equivalente a la dosis diaria de comprimidos de liberación inmediata. No se recomienda cambiar a tratamiento con Diaphormin® SR a pacientes que reciben metformina en dosis superiores a 2000 mg al día.

Los medicamentos Diaphormin® SR 750 mg y Diaphormin® SR 1000 mg están indicados para pacientes que ya han usado metformina (de liberación prolongada o inmediata).

La dosis de Diaphormin® SR 750 mg o Diaphormin® SR 1000 mg debe ser equivalente a la dosis diaria de metformina (de liberación prolongada o inmediata), hasta una dosis máxima de 1500 mg o 2000 mg respectivamente, administrada con las comidas, por la noche.

Terapia combinada con insulina

Para lograr un mejor control de la glucosa en sangre, la metformina y la insulina pueden usarse como terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial de Diaphormin® SR es de 500 mg al día con las comidas por la noche, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre. Después del ajuste posológico, pueden administrarse comprimidos de acción prolongada de Diaphormin® SR de 1000 mg.

En pacientes de edad avanzada, puede haber alteración de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse según la evaluación de la función renal, que debe realizarse regularmente (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

No se ha demostrado el beneficio de reducir el riesgo o retrasar el inicio de la diabetes tipo 2 en pacientes de 75 años o más (véase la sección **«**Farmacodinámica»); por lo tanto, no se recomienda el uso de metformina en estos pacientes (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Insuficiencia renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y al menos anualmente después del inicio del tratamiento. En pacientes con mayor riesgo de progresión de insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un control riguroso de la función renal tan frecuentemente como sea posible, por ejemplo cada 3–6 meses.

TFG (ml/min)	Dosis diaria máxima total	Recomendaciones adicionales
60–89	2000 mg	En caso de disminución de la función renal, se recomienda considerar la posibilidad de reducir la dosis.
45–59	2000 mg	Se deben analizar los factores que pueden aumentar el riesgo de aparición de acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso») antes de iniciar el tratamiento con metformina. La dosis inicial no debe superar la mitad de la dosis máxima.
30–44	1000 mg
< 30	-	El uso de metformina está contraindicado.

Niños.

No administrar el medicamento a niños, ya que no existen datos clínicos en este grupo de edad.

Sobredosis.

No se ha observado desarrollo de hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concomitantes pueden provocar la aparición de acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia. En caso de desarrollarse acidosis láctica, se debe suspender inmediatamente el uso del medicamento Diaformin® SR y hospitalizar urgentemente al paciente. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Según los datos de estudios clínicos controlados y de poscomercialización, las reacciones adversas en pacientes que tomaron clorhidrato de metformina de liberación prolongada fueron similares en naturaleza y grado de gravedad a las observadas en pacientes que tomaron metformina de liberación inmediata.

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. En la mayoría de los casos, estos síntomas desaparecen espontáneamente.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000) y muy raras (< 1/10000).

Alteraciones del metabolismo

Frecuentes: disminución/deficiencia de vitamina B12.

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Con el uso prolongado del medicamento puede reducirse la absorción de la vitamina B12, lo que se asocia con una disminución de sus niveles en suero sanguíneo. Se recomienda considerar esta posible causa de hipovitaminosis B12 si el paciente presenta anemia megaloblástica.

Del sistema nervioso

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del tracto gastrointestinal

Muy frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estas reacciones adversas suelen aparecer al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir su aparición se recomienda un aumento gradual de la dosis del medicamento.

Del sistema hepatobiliar

Muy raras: casos aislados de alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción de la metformina.

De la piel y del tejido celular subcutáneo

Muy raras: reacciones alérgicas cutáneas, incluyendo erupciones, eritema, picor y urticaria.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 3 ó 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.