Corvazan®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CORVASAN® (CORVASAN)

Composición:

Principio activo: carvedilol;

Cada tableta contiene 12,5 mg o 25 mg de carvedilol, calculado como sustancia al 100 %;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina; povidona; lactosa monohidrato; almidón de patata; talco; estearato de calcio; mezcla para recubrimiento «Opadry II Pink»*.

* La mezcla para recubrimiento «Opadry II Pink» contiene triacetina; hipromelosa; lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); polietilenglicol; óxido de hierro amarillo (E 172); óxido de hierro negro (E 172); eritrosina (E 127); indigocarmín (E 132).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas de forma redondeada, recubiertas con una película de color rosa, con superficie biconvexa, con dos surcos perpendiculares que se cruzan en un lado de la tableta (para la dosis de 12,5 mg), o tabletas de forma redondeada, recubiertas con una película de color rosa, con superficie biconvexa, con un surco y la inscripción «KMP» a ambos lados del surco en un lado de la tableta (para la dosis de 25 mg).

Grupo farmacoterapéutico. Bloqueantes de los receptores alfa y beta adrenérgicos. Carvedilol.

Código ATC C07AG02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El carvedilol es un vasodilatador, un betabloqueador no selectivo con propiedades antioxidantes. El efecto vasodilatador se produce principalmente gracias al bloqueo selectivo de los receptores alfa-1 adrenérgicos. El carvedilol reduce la resistencia vascular periférica mediante la dilatación de los vasos sanguíneos y la supresión de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona como resultado del bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos. La actividad de la renina plasmática disminuye, por lo que la retención de líquidos en el organismo se observa únicamente en casos aislados.

El carvedilol no posee actividad simpaticomimética intrínseca y, al igual que el propranolol, presenta propiedades estabilizadoras de membrana.

El carvedilol es una mezcla racémica de dos estereoisómeros. En modelos animales de laboratorio se ha demostrado que ambos estereoisómeros poseen propiedades alfa-adrenobloqueantes. Los efectos beta-adrenobloqueantes no son selectivos respecto a los receptores beta-1 y beta-2 adrenérgicos y están asociados al estereoisómero levógiro del carvedilol.

El carvedilol actúa como un potente antioxidante, reduciendo la cantidad de radicales libres de oxígeno.

Los datos clínicos indican que las propiedades vasodilatadoras y beta-adrenobloqueantes del carvedilol provocan los efectos descritos a continuación.

En pacientes con hipertensión arterial, la reducción de la presión arterial no se acompaña del aumento concomitante de la resistencia vascular periférica total que se observa con el uso de verdaderos betabloqueadores. La frecuencia cardíaca (FC) disminuye ligeramente. La perfusión renal y la función renal permanecen inalteradas. Dado que la circulación periférica también permanece sin cambios, la sensación de frío en las extremidades (que con frecuencia se observa con el uso de verdaderos betabloqueadores) es rara.

En pacientes con enfermedad coronaria, el carvedilol muestra efectos antiisquémicos y antianginosos que se mantienen durante el tratamiento prolongado. El carvedilol reduce la precarga y poscarga cardíaca.

En pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo o insuficiencia cardíaca crónica, el medicamento tiene un efecto favorable sobre los parámetros hemodinámicos y mejora los índices de fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Durante el tratamiento con carvedilol, la relación entre lipoproteínas de alta densidad y lipoproteínas de baja densidad (HDL/LDL) permanece dentro de la normalidad. El equilibrio electrolítico no se altera.

Farmacocinética.

En hombres, la biodisponibilidad absoluta del carvedilol es de aproximadamente el 25 %. La concentración máxima en el suero sanguíneo se alcanza aproximadamente una hora después de la administración oral del medicamento. La relación entre la dosis del medicamento y su concentración en el suero sanguíneo es lineal. La ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad ni la concentración máxima del medicamento en el suero sanguíneo, aunque aumenta el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima en sangre. El carvedilol es un compuesto altamente lipofílico: la unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 98-99 %. El volumen de distribución es de aproximadamente 2 l/kg, aunque es mayor en pacientes con cirrosis hepática. Los datos de estudios en animales indican una circulación enterohepática de la sustancia activa.

El período biológico medio de eliminación del carvedilol oscila entre 6 y 10 horas. El aclaramiento plasmático es de aproximadamente 590 ml/min. La eliminación se produce principalmente por vía biliar y fecal. Una pequeña parte de la dosis se excreta por los riñones en forma de diversos metabolitos.

El carvedilol se metaboliza intensamente, formando una serie de metabolitos que se excretan principalmente por vía biliar. El metabolismo del carvedilol tiene lugar principalmente en el hígado, principalmente mediante conjugación con ácido glucurónico. La desmetilación y la hidroxilación del anillo fenólico conducen a la formación de tres metabolitos activos que poseen actividad beta-adrenobloqueante. Según datos preclínicos, el metabolito 4-hidroxifenólico es casi 13 veces más activo como beta-bloqueador que el propio carvedilol. En comparación con el carvedilol, estos tres metabolitos activos tienen un efecto vasodilatador débil. En humanos, sus concentraciones son 10 veces más bajas que las de la sustancia original. Además, dos metabolitos hidroxicarbazólicos del carvedilol son antioxidantes excepcionalmente potentes, cuya actividad antioxidante supera a la del carvedilol entre 30 y 80 veces.

La edad no influye significativamente en la farmacocinética del medicamento: en pacientes de edad avanzada, los niveles plasmáticos de carvedilol son aproximadamente un 50 % más altos que en pacientes jóvenes. Existen datos que indican que la biodisponibilidad del carvedilol en pacientes con cirrosis hepática es 4 veces mayor, y la concentración máxima en plasma 5 veces mayor, que en individuos sanos.

Existen datos que muestran que en pacientes con hipertensión arterial que presentan insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 20-30 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min), se observa un aumento de la concentración plasmática de carvedilol del 40-55 % en comparación con pacientes con hipertensión arterial cuya función renal se encuentra dentro de los límites normales.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Hipertensión esencial.
• Angina de pecho crónica estable.
• Insuficiencia cardíaca crónica (tratamiento adicional).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Insuficiencia cardíaca descompensada;
• Insuficiencia cardíaca clase IV según la clasificación NYHA que requiere administración intravenosa de agentes inotrópicos;
• Bloqueo auriculoventricular de grado II y III (excepto cuando se ha implantado un marcapasos permanente);
• Administración intravenosa concomitante de verapamilo, diltiazem u otros medicamentos antiarrítmicos (especialmente antiarrítmicos de clase I);
• Bradicardia marcada (frecuencia cardíaca <50 latidos/min);
• Hipotensión arterial marcada (presión sistólica inferior a 85 mm Hg);
• Infarto con complicaciones;
• Shock cardiogénico;
• Síndrome del seno enfermo (incluyendo bloqueo sinoauricular);
• Insuficiencia cardíaca descompensada que requiere administración intravenosa de agentes inotrópicos positivos y/o diuréticos;
• Cor pulmonale, hipertensión pulmonar;
• Asma bronquial o enfermedades obstructivas respiratorias acompañadas de broncoespasmo;
• Rinitis alérgica;
• Edema de glotis;
• Feocromocitoma (excepto cuando está adecuadamente controlado con alfa-bloqueantes);
• Angina de Prinzmetal;
• Alteraciones hepáticas graves;
• Insuficiencia hepática clínicamente manifiesta;
• Uso de metabolizadores lentos como debriozolina y fenitoína;
• Administración concomitante de inhibidores de la MAO (excepto inhibidores de MAO-B);
• Intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa;
• Acidosis metabólica;
• Embarazo o lactancia;
• Edad pediátrica.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Algunos medicamentos antiarrítmicos, narcóticos, hipotensores, fármacos para el tratamiento de la angina de pecho, otros β-bloqueantes (por ejemplo, en forma de colirios), medicamentos que reducen los niveles de catecolaminas (por ejemplo, inhibidores de la monoaminooxidasa, reserpina) y glucósidos cardíacos pueden potenciar los efectos del carvedilol. Por lo tanto, la dosis de estos medicamentos y del medicamento Corvazan® debe ajustarse con precaución.

Interacciones farmacocinéticas.

Inductores o inhibidores de la glucoproteína P, CYP2D6, CYP2D9.

El carvedilol es un inhibidor de la glucoproteína P, por lo que la biodisponibilidad de medicamentos transportados por la glucoproteína P puede aumentar cuando se administra simultáneamente con carvedilol.

Los inhibidores y los inductores de CYP2D6 y CYP2D9 pueden modificar estereoselectivamente el metabolismo sistémico o presistémico del carvedilol, aumentando o disminuyendo la concentración plasmática de los enantiómeros R y S del carvedilol.

Fluoxetina.

En estudios con pacientes con insuficiencia cardíaca, la administración concomitante de fluoxetina, como potente inhibidor de CYP2D6, provocó una inhibición estereoselectiva del metabolismo del carvedilol, aumentando el AUC del enantiómero R(+) en un 77 %.

Agonistas β de broncodilatadores.

Los β-bloqueantes no cardioselectivos contrarrestan los efectos de los agonistas β broncodilatadores, por lo que estos pacientes requieren supervisión cuidadosa.

Medicamentos antiarrítmicos.

Se han observado casos aislados de alteraciones de la conducción (raramente con alteraciones hemodinámicas) cuando se administran carvedilol y diltiazem simultáneamente. Para otros medicamentos con propiedades β-bloqueantes, si se prescribe carvedilol por vía oral junto con bloqueadores del canal de calcio como verapamilo o diltiazem, se recomienda realizar ECG y monitoreo de la presión arterial. Estos medicamentos no deben administrarse por vía intravenosa.

Debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente cuando se administre carvedilol junto con amiodarona (vía oral) o medicamentos antiarrítmicos de clase I. Poco después del inicio del tratamiento con β-bloqueantes, se han notificado casos de bradicardia, paro cardíaco y fibrilación ventricular en pacientes que tomaban amiodarona simultáneamente. Existe riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca si se realiza terapia intravenosa concomitante con antiarrítmicos de clase Ia o Ic.

Interacciones farmacodinámicas.

Dihidropiridinas.

Al administrar dihidropiridinas y carvedilol simultáneamente, debe garantizarse una supervisión cuidadosa del paciente, ya que se han notificado casos de insuficiencia cardíaca y hipotensión arterial grave.

Nitratos.

Potencian el efecto hipotensor.

NSAIDs, estrógenos y corticosteroides.

El efecto antihipertensivo del carvedilol se debilita cuando se administra junto con medicamentos que retienen líquidos y sodio en el organismo (debido a la reducción del efecto hipotensor, como consecuencia de la disminución de la producción de prostaglandinas).

Simpatomiméticos, β-miméticos y α-miméticos.

Al administrarlos simultáneamente existe riesgo de desarrollar hipertensión arterial, bradicardia marcada y asistolia, así como disminución del efecto β-bloqueante del carvedilol.

Ergotamina.

Al administrarla simultáneamente, se potencia la vasoconstricción.

Relajantes musculares.

Al combinar carvedilol con relajantes musculares, se potencia el bloqueo neuromuscular.

Derivados de xantina.

Debe administrarse con precaución junto con derivados de xantina (aminofilina, teofilina), debido a la disminución del efecto β-bloqueante.

Digoxina.

Las concentraciones de digoxina aumentan aproximadamente un 15 % al administrar digoxina y carvedilol simultáneamente. Tanto la digoxina como el carvedilol disminuyen la conducción AV. Se recomienda un monitoreo más estricto de los niveles de digoxina al iniciar, ajustar o suspender el tratamiento con carvedilol.

Insulina o agentes hipoglucemiantes orales.

Los medicamentos con propiedades β-bloqueantes pueden potenciar el efecto de la insulina y de los agentes hipoglucemiantes orales respecto a la reducción de los niveles de glucosa en sangre. Los síntomas de hipoglucemia pueden quedar enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). Por lo tanto, se recomienda un monitoreo regular de la glucemia en pacientes que toman insulina o agentes hipoglucemiantes orales.

Medicamentos que reducen las catecolaminas.

Debe establecerse un control cuidadoso en pacientes que toman tanto medicamentos con propiedades β-bloqueantes como un agente que pueda reducir las catecolaminas (por ejemplo, reserpina, guanetidina, metildopa, guanfacina e inhibidores de la monoaminooxidasa (excepto inhibidores de MAO-B)) para detectar signos de hipotensión y/o bradicardia grave.

Clonidina.

La administración concomitante de clonidina y medicamentos con propiedades β-bloqueantes puede potenciar los efectos de reducción de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. Al finalizar el tratamiento concomitante con medicamentos β-bloqueantes y clonidina, primero debe suspenderse el medicamento β-bloqueante. Luego, tras varios días, puede suspenderse la terapia con clonidina mediante una reducción progresiva de la dosis.

Anestésicos.

Debe tenerse mucha precaución durante la anestesia debido a los efectos sinérgicos negativos inotrópicos e hipotensores del carvedilol y los anestésicos.

Medicamentos que afectan al sistema nervioso central (SNC).

Con medicamentos que afectan al SNC (hipnóticos, tranquilizantes, antidepresivos tricíclicos y alcohol etílico), por la posibilidad de potenciación mutua de los efectos.

Otros medicamentos antihipertensivos.

Como otros medicamentos con acción β-bloqueante, el carvedilol puede potenciar el efecto de otros medicamentos antihipertensivos administrados simultáneamente (por ejemplo, antagonistas de receptores α1) o puede provocar hipotensión según su perfil de efectos adversos.

Otras interacciones.

La administración concomitante de carvedilol con clonidina, guanetidina, reserpina, α-metildopa, guanfacina e inhibidores de la monoaminooxidasa (excepto inhibidores de MAO-B) puede potenciar el efecto hipotensor y disminuir la frecuencia cardíaca. Por lo tanto, debe establecerse un control cuidadoso para detectar signos de hipotensión y/o bradicardia grave.

Dado que el carvedilol sufre un metabolismo oxidativo, su farmacocinética puede alterarse por la inducción o inhibición del sistema enzimático del citocromo P450, por lo que debe considerarse el efecto de:

• rifampicina (se produce una reducción del 70 % en la concentración plasmática de carvedilol);
• barbitúricos (disminuyen la eficacia del carvedilol);
• cimetidina (aumenta la biodisponibilidad del carvedilol en un 30 %);
• digoxina: el carvedilol aumenta la concentración plasmática de digoxina;
• inhibidores del isoenzima CYP2D6 (quinidina, fluoxetina, paroxetina, propafenona): puede suponerse un aumento en la concentración del enantiómero R(+) de carvedilol;
• el carvedilol retrasa el metabolismo de la ciclosporina.

Ciclosporina y tacrolimus

Dos estudios con pacientes trasplantados de riñón y corazón que recibían ciclosporina por vía oral mostraron un aumento en la concentración plasmática de ciclosporina tras el inicio del tratamiento con carvedilol. Aparentemente, el carvedilol aumenta el efecto de la ciclosporina oralmente administrada en aproximadamente un 10–20 %. Para mantener niveles terapéuticos de ciclosporina, es necesario reducir su dosis en promedio entre un 10–20 %. El mecanismo de esta interacción no se conoce, pero podría implicar la inhibición de la glucoproteína P intestinal. Debido a la amplia variabilidad individual en los niveles de ciclosporina, se recomienda controlar cuidadosamente la concentración de ciclosporina tras el inicio del tratamiento con carvedilol y ajustar adecuadamente su dosis. También existen datos que indican que CYP3A4 participa en el metabolismo del carvedilol. Dado que el tacrolimus es sustrato de la glucoproteína P y de CYP3A4, el carvedilol también podría afectar su farmacocinética mediante estos mecanismos de interacción.

Alcohol

La ingesta simultánea de alcohol puede afectar el efecto antihipertensivo del carvedilol y provocar diversos efectos adversos. Se ha demostrado que el consumo de alcohol provoca un efecto hipotensor agudo que puede potenciar la reducción de la presión arterial inducida por carvedilol. Dado que el carvedilol es poco soluble en agua, pero soluble en etanol, la presencia de alcohol puede afectar la velocidad y/o el grado de absorción intestinal del carvedilol al aumentar su solubilidad. Además, se ha demostrado que el carvedilol es parcialmente metabolizado por la enzima CYP2E1, que es inducida e inhibida por el alcohol.

Jugo de pomelo

La ingesta de una sola dosis de 300 ml de jugo de pomelo provocó un aumento del AUC del carvedilol en un 1,2 veces en comparación con el valor correspondiente tras la ingesta de agua. Dado que la relevancia clínica de esta observación no está clara, se recomienda a los pacientes evitar la ingesta simultánea de jugo de pomelo al menos hasta que se establezca una relación estable dosis-respuesta.

Nifedipino

La administración concomitante de nifedipino y carvedilol puede provocar una reducción significativa de la presión arterial.

Características de aplicación.

Hipotensión arterial.

No se recomienda administrar el medicamento a pacientes con presión arterial reducida.

Insuficiencia cardíaca crónica.

En la mayoría de los casos, a los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica se les debe administrar carvedilol además del tratamiento con diuréticos, inhibidores de la ECA, digoxina y/o vasodilatadores. El inicio del tratamiento debe realizarse en condiciones hospitalarias bajo supervisión médica. El tratamiento puede iniciarse únicamente si el estado del paciente ha sido estable durante al menos 4 semanas con la terapia básica convencional. Los pacientes con insuficiencia cardíaca grave (más allá del grado III según la clasificación NYHA), alteraciones del equilibrio electrolítico, presión arterial baja (menos de 100 mm Hg) o edad avanzada (70 años o más), así como aquellos con deshidratación, requieren supervisión continua aproximadamente durante 2 horas después de la primera dosis o tras un aumento de la dosis, ya que puede desarrollarse hipotensión arterial. La hipotensión arterial provocada por una excesiva vasodilatación inicialmente se trata reduciendo la dosis del diurético; si los síntomas persisten, puede reducirse la dosis de cualquier inhibidor de la ECA. Al inicio del tratamiento o durante el aumento de la dosis del medicamento, puede empeorar el curso de la insuficiencia cardíaca o aparecer retención de líquidos. En tal caso, es necesario aumentar la dosis del diurético. Sin embargo, en algunos casos puede ser necesario reducir la dosis o suspender el medicamento. No debe aumentarse la dosis de carvedilol hasta que los síntomas relacionados con el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o la hipotensión arterial debida a una excesiva vasodilatación estén controlados.

Carvedilol debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que toman digoxina, ya que esta combinación prolonga la conducción auriculoventricular.

Carvedilol puede provocar bradicardia. Si la frecuencia cardíaca es < 55 latidos/min y aparecen síntomas relacionados con la bradicardia, debe reducirse la dosis del medicamento.

Dado que carvedilol tiene un efecto negativo dromotrópico, debe administrarse con precaución a pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado.

Si carvedilol se utiliza para tratar hipertensión arterial o angina de pecho en pacientes con insuficiencia cardíaca, el tratamiento debe seguir el esquema recomendado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca: la dosis inicial no debe exceder los 3,125 mg dos veces al día, y cualquier aumento de dosis debe realizarse como mínimo tras 2 semanas de tratamiento con la dosis previa.

El uso de carvedilol en pacientes con hipertensión arterial que ya reciben digitálicos, diuréticos y/o inhibidores de la ECA requiere un control médico estricto, ya que todos estos medicamentos pueden reducir la conducción auriculoventricular.

Medicamentos antiarrítmicos.

Al administrar carvedilol conjuntamente con bloqueadores de canales de calcio, como verapamilo y diltiazem, u otros medicamentos antiarrítmicos, especialmente amiodarona, es necesario controlar la presión arterial y el ECG. Por ello, debe evitarse la administración conjunta intravenosa de estos fármacos.

Alteraciones de la función hepática.

Carvedilol puede provocar, en casos muy raros, un deterioro de la función hepática. En caso de sospecha clínica de empeoramiento, debe evaluarse la función hepática. En caso de insuficiencia hepática, el paciente debe dejar de tomar Corvazan®. Normalmente, tras la suspensión del tratamiento, la función hepática se normaliza.

Los análisis de laboratorio deben realizarse ante la aparición de los primeros síntomas/signos de alteración de la función hepática (por ejemplo, prurito, orina oscura, pérdida persistente de apetito, ictericia, dolor en el hipocondrio derecho o síntomas similares a los de la gripe sin causa aparente). Si los resultados de laboratorio confirman lesión hepática o ictericia, debe suspenderse el tratamiento con carvedilol y no debe volver a administrarse.

Hipotensión ortostática.

Especialmente al inicio del tratamiento con Corvazan® y al aumentar la dosis, puede presentarse hipotensión ortostática con mareos y vértigo, y en ocasiones también pérdida de conciencia. Los pacientes con mayor riesgo son aquellos con insuficiencia cardíaca, personas de edad avanzada y pacientes que toman otros medicamentos hipotensores o diuréticos. Estos efectos pueden prevenirse mediante el uso de una dosis inicial baja de Corvazan®, un aumento cuidadoso de la dosis de mantenimiento y la administración del medicamento tras las comidas. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre cómo prevenir la hipotensión ortostática (precaución al levantarse; si aparecen mareos, el paciente debe sentarse o tumbarse).

Función renal en la insuficiencia cardíaca con congestión.

Se ha observado un deterioro reversible de la función renal durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, presión arterial baja (presión sistólica inferior a 100 mm Hg), cardiopatía isquémica, enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal subyacente. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y estos factores de riesgo, debe evaluarse la función renal durante el ajuste de la dosis de carvedilol mediante titulación, y debe suspenderse o reducirse la dosis si empeora la insuficiencia renal.

Disfunción del ventrículo izquierdo tras infarto agudo de miocardio.

Antes de iniciar el tratamiento con carvedilol, el paciente debe estar clínicamente estable y haber recibido un inhibidor de la ECA durante al menos 48 horas previas a la administración de carvedilol. Además, la dosis del inhibidor de la ECA debe haber sido estable durante al menos 24 horas.

La prescripción del medicamento en casos de angina inestable, así como en bloqueo auriculoventricular de primer grado, requiere especial precaución, registro frecuente del ECG y supervisión médica estrecha.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Carvedilol debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con componente broncoespástico que no toman medicamentos orales o inhalados, y únicamente si el beneficio potencial supera el riesgo potencial.

En pacientes con tendencia al broncoespasmo, puede presentarse dificultad respiratoria debido al posible aumento de la resistencia. Debe establecerse un seguimiento cuidadoso durante el inicio y el aumento de la dosis de carvedilol mediante titulación, y debe reducirse la dosis de carvedilol si durante el tratamiento se observa evidencia de broncoespasmo.

Diabetes mellitus.

Como otros betabloqueadores, carvedilol puede enmascarar los síntomas de hipoglucemia y afectar negativamente el metabolismo de los carbohidratos. Debe tenerse precaución al administrar carvedilol a pacientes con diabetes, ya que los primeros signos de hipoglucemia aguda pueden estar enmascarados o atenuados. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y diabetes, el uso de carvedilol puede asociarse con un empeoramiento del control de la glucemia; por ello, se recomienda un monitoreo regular de los niveles de glucosa en sangre al inicio del tratamiento con carvedilol o al aumentar la dosis mediante titulación, así como un ajuste adecuado de la terapia hipoglucemiante.

Enfermedad vascular periférica.

Carvedilol debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad vascular periférica, ya que los betabloqueadores pueden acelerar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial. Dado que carvedilol también posee propiedades alfa-bloqueantes, este efecto está en gran parte compensado.

Síndrome de Raynaud.

Carvedilol debe administrarse con precaución a pacientes que padecen trastornos de la circulación periférica (por ejemplo, síndrome de Raynaud), ya que los síntomas pueden agravarse.

Tirotoxicosis.

Carvedilol puede enmascarar los síntomas de tirotoxicosis. Tras la suspensión repentina del medicamento, puede presentarse un empeoramiento de la tirotoxicosis y el desarrollo de una crisis tirotoxica.

Anestesia general.

Los betabloqueadores reducen el riesgo de arritmias durante la anestesia, pero también pueden aumentar el riesgo de hipotensión arterial; por ello, debe tenerse precaución con ciertos anestésicos.

Debe administrarse carvedilol con especial precaución a pacientes sometidos a cirugía bajo anestesia general cuando se utilizan anestésicos como éter, ciclopropano o tricloroetileno, que deprimen la función miocárdica.

Bradicardia.

Carvedilol puede provocar bradicardia. Si la frecuencia del pulso disminuye a 55 latidos por minuto o menos, debe reducirse la dosis de carvedilol.

Sensibilidad aumentada.

Debe tenerse precaución al administrar carvedilol a pacientes con antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad y a aquellos que reciben terapia de desensibilización, ya que los betabloqueadores pueden aumentar tanto la sensibilidad a alérgenos como la gravedad de las reacciones anafilácticas.

Se han notificado casos muy raros de reacciones adversas graves en la piel, como necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson, durante el tratamiento con carvedilol. No debe administrarse carvedilol a pacientes que presenten reacciones adversas graves en la piel que puedan estar relacionadas con este medicamento.

Psoriasis.

El tratamiento con carvedilol en pacientes con psoriasis requiere una evaluación cuidadosa del balance riesgo-beneficio, ya que carvedilol puede agravar o desencadenar la aparición de síntomas de psoriasis.

Administración conjunta de bloqueadores de canales de calcio o medicamentos antiarrítmicos.

Es necesario un monitoreo cuidadoso del ECG y la presión arterial en pacientes que reciben terapia concomitante con bloqueadores de canales de calcio como verapamilo o diltiazem, u otros medicamentos antiarrítmicos.

Feocromocitoma.

En pacientes con feocromocitoma, debe iniciarse un bloqueador de receptores α antes de administrar cualquier bloqueador de receptores β. Aunque carvedilol posee actividad farmacológica bloqueante tanto de receptores α como β, no existe experiencia clínica con su uso en esta condición. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar carvedilol a pacientes con sospecha de feocromocitoma.

Angina de Prinzmetal.

En pacientes con angina de Prinzmetal, los betabloqueadores no selectivos pueden provocar dolor torácico. No existe experiencia clínica con carvedilol en estos pacientes, aunque la actividad alfa-bloqueante de carvedilol podría prevenir tales síntomas; sin embargo, debe tenerse precaución al administrar carvedilol a pacientes con sospecha de angina de Prinzmetal.

Lentes de contacto.

Debe advertirse a los pacientes que usan lentes de contacto que carvedilol reduce la producción de lágrimas.

Suspensión del tratamiento.

La interrupción brusca del tratamiento con carvedilol (como con otros betabloqueadores) puede provocar sudoración, taquicardia, disnea, empeoramiento de la angina e incluso infarto de miocardio y arritmias ventriculares. Los pacientes con mayor riesgo son aquellos con angina, en quienes puede presentarse un ataque cardíaco. La dosis debe reducirse gradualmente durante 1-2 semanas. Si es necesario, puede iniciarse simultáneamente una terapia sustitutiva para prevenir la exacerbación de la enfermedad. Si el tratamiento se suspendió temporalmente durante más de 2 semanas, debe reiniciarse a partir de la dosis más baja.

Información importante sobre el excipiente.

El medicamento contiene lactosa monohidrato. En caso de intolerancia conocida a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento.

El medicamento no debe administrarse a pacientes con los siguientes problemas de salud: intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Alcohol.

No se recomienda a los pacientes consumir bebidas alcohólicas durante el tratamiento, ya que el alcohol puede potenciar los efectos de carvedilol.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La experiencia clínica con carvedilol durante el embarazo es limitada. En estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Los betabloqueadores reducen la perfusión placentaria, lo que puede provocar muerte fetal intrauterina, aborto espontáneo o parto prematuro.

Se presume que el uso de carvedilol puede provocar en el feto o recién nacido un síndrome de distress (bradicardia, hipotensión arterial, depresión respiratoria, hipoglucemia e hipotermia). Los recién nacidos pueden tener un riesgo aumentado de complicaciones cardíacas y pulmonares durante el período posparto.

Por lo tanto, el uso de carvedilol durante el embarazo está contraindicado.

Estudios en animales han demostrado que carvedilol y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna de ratas. No se ha establecido la excreción de carvedilol en la leche materna humana. Sin embargo, la mayoría de los betabloqueadores, especialmente las sustancias lipofílicas, atraviesan en distintos grados la leche materna humana.

No se sabe si carvedilol atraviesa a la leche materna. Debido a que carvedilol puede tener efectos perjudiciales en el lactante, el tratamiento con carvedilol debe suspenderse durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manipular maquinaria.

No se han realizado estudios específicos al respecto. Debido a posibles reacciones adversas con carvedilol (por ejemplo, mareos, fatiga aumentada), durante el tratamiento debe tenerse precaución al conducir vehículos o manipular maquinaria. Especial precaución es necesaria al inicio del tratamiento, tras aumentar la dosis, al cambiar de medicamento o al combinarlo con alcohol.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben tomarse durante las comidas y con una cantidad suficiente de líquido.

Hipertensión esencial.

La frecuencia recomendada de administración del medicamento es de 1 vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 12,5 mg 1 vez al día durante los primeros dos días de tratamiento. Posteriormente, la dosis recomendada del medicamento es de 25 mg al día. Si es necesario, la dosis puede aumentarse progresivamente con intervalos mínimos de dos semanas hasta alcanzar la dosis máxima recomendada de 50 mg al día, que debe tomarse en una sola toma o dividirse en dos tomas.

El medicamento puede utilizarse tanto como monoterapia como en combinación con otros fármacos antihipertensivos, especialmente diuréticos tiazídicos.

Pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada al inicio del tratamiento es de 12,5 mg 1 vez al día. Si el efecto alcanzado es insuficiente, la dosis puede aumentarse progresivamente con intervalos mínimos de dos semanas hasta alcanzar la dosis máxima diaria recomendada de 50 mg.

Angina de pecho crónica estable.

La dosis recomendada al inicio del tratamiento es de 12,5 mg 2 veces al día durante los primeros dos días de tratamiento. Posteriormente, la dosis recomendada del medicamento es de 25 mg 2 veces al día. Si es necesario, la dosis puede aumentarse con intervalos mínimos de dos semanas hasta alcanzar la dosis máxima diaria recomendada de 100 mg, que debe dividirse en dos tomas.

Pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada es de 12,5 mg 2 veces al día durante dos días.

Posteriormente, el tratamiento debe continuar con una dosis de 25 mg 2 veces al día, que es la dosis máxima diaria recomendada.

Insuficiencia cardíaca crónica.

La dosis del medicamento debe ajustarse individualmente y su aumento progresivo debe realizarse bajo estricta supervisión médica.

El carvedilol puede utilizarse como complemento a la terapia estándar, pero también puede administrarse a pacientes con intolerancia a los inhibidores de la ECA o a pacientes que reciben digitálicos, hidralazina o nitratos.

Los pacientes que toman digoxina, diuréticos o inhibidores de la ECA deben continuar con las dosis previamente establecidas antes de iniciar el tratamiento con carvedilol.

La dosis inicial recomendada es de 3,125 mg 2 veces al día durante dos semanas de tratamiento. Si esta dosis es bien tolerada por el paciente, puede aumentarse progresivamente con intervalos mínimos de dos semanas, primero a 6,25 mg 2 veces al día, luego a 12,5 mg 2 veces al día y finalmente a 25 mg 2 veces al día. La dosis debe aumentarse hasta la dosis más alta que el paciente tolere bien.

La dosis máxima recomendada es de 25 mg 2 veces al día para todos los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave y para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva leve a moderada cuyo peso corporal no supere los 85 kg. Para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva leve a moderada y peso corporal superior a 85 kg, la dosis máxima recomendada es de 50 mg 2 veces al día.

Al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis, puede producirse un empeoramiento temporal de los síntomas de insuficiencia cardíaca, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave y/o en aquellos que toman dosis altas de diuréticos. Aunque en general no es necesario interrumpir el tratamiento en tales casos, no debe aumentarse la dosis del medicamento. Durante las primeras dos horas tras el inicio del tratamiento con carvedilol o tras un aumento de dosis, el paciente debe permanecer bajo supervisión de un cardiólogo u otro médico. Antes de cada aumento de dosis, debe evaluarse al paciente en busca de posibles síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o de síntomas de vasodilatación excesiva (por ejemplo, evaluando la función renal, peso corporal, presión arterial, frecuencia cardíaca y ritmo cardíaco). Los síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o retención de líquidos se tratan aumentando la dosis del diurético, pero la dosis de carvedilol no debe aumentarse hasta que el estado del paciente se estabilice. En caso de bradicardia o prolongación de la conducción aurículo-ventricular, primero debe comprobarse el nivel plasmático de digoxina. En algunos casos, puede ser necesario reducir la dosis de carvedilol o suspender temporalmente el medicamento. Incluso en tales situaciones, puede continuarse con éxito la titulación de la dosis de carvedilol.

Durante la titulación de la dosis, debe controlarse regularmente la función renal, el recuento de plaquetas y el nivel de glucosa en sangre (en caso de diabetes mellitus no insulinodependiente y/o insulinodependiente). Sin embargo, tras completar la titulación de la dosis, la frecuencia de control puede reducirse.

Si el tratamiento con carvedilol se ha interrumpido durante más de 2 semanas, debe reiniciarse comenzando con una dosis de 3,125 mg 2 veces al día y aumentando progresivamente según las recomendaciones anteriores.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada pueden ser más sensibles al efecto del carvedilol y deben estar bajo supervisión más estrecha.

Pacientes con insuficiencia hepática

El carvedilol no debe administrarse a pacientes con alteraciones graves de la función hepática (ver sección «Contraindicaciones»). En caso de insuficiencia hepática moderada, puede ser necesario ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

La dosis debe ajustarse individualmente para cada paciente, aunque no existen datos que indiquen la necesidad de ajustar la dosis de carvedilol en pacientes con insuficiencia renal.

Interrupción del tratamiento.

El tratamiento con carvedilol no debe interrumpirse bruscamente, especialmente en pacientes con cardiopatía isquémica. La interrupción del tratamiento debe realizarse de forma gradual durante 7–10 días, por ejemplo, reduciendo la dosis diaria a la mitad cada tres días.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños no han sido establecidas, por lo que el medicamento no está indicado para esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, puede desarrollarse hipotensión arterial grave, bradicardia, insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico y paro cardíaco. También son posibles dificultad respiratoria, broncoespasmo, vómitos, alteración del estado de conciencia y convulsiones generalizadas, así como el agravamiento de otras reacciones adversas.

Tratamiento: durante las primeras horas: provocar el vómito y lavado gástrico, seguido del control y corrección de los parámetros vitales en una unidad de cuidados intensivos.

Terapia de soporte

Atropina: 0,5-2 mg por vía intravenosa (para tratar bradicardia grave).

Glucagón: inicialmente en dosis de 1-10 mg por vía intravenosa, seguido de infusión continua a una velocidad de 2-5 mg/hora (para mantener la función cardiovascular).

Simpatomiméticos – dopamina, isoproterenol, orciprenalina o adrenalina – se administrarán según el peso corporal del paciente y la eficacia del tratamiento.

Si en el cuadro clínico de la sobredosis predomina la vasodilatación periférica, debe administrarse adrenalina o noradrenalina bajo control continuo del estado cardiovascular del paciente. En caso de bradicardia resistente al tratamiento medicamentoso, está indicado el uso de un marcapasos artificial. En caso de broncoespasmo, está indicada la administración de betasimpatomiméticos (en forma de aerosol o por vía intravenosa) o la administración intravenosa de aminofilina. En caso de convulsiones generalizadas, se recomienda la administración lenta por vía intravenosa de diazepam o clonazepam.

El carvedilol se une intensamente a las proteínas plasmáticas, por lo que no puede eliminarse mediante diálisis.

Advertencia: en caso de sobredosis grave acompañada de síntomas de shock, la terapia de soporte con antídotos debe mantenerse durante un período prolongado, ya que puede esperarse un aumento del período de semivida del carvedilol y su redistribución. La duración del tratamiento dependerá del grado de sobredosis; la terapia de soporte debe continuar hasta que el estado del paciente se estabilice.

Reacciones adversas.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas no depende de la dosis, excepto por el mareo, alteraciones visuales y bradicardia.

Las categorías de frecuencia de las reacciones adversas son las siguientes:

• muy frecuentes ≥ 1/10;
• frecuentes ≥ 1/100 - < 1/10;
• poco frecuentes ≥ 1/1000 - < 1/100;
• raras ≥ 1/10000 - < 1/1000;
• muy raras < 1/10000.

Infecciones e infestaciones.

Frecuentes: bronquitis, neumonía, infección de las vías respiratorias superiores, infección del tracto urinario.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático.

Frecuentes: anemia;
raras: trombocitopenia;
muy raras: leucopenia, disminución del nivel de protrombina, anemia aplásica.

Trastornos del sistema nervioso central.

Muy frecuentes: cefalea, mareo, fatiga aumentada;
poco frecuentes: parestesia, hipostesia, vértigo, sensación de desmayo, pérdida de conciencia.

Trastornos psiquiátricos.

Frecuentes: depresión, estado depresivo;
poco frecuentes: trastornos del sueño, pesadillas, alucinaciones, confusión mental;
muy raras: psicosis.

Trastornos del sistema cardiocirculatorio.

Muy frecuentes: hipotensión, progresión de la insuficiencia cardíaca;
frecuentes: bradicardia, edema periférico, edema (incluyendo edema generalizado, periférico, dependiente, edema de genitales y piernas), hipotensión ortostática, hipervolemia, trastornos periféricos de la circulación (extremidades frías), claudicación intermitente o fenómeno de Raynaud, exacerbación del síndrome de Charcot;
poco frecuentes: hipertensión arterial, pérdida de conciencia – especialmente al inicio del tratamiento, angina de pecho (incluyendo dolor torácico), taquicardia, bloqueo atrioventricular, disfunción del ventrículo izquierdo tras infarto agudo de miocardio.

Trastornos vasculares.

Muy frecuentes: hipotensión arterial;
frecuentes: enfermedad vascular periférica.

Trastornos del sistema respiratorio.

Frecuentes: empeoramiento de la tos, sibilancias, disnea, asma bronquial (en caso de predisposición a esta patología), síntomas similares a los de la gripe;
raras: broncoespasmo, congestión nasal, estornudos, neumonitis intersticial.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.

Frecuentes: edema pulmonar, asma bronquial en pacientes sensibles;
raras: rinitis.

Trastornos del aparato digestivo.

Frecuentes: náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, dispepsia, aumento del tono y motilidad intestinal;
poco frecuentes: estreñimiento;
raras: sequedad bucal, periodontitis, melena.

Trastornos del hígado y de las vías bilíferas.

Raras: reacciones como insuficiencia hepática aguda y alteraciones de la función hepática en pacientes con aterosclerosis generalizada;
muy raras: aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil transferasa (GGT).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Poco frecuentes: reacciones cutáneas (incluyendo exantema alérgico, dermatitis, sudoración excesiva, urticaria, prurito; lesiones cutáneas similares a psoriasis y lupus eritematoso), lesión cutánea psoriásica o empeoramiento de un estado preexistente, alopecia, sudoración aumentada.

Trastornos oculares.

Frecuentes: disminución de la secreción lagrimal (ojos secos), alteraciones visuales, irritación ocular.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Frecuentes: hipoglucemia, supresión del control de la glucosa en sangre, anorexia/disminución del peso corporal, aumento del peso corporal, hipercolesterolemia, alteración del control de la glucosa en sangre (hiperglucemia, hipoglucemia) en pacientes con diabetes mellitus preexistente, pueden aparecer manifestaciones de diabetes latente, los síntomas de diabetes preexistente pueden empeorar durante la terapia, hiperkalemia, hipertrigliceridemia, hiponatremia, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, creatinina, urea, hipervolemia, retención de líquidos.

Trastornos del sistema musculoesquelético.

Frecuentes: dolor articular, dolor en extremidades;
raras: artralgia, calambres, atrofia muscular.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Poco frecuentes: trastornos de la función eréctil.

Trastornos renales y del tracto urinario.

Frecuentes: insuficiencia renal aguda y alteración de la función renal en pacientes con enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal, trastornos de la micción;
muy raras: incontinencia urinaria en mujeres, hematuria, albúminuria, glucosuria, hiperuricemia.

Trastornos del sistema inmunitario.

Muy raras: reacciones de hipersensibilidad (reacción alérgica), reacciones anafilácticas;
poco frecuentes: angioedema; síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme.

Trastornos generales.

Muy frecuentes: astenia (incluyendo fatiga);
frecuentes: dolor, aumento de la temperatura corporal.

Pruebas de laboratorio.

Frecuentes: hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hiperkalemia, hipertrigliceridemia, hiponatremia, aumento del nivel de fosfatasa alcalina, creatinina, urea;
raras: trombocitopenia;
muy raras: aumento de los niveles de transaminasas en suero, leucopenia, anemia, disminución del nivel de protrombina, glucosuria, hiperuricemia.

Otros efectos adversos.

Frecuentes: síntomas similares a los de la gripe, aumento de la temperatura corporal; infecciones; bronquitis, neumonía, infección de las vías respiratorias superiores, infección del tracto urinario; reacciones anafilácticas, pueden aparecer manifestaciones de diabetes mellitus latente, los síntomas de diabetes mellitus preexistente pueden empeorar durante la terapia; hiperemia. Excepto por el mareo, alteraciones visuales y bradicardia, ninguno de los efectos adversos descritos anteriormente es dependiente de la dosis.

El mareo, la pérdida de conciencia, la cefalea y la astenia suelen ser leves y es más probable que aparezcan al inicio del tratamiento.

Además, se han observado:

• empeoramiento de los síntomas en pacientes con claudicación intermitente o fenómeno de Raynaud;
• en casos aislados, exacerbación de la insuficiencia cardíaca preexistente;
• raramente, ligera afectación hepática (véase la sección «Precauciones de uso»);
• reacciones similares al lupus eritematoso;
• aparición o exacerbación de psoriasis.

Debido al posible aumento de la resistencia de las vías respiratorias en pacientes con predisposición a reacciones broncoespásticas, pueden observarse disnea o ataques asmáticos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Experiencia poscomercialización

El síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y el eritema multiforme solo se han observado en casos en que el carvedilol se administró simultáneamente con otros medicamentos que pueden provocar dichas reacciones.

En pacientes con insuficiencia cardíaca con congestión, el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y la retención de líquidos pueden aparecer durante el aumento de la dosis de carvedilol mediante titulación.

La insuficiencia cardíaca se notificó frecuentemente como un efecto adverso tanto en pacientes que recibieron placebo como en aquellos que recibieron carvedilol (14,5 % y 15,4 %, respectivamente, en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo tras infarto agudo de miocardio).

Se ha observado deterioro reversible de la función renal durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con baja presión arterial, enfermedad coronaria y enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal subyacente.

Como clase, los bloqueadores β-adrenérgicos pueden revelar una diabetes mellitus latente, empeorar una diabetes mellitus manifiesta y suprimir la regulación del nivel de glucosa en sangre.

El carvedilol puede provocar incontinencia urinaria en mujeres, que desaparece tras la interrupción del medicamento.

Enfermedades cardíacas

Paro del nódulo sinusal en pacientes predispuestos (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o pacientes con bradicardia preexistente, disfunción del nódulo sinusal o bloqueo atrioventricular).

Enfermedades de la piel y del tejido celular subcutáneo

Alopecia, hiperhidrosis, reacciones cutáneas graves, tales como necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson (véase la sección «Precauciones de uso»).

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «Kievmedpreparat».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

139, calle Saksaganskogo, 01032, Kiev, Ucrania.