Depantol

I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento Depratal (Depratal)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de duloxetina;

1 comprimido de liberación intestinal contiene clorhidrato de duloxetina equivalente a 30 mg o 60 mg de duloxetina;

Excipientes: azúcar prensado, almidón de maíz, estearato de magnesio;

composición de la cubierta: copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1), dispersión al 30 %; citrato de trietilo; talco; dióxido de titanio (E 171); emulsión de simeticona.

Forma farmacéutica. Comprimidos de liberación intestinal.

Principales propiedades físico-químicas:

dosis de 30 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color blanco a casi blanco, con marca en relieve en un lado: ’)’.

dosis de 60 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Otros antidepresivos. Código ATC N06A X21.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La duloxetina es un inhibidor combinado de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Inhibe ligeramente la recaptación de dopamina y no tiene una afinidad significativa por los receptores histamínicos y dopaminérgicos, ni por los receptores colinérgicos y adrenérgicos. El mecanismo de acción de la duloxetina en el tratamiento de la depresión se debe a la inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y como consecuencia, al aumento de la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica en el sistema nervioso central (SNC). La duloxetina también ejerce un efecto analgésico, que probablemente sea el resultado de la desaceleración de la transmisión de impulsos dolorosos en el SNC.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, la duloxetina se absorbe bien. La concentración máxima se alcanza aproximadamente a las 6 horas después de la ingestión del fármaco. La ingestión de alimentos retrasa el tiempo de absorción, aumentando el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima de 6 a 10 horas, y disminuye la absorción (aproximadamente un 11 %).

Distribución

La duloxetina se une eficazmente a las proteínas del plasma sanguíneo humano (aproximadamente un 96 %), tanto a la albúmina como al glicoproteína ácida alfa-1. La insuficiencia hepática o renal no afecta a la unión a proteínas.

Metabolismo

La duloxetina se metaboliza mediante la participación de las isoenzimas CYP2D6 y CYP1A2. Los metabolitos formados no son farmacológicamente activos.

Eliminación

El periodo de semieliminación de la duloxetina es de aproximadamente 12 horas. El aclaramiento plasmático medio de la duloxetina es de 101 l/h.

Datos preclínicos de seguridad.

La duloxetina no mostró genotoxicidad en una batería estándar de pruebas y no mostró carcinogenicidad en ratas. Se observaron células multinucleadas en el hígado en ausencia de otros cambios histopatológicos en el estudio de carcinogenicidad en ratas. El mecanismo principal y su significado clínico son desconocidos. En ratones hembras que recibieron duloxetina durante 2 años se observó un aumento en la frecuencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares únicamente con la dosis alta (144 mg/kg/día), pero se consideraron secundarios debido a la inducción de enzimas microsomales hepáticos. La relevancia de estos hallazgos en ratones para los seres humanos es desconocida.

En un estudio realizado en ratas hembra que recibieron duloxetina (45 mg/kg/día) antes y durante el apareamiento y en las primeras etapas del embarazo, se observó una disminución en el consumo de alimento y en el peso corporal de las madres, alteraciones en el ciclo estral, reducción en las tasas de natalidad y supervivencia de la descendencia, así como retraso en el crecimiento de la descendencia, a niveles de exposición sistémica que se consideran superiores al máximo nivel de exposición clínica (AUC). En un estudio de embriotoxicidad en conejos se observó una mayor frecuencia de malformaciones cardiovasculares y esqueléticas a niveles de exposición sistémica inferiores a la exposición clínica máxima (AUC). No se observaron malformaciones en otro estudio en el que se evaluó una dosis más alta de otra sal de duloxetina. En estudios de toxicidad prenatales/postnatales en ratas, la duloxetina provocó efectos adversos en el comportamiento de la descendencia a dosis inferiores a la exposición clínica máxima (AUC). Estudios en ratas jóvenes revelaron un efecto transitorio sobre la neuroconducta, así como una reducción significativa del peso corporal y del consumo de alimento, inducción de enzimas hepáticas y vacuolización hepatocelular a la dosis de 45 mg/kg/día. El perfil general de toxicidad de la duloxetina en ratas jóvenes fue similar al observado en ratas adultas. Se determinó que el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) de la duloxetina es de 20 mg/kg/día.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del trastorno depresivo mayor.

Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético.

Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

Contraindicaciones.

La contraindicación para la administración del medicamento es la hipersensibilidad al duloxetino o a cualquiera de los excipientes del producto.

El duloxetino no debe administrarse junto con inhibidores irreversibles no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO).

El duloxetino no debe administrarse a pacientes con hipertensión inestable, ya que podría provocar una crisis hipertensiva.

El duloxetino no debe administrarse a pacientes en estadio terminal de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

El duloxetino no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática, ya que podría provocar insuficiencia hepática.

El duloxetino no debe administrarse en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino (inhibidores potentes de CYP1A2), debido al aumento de la concentración plasmática de duloxetino.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos metabolizados por CYP1A2. En un estudio clínico, la administración concomitante de teofilina, sustrato de CYP1A2, con duloxetino (60 mg dos veces al día) no produjo interacción farmacocinética significativa.

Inhibidores de CYP1A2. Dado que CYP1A2 participa en el metabolismo del duloxetino, es probable que la administración conjunta de duloxetino con inhibidores potentes de CYP1A2 provoque un aumento de la concentración de duloxetino. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), que es un inhibidor potente de CYP1A2, reduce el aclaramiento plasmático del duloxetino aproximadamente en un 77 %. Por este motivo, el duloxetino no debe administrarse junto con inhibidores de CYP1A2, especialmente con fluvoxamina.

Medicamentos metabolizados por CYP2D6. El duloxetino es un inhibidor moderado de CYP2D6. Cuando se administra duloxetino a una dosis de 60 mg dos veces al día junto con una dosis única de desipramina, sustrato de CYP2D6, el AUC de desipramina aumenta tres veces. La administración conjunta de duloxetino (40 mg dos veces al día) aumenta el AUC en estado estacionario de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 %, pero no afecta a la farmacocinética del metabolito 5-hidroxi; por lo tanto, no se recomiendan cambios en la dosificación.

Se recomienda tener precaución al administrar duloxetino junto con medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como la nortriptilina, amitriptilina e imipramina), especialmente si tienen un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, flecainida, propafenona y metoprolol).

Medicamentos que actúan sobre el SNC. Al administrar duloxetino en combinación con otros medicamentos y sustancias que actúan sobre el sistema nervioso central, especialmente con mecanismos de acción similares, incluyendo alcohol y medicamentos sedantes (por ejemplo, benzodiazepinas, analgésicos opioides, antidepresivos, fenobarbital, antihistamínicos sedantes), se deben tomar ciertas precauciones.

Inhibidores de MAO. El duloxetino no debe administrarse junto con inhibidores irreversibles no selectivos de MAO debido al riesgo de síndrome serotoninérgico, y al menos durante 14 días tras la interrupción del tratamiento con inhibidores de MAO. Debido al periodo de semivida del duloxetino, los inhibidores de MAO no deben administrarse al menos durante 5 días tras la interrupción del tratamiento con duloxetino. Cuando se toman inhibidores selectivos reversibles de MAO, como moclobemida, triptanes, tramadol, meperidina, triptófano y buprenorfina, el riesgo de síndrome serotoninérgico es menor, pero no se recomienda la combinación. El antibiótico linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de MAO y no debe administrarse a pacientes que toman duloxetino (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Anticonceptivos orales y otros agentes esteroides: los estudios in vitro demuestran que el duloxetino no induce actividad catalítica de CYP3A. No se han realizado estudios específicos in vivo sobre interacciones entre medicamentos.

Anticoagulantes y agentes antitrombóticos. El duloxetino debe administrarse con precaución junto con anticoagulantes orales y agentes antitrombóticos debido al aumento del riesgo de hemorragia por interacción farmacodinámica. Se han notificado aumentos del valor de la razón normalizada internacional (INR) cuando pacientes que tomaban warfarina comenzaron a tomar duloxetino. Sin embargo, la administración concomitante de duloxetino y warfarina en condiciones hospitalarias en voluntarios sanos durante un estudio de farmacología clínica no provocó cambios clínicamente relevantes en el INR respecto al valor inicial, ni en la farmacocinética de la warfarina R o S.

Medicamentos que contienen duloxetino. Debe evitarse la administración concomitante con otros medicamentos que contengan duloxetino.

Productos que contienen hierba de San Juan. La administración conjunta con duloxetino frecuentemente provoca reacciones adversas.

Antiácidos y antagonistas H2: la administración concomitante de duloxetino con antiácidos que contienen aluminio y magnesio, o duloxetino con famotidina, no afecta la velocidad ni el grado de absorción del duloxetino tras la administración oral de una dosis de 40 mg.

Inductores de CYP1A2: los análisis farmacocinéticos mostraron que los fumadores tienen una concentración plasmática de duloxetino casi un 50 % menor que los no fumadores.

Características de uso.

Convulsiones y manía. La duloxetina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de convulsiones, manía o trastornos bipolares.

Miosis. Se han notificado casos de midriasis asociados con la administración de duloxetina; por lo tanto, debe administrarse con precaución a pacientes con presión intraocular elevada o con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Presión arterial y frecuencia cardíaca. En algunos pacientes, la administración de duloxetina puede provocar un aumento de la presión arterial, posiblemente relacionado con su efecto noradrenérgico. Se han registrado casos de crisis hipertensiva con duloxetina, especialmente en pacientes con hipertensión arterial. Se recomienda el monitoreo de la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial y/o enfermedades cardíacas, especialmente durante el primer mes de tratamiento. La duloxetina debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de alteraciones del ritmo cardíaco o aumento de la presión arterial. También debe usarse con precaución junto con medicamentos que puedan alterar su metabolismo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes con hipertensión arterial persistentemente elevada, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión progresiva del medicamento. No se recomienda el tratamiento en pacientes con hipertensión inestable.

Insuficiencia renal. Se ha observado una concentración plasmática elevada de duloxetina en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis (clearance de creatinina < 30 ml/min). Para pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, ver sección «Contraindicaciones»; para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, ver sección «Posología y forma de administración».

Síndrome serotoninérgico y síndrome neuroléptico maligno. Durante el tratamiento con duloxetina puede presentarse el síndrome serotoninérgico o el síndrome neuroléptico maligno, potencialmente peligrosos para la vida, especialmente cuando se administra junto con otros agentes serotoninérgicos (incluyendo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS], inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina [IRSN], antidepresivos tricíclicos o triptanes), agentes que alteran el metabolismo de la serotonina, como inhibidores de la MAO, antidepresivos u otros antagonistas de la dopamina que puedan afectar a los sistemas neuromediadores serotoninérgicos.

El síndrome serotoninérgico puede incluir alteraciones del estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autónoma (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertemia), alteraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, alteración de la coordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea).

En su forma más grave, el síndrome serotoninérgico puede asemejarse al síndrome neuroléptico maligno, cuyos síntomas incluyen, entre otros, hipertemia, rigidez muscular, aumento de la actividad de la creatincinasa en suero, inestabilidad autónoma con posibles cambios rápidos en signos vitales y alteraciones del estado mental.
Si el tratamiento combinado con duloxetina y otros agentes serotoninérgicos y/o neurolépticos que puedan afectar a los sistemas neuromediadores serotoninérgicos y/o dopaminérgicos está clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente al inicio del tratamiento y al aumentar la dosis.

Ante la sospecha de síndrome serotoninérgico, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento, dependiendo de la gravedad de los síntomas.

Sangrado. Se han notificado casos de hemorragias anormales, como equimosis, púrpura, sangrado gastrointestinal y hemorragias, con el uso de ISRS y de inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN), incluyendo la duloxetina. Debe administrarse con precaución a pacientes que toman anticoagulantes y/o medicamentos que afectan la función plaquetaria (por ejemplo, AINE o ácido acetilsalicílico), así como a pacientes con predisposición al sangrado. La duloxetina aumenta el riesgo de hemorragia posparto (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Hiponatremia. Con el uso del medicamento Depretal se ha notificado hiponatremia, incluyendo casos con niveles séricos de sodio inferiores a 110 mmol/l. La hiponatremia puede deberse al síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). La mayoría de estos casos se han registrado en pacientes de edad avanzada, especialmente con antecedentes de hiponatremia o en estados que puedan provocar alteraciones en el equilibrio hídrico. Debe administrarse con precaución a pacientes de edad avanzada, con cirrosis, deshidratación o que estén recibiendo diuréticos.

Síndrome de retirada. Los síntomas del síndrome de retirada ocurren con frecuencia, especialmente tras la interrupción repentina del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). En ensayos clínicos, las reacciones adversas tras la interrupción repentina del tratamiento se observaron aproximadamente en el 45 % de los pacientes que recibieron duloxetina y en el 23 % de los que recibieron placebo.

El riesgo de aparición de síntomas de retirada con ISRS e IRSN depende de varios factores, incluyendo la duración del tratamiento, la dosis y la rapidez con que se reduce la dosis. Habitualmente, estos síntomas son leves o moderados, aunque en algunos pacientes pueden ser graves. Suelen aparecer durante los primeros días tras la interrupción del tratamiento, aunque se han notificado muy raramente casos tras la omisión accidental de una dosis. Por lo general, estos síntomas son autolimitados y desaparecen en un plazo de 2 semanas, aunque en algunos individuos pueden ser prolongados (2-3 meses o más). Por ello, se recomienda que la suspensión del tratamiento con duloxetina se realice de forma gradual durante un período de al menos 2 semanas, según las necesidades del paciente.

Aquiesia / inquietud psicomotora. El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de aquiesia, caracterizada por una inquietud psicomotora subjetiva desagradable y la necesidad de moverse, a menudo acompañada de la imposibilidad de permanecer sentado o quieto. Este fenómeno aparece durante las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollan estos síntomas, aumentar la dosis puede ser perjudicial.

Hepatitis / aumento de enzimas hepáticas. Se han notificado casos de afectación hepática, incluyendo un aumento significativo de las enzimas hepáticas (hasta 10 veces por encima del límite superior normal), hepatitis y ictericia (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría de estos casos ocurrieron durante el primer mes de tratamiento. La afectación hepática fue principalmente de tipo hepatocelular. La duloxetina debe administrarse con precaución a pacientes que toman medicamentos que puedan provocar daño hepático.

Disfunción sexual. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) pueden provocar síntomas de disfunción sexual (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos de disfunción sexual prolongada, en los que los síntomas persistieron a pesar de la interrupción del tratamiento con ISRS y/o IRSN.

Presencia de sacarosa. No deben administrarse las tabletas recubiertas con película entérica Depretal a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, síndrome de malabsorción de sacarosa-isomaltasa.

Suicidio. Trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada. La depresión se asocia con un riesgo aumentado de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se logra una remisión significativa. El paciente debe vigilarse estrechamente hasta que se logre una mejoría sustancial, ya que la remisión puede no producirse durante las primeras semanas de tratamiento o más. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio aumenta en las fases iniciales del tratamiento.

Otros trastornos psiquiátricos para los que se prescribe duloxetina también pueden asociarse con un riesgo aumentado de eventos suicidas. Además, estos trastornos psiquiátricos pueden coexistir con el trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, deben tomarse las mismas precauciones al tratar a pacientes con trastorno depresivo mayor y con otros trastornos psiquiátricos. En pacientes con antecedentes de comportamiento suicida o pensamientos suicidas significativos, el riesgo de conducta suicida es mayor, por lo que se requiere un control más riguroso durante el tratamiento. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de antidepresivos en trastornos psiquiátricos mostró un mayor riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.

Durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de su interrupción, se han notificado casos de pensamientos suicidas y comportamiento suicida.

Durante el tratamiento, especialmente al inicio y tras cambios en la dosis, debe realizarse una observación cuidadosa de los pacientes, especialmente aquellos en grupos de alto riesgo. Los pacientes (y sus cuidadores) deben informarse sobre la necesidad de observar cualquier empeoramiento clínico, pensamientos o comportamientos suicidas o cambios inusuales en el comportamiento, y deben acudir inmediatamente al médico si aparecen tales síntomas.

Dolor neuropático periférico diabético. Se han notificado casos aislados de pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de su finalización, como con otros medicamentos con acción farmacológica similar (antidepresivos). Los médicos deben informar a los pacientes sobre la necesidad de notificar cualquier sensación de inquietud.

Uso en niños y adolescentes (menores de 18 años). No se debe usar duloxetina para el tratamiento de niños y adolescentes (menores de 18 años). En ensayos clínicos, se observó con mayor frecuencia comportamiento relacionado con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresión, comportamiento opositivo y enojo) en niños y adolescentes que recibieron antidepresivos en comparación con aquellos que recibieron placebo. Si, considerando la necesidad clínica, se decide iniciar el tratamiento, el paciente debe vigilarse cuidadosamente por la aparición de síntomas suicidas. Además, no existen datos a largo plazo sobre la seguridad en niños y adolescentes respecto al crecimiento, desarrollo y maduración cognitiva y conductual (ver sección «Reacciones adversas»).

Pacientes de edad avanzada. Los datos sobre el uso del medicamento Depretal a la dosis de 120 mg en pacientes de edad avanzada con trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada son limitados. Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar a personas mayores con la dosis máxima.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva cuando la exposición sistémica (área bajo la curva [AUC]) a duloxetina fue menor que la exposición clínica máxima (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Los resultados de dos grandes estudios observacionales (uno realizado en Estados Unidos con 2500 mujeres y otro en la Unión Europea con 1500 mujeres que tomaron duloxetina durante el primer trimestre del embarazo) no indican un aumento general del riesgo de malformaciones congénitas graves. El análisis de malformaciones congénitas específicas, como defectos cardíacos, no proporcionó resultados concluyentes.

En el estudio realizado en la Unión Europea, el uso de duloxetina en mujeres durante las últimas etapas del embarazo (en cualquier momento desde la semana 20 de gestación hasta el parto) se asoció con un mayor riesgo de parto prematuro (casi 2 veces más, lo que equivale a aproximadamente 6 partos prematuros adicionales por cada 100 mujeres). La mayoría de los partos prematuros ocurrieron entre las semanas 35 y 36 de gestación. En el estudio realizado en Estados Unidos, no se observó esta asociación.

Los datos observacionales en Estados Unidos muestran un riesgo aumentado (casi 2 veces) de hemorragia posparto con el uso de duloxetina durante el mes previo al parto.

Los datos epidemiológicos indican que el uso de ISRS durante el embarazo, especialmente en las últimas etapas, aumenta el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido.

Aunque ningún estudio ha investigado específicamente la relación entre el riesgo de hipertensión pulmonar persistente y el tratamiento con ISRS, este riesgo potencial no puede descartarse con el uso de duloxetina, dada su acción farmacológica relacionada (inhibición de la recaptación de serotonina).

Como con otros medicamentos serotoninérgicos, los recién nacidos pueden presentar síntomas de abstinencia poco después del nacimiento si la madre ha tomado duloxetina. Estos síntomas pueden incluir hipotonía, temblores, agitación, dificultad para alimentarse, distress respiratorio y convulsiones. En la mayoría de los casos, los síntomas de abstinencia aparecen al nacer o durante los días siguientes.

Los medicamentos que contienen duloxetina deben usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres que informen a su médico si quedan embarazadas o planean quedar embarazadas durante el tratamiento.

Lactancia

La duloxetina se excreta débilmente en la leche materna. La dosis estimada para el lactante, calculada como 1 mg por 1 kg de peso corporal, es aproximadamente el 0,14 % de la dosis materna. No se conoce la seguridad del uso de duloxetina en niños, por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con duloxetina.

Fertilidad

En estudios en animales, la duloxetina no afectó la fertilidad masculina. Los efectos en las mujeres solo se observaron con dosis que provocaron toxicidad materna.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la duloxetina en la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria. El uso de duloxetina puede asociarse con sedación y mareo. Durante el tratamiento, los pacientes pueden experimentar reacciones sedantes o mareo. En tales casos, deben abstenerse de actividades potencialmente peligrosas que requieran atención y velocidad de reacciones psicomotoras aumentadas.

Vía de administración y dosis.

Depresión mayor. La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

La seguridad de dosis desde 60 mg una vez al día hasta la dosis máxima de 120 mg al día ha sido evaluada en estudios clínicos. Sin embargo, no existen datos clínicos que demuestren que los pacientes que no responden a la dosis inicial recomendada obtengan beneficio al aumentar la dosis.

El efecto terapéutico del tratamiento se manifiesta en un período de 2 a 4 semanas.

Después de consolidar la respuesta al tratamiento antidepresivo, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas. En pacientes que responden a la duloxetina y que tienen antecedentes de episodios recurrentes de depresión mayor, debe considerarse un tratamiento prolongado con dosis de 60–120 mg al día.

Trastorno de ansiedad generalizada. La dosis inicial recomendada es de 30 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. Si la respuesta al tratamiento es insuficiente, la dosis debe aumentarse hasta 60 mg al día, que es la dosis de mantenimiento habitual para la mayoría de los pacientes. En pacientes con depresión mayor asociada, la dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día (véanse también las recomendaciones de dosificación anteriores).

En estudios clínicos se ha demostrado la eficacia y seguridad de dosis hasta 120 mg al día. Por tanto, en pacientes con respuesta insuficiente a la dosis de 60 mg, puede considerarse un aumento de la dosis hasta 90 mg o 120 mg. El aumento de la dosis debe basarse en la respuesta clínica y la tolerabilidad.

Tras obtener el efecto terapéutico, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas.

Dolor neuropático periférico diabético. La dosis inicial recomendada es de 60 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. A algunos pacientes puede recomendarse aumentar la dosis hasta un máximo de 120 mg al día, divididos en dos tomas. Esta dosificación ha sido evaluada en cuanto a seguridad en estudios clínicos. La concentración plasmática de duloxetina muestra una gran variabilidad individual. Por lo tanto, algunos pacientes que responden insuficientemente a la dosis de 60 mg podrían beneficiarse de una dosis más alta.

El efecto terapéutico del tratamiento se manifiesta en un período de hasta 2 meses.

En pacientes con respuesta inicial inadecuada, un aumento adicional de la dosis probablemente no sea justificable.
Los beneficios terapéuticos deben evaluarse regularmente (al menos cada 3 meses).

Pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min). Este medicamento no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Pacientes con insuficiencia hepática. Deprextal no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática.

Pacientes de edad avanzada. No es necesario modificar la dosis del medicamento cuando se administra a pacientes de edad avanzada. Sin embargo, como con cualquier medicamento, al tratar a personas mayores, especialmente cuando se utiliza duloxetina a dosis de 120 mg al día en depresión mayor o trastorno de ansiedad generalizada, para las cuales los datos son limitados (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), Deprextal debe utilizarse con precaución.

Interrupción del tratamiento

Debe evitarse la interrupción brusca del medicamento. Al interrumpir el tratamiento con duloxetina, la dosis debe reducirse gradualmente durante un período de al menos 1 a 2 semanas para minimizar el riesgo de síntomas de abstinencia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Si tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento aparecen síntomas insoportables para el paciente, puede considerarse la reanudación de la dosis previamente establecida. Posteriormente, el médico puede continuar reduciendo la dosis, pero a un ritmo más lento.

Niños.

Este medicamento no se utiliza en la práctica pediátrica.

Sobredosificación.

Síntomas. Se han registrado casos de sobredosificación con duloxetina en dosis de hasta 5400 mg, ya sea como monoterapia o en combinación con otros medicamentos. Varios casos fatales se han observado principalmente en sobredosis mixtas, aunque también se han registrado casos fatales tras la administración de duloxetina sola en dosis de aproximadamente 1000 mg. Las manifestaciones y síntomas de sobredosificación (duloxetina sola o en combinación con otros medicamentos) incluyen somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, vómitos y taquicardia. Los síntomas de sobredosificación (principalmente con ingestión combinada con otros fármacos) incluyen somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, crisis epilépticas, vómitos y taquicardia.

No se conocen antídotos específicos. En caso de presentarse síndrome serotoninérgico, se requiere tratamiento específico (ciproheptadina y/o control de la temperatura). Es necesario asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. Se recomienda el monitoreo cardíaco y el control de los signos vitales, junto con medidas sintomáticas y de soporte adecuadas. El lavado gástrico puede ser útil si se realiza inmediatamente después de la ingestión o con fines sintomáticos. El carbón activado reduce la absorción del fármaco. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución en el organismo, por lo que la diuresis forzada, la hemoperfusión y la perfusión de intercambio probablemente no sean útiles.

Reacciones adversas.

Con mayor frecuencia se notificaron mareo, náuseas y dolor de cabeza, sequedad de boca y somnolencia como síntomas adversos durante el tratamiento con duloxetina. Sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada, generalmente comenzaron en las primeras etapas del tratamiento, y la mayoría desaparecieron incluso cuando el tratamiento se mantuvo. En la tabla se muestran las reacciones adversas observadas con el uso de duloxetina, según datos obtenidos de informes espontáneos y estudios clínicos controlados con placebo.

Evaluación de la frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

• Se han observado casos de convulsiones y acúfenos tras la interrupción del tratamiento.
  • Se han observado principalmente casos de hipotensión ortostática y pérdida de conciencia al inicio del tratamiento.
    • Véase la sección «Precauciones de uso».
      • Se han notificado casos de agresividad e irritabilidad al inicio del tratamiento y tras la interrupción del mismo.
        • Se han notificado casos de pensamientos suicidas y conducta suicida al inicio del tratamiento y de forma inmediata tras la interrupción del tratamiento.
          • Frecuencia establecida a partir de estudios poscomercialización que no se observaron en ensayos clínicos controlados con placebo.
            • Estadísticamente no significativamente diferentes del placebo.
              • Los casos de caídas fueron más frecuentes en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).
                • La frecuencia calculada se basa en todos los datos de los ensayos clínicos.
                  • Frecuencia aproximada basada en ensayos clínicos controlados con placebo.

Descripción de reacciones adversas específicas

La interrupción del tratamiento con duloxetina (especialmente de forma repentina) puede provocar síntomas de abstinencia. Los efectos adversos más frecuentes son mareo, trastornos sensoriales (incluyendo parestesias o sensación de descarga eléctrica, especialmente en la cabeza), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y sueños anormales), fatiga, somnolencia, agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor, cefalea, mialgia, irritabilidad, diarrea, sudoración excesiva y vértigo.

Generalmente, durante el tratamiento con ISRS e ISRN, estas reacciones son leves o moderadas y desaparecen espontáneamente, aunque en algunos pacientes pueden ser graves y/o persistentes. Por lo tanto, cuando el tratamiento con duloxetina ya no sea necesario, se recomienda interrumpirlo de forma gradual mediante la reducción de la dosis (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

En la fase aguda de 12 semanas de tres ensayos clínicos con duloxetina en pacientes con dolor neuropático diabético, se observó un aumento pequeño pero estadísticamente significativo de la glucosa plasmática en ayunas en los pacientes tratados con duloxetina. Los niveles de HbA1c se mantuvieron estables tanto en los pacientes tratados con duloxetina como en los que recibieron placebo. En la fase de prolongación de estos estudios, que duró hasta 52 semanas, se observó un aumento de los niveles de HbA1c tanto en los grupos tratados con duloxetina como en el grupo de terapia habitual, pero el aumento medio fue un 0,3 % mayor en el grupo tratado con duloxetina. Asimismo, se observó un ligero aumento de la glucosa plasmática en ayunas y del colesterol total en los pacientes tratados con duloxetina, mientras que estos parámetros de laboratorio disminuyeron ligeramente en el grupo de terapia habitual.

El intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca en pacientes tratados con duloxetina no difirió del observado en pacientes que recibieron placebo. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en los parámetros QT, PR, QRS ni QTcB entre los pacientes que recibieron duloxetina y los que recibieron placebo.

En pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal (clearance de creatinina < 30 ml/min) sometidos a hemodiálisis, se observa un aumento de los niveles plasmáticos de duloxetina.

Se han notificado ligeras elevaciones en los niveles séricos de potasio. Se observaron con poca frecuencia valores anómalos transitorios de potasio en pacientes que tomaron duloxetina, en comparación con placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

En caso de presentarse efectos adversos o preguntas sobre la seguridad del medicamento, rogamos contactar con la representación de «Adamed Pharma S.A.» en la siguiente dirección: bul. Lesi Ukrainky, 23, oficina 2, Kiev, 01133, teléfono: +38 044 374 67 55.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia, ya que permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración del período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 7 comprimidos recubiertos con película de liberación intestinal por blíster; 1 o 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Adamed Pharma», Polonia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad. C/ Marsz. J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Polonia.