Co-Prenerase®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CO-PRENESSAÒ
Composición:
Principios activos: perindopril, indapamida;
Cada tableta contiene 2 mg de perindopril terc-butilamina y 0,625 mg de indapamida, o 4 mg de perindopril terc-butilamina y 1,25 mg de indapamida, o 8 mg de perindopril terc-butilamina y 2,5 mg de indapamida;
Excipientes: cloruro de calcio, hexahidrato; lactosa monohidrato; crospovidona; celulosa microcristalina; bicarbonato de sodio; dióxido de silicio coloidal acuoso; estearato de magnesio.
Forma farmacéutica. Tabletas.
Propiedades físico-químicas principales:
Tabletas de 2 mg/0,625 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, de color blanco a casi blanco, con bordes biselados y una línea grabada en un lado;
Tabletas de 4 mg/1,25 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, de color blanco a casi blanco, con bordes biselados y una ranura en un lado;
Tabletas de 8 mg/2,5 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, de color blanco a casi blanco, con una ranura en un lado.
Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Perindopril y diuréticos. Código ATC C09B A04.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Co-Prenessa® es una combinación de la sal terc-butilamina del perindopril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), y de la indapamida, un diurético sulfonamida. La acción farmacológica del medicamento se debe a las propiedades de cada componente (perindopril e indapamida) y a su sinergismo aditivo.
Mecanismo de acción
Relacionado con el medicamento Co-Prenessa®
Co-Prenessa® se caracteriza por un efecto antihipertensivo adicional potenciado de ambos componentes.
Relacionado con el perindopril
El perindopril es un inhibidor de la ECA, enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora; además, esta enzima estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y también estimula la degradación de la bradiquinina, un vasodilatador, formando un heptapéptido inactivo.
La inhibición de la ECA conduce a una disminución de la concentración de angiotensina II en el plasma sanguíneo, lo que incrementa la actividad de la renina en el plasma (debido a la supresión de la retroalimentación negativa sobre la liberación de renina) y reduce la secreción de aldosterona. El perindopril también ejerce un efecto antihipertensivo en pacientes con niveles bajos o normales de renina en plasma.
Con un tratamiento continuo, esto conduce a una reducción de la resistencia periférica vascular gracias a la acción sobre los vasos musculares y renales, sin retención de sal ni agua ni taquicardia refleja.
El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos son inactivos.
El perindopril reduce la carga sobre el corazón mediante un efecto vasodilatador sobre las venas, posiblemente debido a cambios en el metabolismo de las prostaglandinas (reducción de la precarga); mediante la disminución de la resistencia periférica total (reducción de la poscarga).
En estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca, se observó una disminución de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho; disminución de la resistencia vascular periférica total; aumento del gasto cardíaco y normalización del índice cardíaco; aumento del flujo sanguíneo regional en los músculos.
Mejoran significativamente los resultados en pruebas con esfuerzo físico.
Relacionado con la indapamida
La indapamida es un derivado de la sulfonamida con un anillo indol, farmacológicamente relacionado con los diuréticos tiazídicos. La indapamida disminuye la reabsorción de sodio en el segmento cortical. Aumenta la excreción urinaria de sodio y cloro, y en menor grado la de potasio y magnesio, provocando así un aumento del diuresis y un efecto antihipertensivo.
Características del efecto antihipertensivo
Relacionado con el medicamento Co-Prenessa®
En pacientes con hipertensión arterial, independientemente de la edad, el medicamento produce un efecto antihipertensivo dependiente de la dosis sobre la presión arterial diastólica y sistólica en posición supina o de pie.
Este efecto antihipertensivo dura 24 horas.
La normalización de la presión arterial se produce durante el primer mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia.
Al interrumpir el tratamiento, no se produce efecto de rebote.
Durante los estudios clínicos, la administración concomitante de perindopril e indapamida produjo efectos antihipertensivos de naturaleza sinérgica en comparación con cada componente por separado.
No se han estudiado los efectos del Co-Prenessa® en dosis bajas (2 mg/0,625 mg) sobre la morbilidad y mortalidad cardiovasculares.
Relacionado con el perindopril
El perindopril es activo en la hipertensión arterial leve, moderada y grave. Disminuye la presión arterial sistólica y diastólica tanto en posición supina como de pie. El efecto hipotensor máximo se alcanza entre 4 y 6 horas después de una dosis única y dura al menos 24 horas. El perindopril tiene un alto nivel de inhibición residual de la ECA (aproximadamente 80 %) a las 24 horas después de la administración.
En pacientes con respuesta inversa, la estabilización de la presión arterial se produce en promedio durante el primer mes de tratamiento y se mantiene sin aparición de taquifilaxia.
La interrupción del tratamiento no se asocia con un síndrome de retirada.
El perindopril tiene propiedades vasodilatadoras y mejora la elasticidad de las arterias grandes, corrige los cambios estructurales en las arterias y provoca una reducción de la hipertrofia del ventrículo izquierdo. La terapia adicional con un diurético tiazídico produce un sinergismo adicional.
La combinación de un inhibidor de la ECA y un tiazida reduce el riesgo de hipokalemia inducida por el diurético en comparación con el uso de un solo componente.
Datos de estudios clínicos sobre el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
La administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II fue evaluada en dos estudios controlados aleatorizados de gran envergadura [ONTARGET (Ensayo global en curso de telmisartán solo y ramipril) y VA NEPHRON-D (Nefropatía diabética en veteranos de los Estados Unidos)].
ONTARGET fue un estudio con pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular en anamnesis o diabetes tipo 2 con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio con pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.
Los estudios no demostraron un beneficio significativo en pacientes con enfermedad renal y/o cardiovascular ni en la mortalidad por estas enfermedades, mientras que, en comparación con la monoterapia, se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, lesión renal aguda y/o hipotensión. Debido a la similitud de las propiedades farmacodinámicas, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.
La administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Estudio de aliskiren en diabetes tipo 2 con puntos finales cardiovasculares y renales) evaluó las ventajas del tratamiento con aliskiren añadido a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo 2 y/o enfermedad renal crónica y enfermedad cardiovascular. El estudio se interrumpió prematuramente debido al mayor riesgo de eventos adversos. La mortalidad por enfermedad cardiovascular, los casos de accidente cerebrovascular, así como los informes de eventos adversos y complicaciones graves (hiperkalemia, hipotensión arterial o alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren en comparación con el grupo placebo.
Uso en niños
No hay datos sobre el uso del medicamento Co-Prenessa® en niños.
Relacionado con la indapamida
La indapamida como monoterapia produce un efecto antihipertensivo que dura 24 horas. Esto ocurre con dosis en las que el efecto diurético es débil.
Su acción antihipertensiva es proporcional a la mejora del estado de las arterias y a la reducción de la resistencia periférica total y arteriolar. La indapamida reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.
Al aumentar la dosis de diuréticos tiazídicos y tiazídicos afines, el efecto antihipertensivo alcanza un límite, mientras que los efectos adversos continúan aumentando. Si el tratamiento no es eficaz, no se debe aumentar la dosis.
Además, se ha demostrado que, en el tratamiento a corto, medio y largo plazo de pacientes con hipertensión arterial, la indapamida no afecta al metabolismo de los lípidos (triglicéridos, lipoproteínas de baja y alta densidad), ni al metabolismo de los carbohidratos, incluso en pacientes con hipertensión arterial y diabetes.
Farmacocinética.
Relacionado con el medicamento Co-Prenessa®
La administración concomitante de perindopril e indapamida no altera sus propiedades farmacocinéticas en comparación con la administración de cada componente por separado.
Relacionado con el perindopril
Absorción y biodisponibilidad
Después de la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, alcanzando la concentración máxima en plasma en 1 hora. El período de semivida de eliminación del perindopril en plasma es de 1 hora.
Dado que la ingestión de alimentos disminuye la conversión del perindopril en perindoprilato, y por lo tanto reduce su biodisponibilidad, se recomienda administrar el perindopril terc-butilamina por vía oral como dosis única diaria por la mañana antes de las comidas.
Metabolismo
El perindopril es un profármaco. El 27 % de la cantidad total de perindopril absorbida se convierte en el metabolito activo perindoprilato. Además, se forman cinco metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas.
Distribución
El volumen de distribución del perindoprilato no ligado es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión a proteínas es insignificante (menos del 20 % del perindoprilato se une a la ECA), aunque depende de la concentración.
Eliminación
El perindoprilato se elimina por orina, y el período de semivida de la fracción no ligada es de aproximadamente 17 horas, alcanzando un estado estable en 4 días.
Linealidad/no linealidad
Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.
Grupos especiales
Pacientes de edad avanzada
En personas de edad avanzada y pacientes con insuficiencia cardíaca o renal, la eliminación del perindoprilato se reduce.
Alteración de la función renal
En caso de alteración de la función renal, se recomienda ajustar la dosis según el grado de alteración (clearance de creatinina).
En caso de diálisis
El perindoprilato se elimina del torrente sanguíneo mediante diálisis, con un clearance de 70 ml/min.
Cirrosis
En la cirrosis hepática, la cinética del perindopril se modifica: el clearance hepático de la molécula inicial se reduce a la mitad, pero la cantidad de perindoprilato formado no cambia, por lo que la dosis del medicamento no necesita ajustarse en esta enfermedad.
Relacionado con la indapamida
Absorción
La indapamida se libera rápidamente y se absorbe casi completamente en el tracto gastrointestinal.
Distribución
La concentración máxima de indapamida en suero sanguíneo se alcanza aproximadamente 1 hora después de la administración. La unión de la indapamida a las proteínas plasmáticas es del 79 %.
Biotransformación y eliminación
El período de semivida en plasma es de 14 a 24 horas (en promedio 18 horas). La administración regular del medicamento no provoca acumulación de indapamida. El 70 % de la indapamida se elimina principalmente por los riñones y el 22 % se excreta en las heces en forma de metabolitos inactivos.
Alteración de la función renal
Los parámetros farmacocinéticos del medicamento permanecen inalterados en pacientes con alteración de la función renal.
Características clínicas.
Indicaciones.
Hipertensión esencial.
Contraindicaciones.
Relacionadas con el perindopril
- Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento, así como a otros inhibidores de la ECA.
- Presencia de angioedema (edema de Quincke) en la historia clínica, relacionado con un tratamiento previo con inhibidores de la ECA (ver sección «Precauciones de uso»).
- Angioedema hereditario o idiosincrásico.
- Tratamiento concomitante con medicamentos que contienen el principio activo aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
- Mujeres embarazadas o mujeres que planean quedarse embarazadas.
- Tratamiento concomitante con sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). El medicamento Co-Prénesa® no debe administrarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
- Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
- Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón funcional único (ver sección «Precauciones de uso»).
Relacionadas con la indapamida
- Hipersensibilidad a la indapamida, a otros sulfonamidas.
- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
- Encefalopatía hepática o alteraciones graves de la función hepática.
- Hipokalemia.
Relacionadas con el medicamento Co-Prénesa®
Co-Prénesa®, 2 mg/0,625 mg, 4 mg/1,25 mg y 8 mg/2,5 mg
- Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.
Debido a la falta de experiencia terapéutica suficiente, no se debe administrar Co-Prénesa®:
- a pacientes en hemodiálisis.
- a pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada no tratada.
Co-Prénesa®, 2 mg/0,625 mg, 4 mg/1,25 mg
- Alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
Co-Prénesa®, 8 mg/2,5 mg
- Alteraciones renales graves y moderadas (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Comunes al perindopril y a la indapamida
Uso concomitante no recomendado
Litio
Durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA se han descrito aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y signos de toxicidad. No se recomienda el uso de perindopril con litio, pero si la terapia combinada es necesaria, se debe realizar un control riguroso de los niveles séricos de litio (ver sección «Precauciones de uso»).
Uso concomitante que requiere observación especial
Baclófeno: potenciación del efecto antihipertensivo. Es necesario realizar un monitoreo de la presión arterial y de la función renal, y si es necesario, ajustar la dosis.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis ≥3 g/día)
La administración conjunta de AINE, especialmente ácido acetilsalicílico en regímenes de dosificación antiinflamatorios, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 e inhibidores no selectivos de AINE, puede provocar una disminución del efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA. Además, los AINE y los inhibidores de la ECA aumentan adicionalmente el nivel de potasio en suero, lo que puede provocar deterioro de la función renal, incluyendo la posibilidad de insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal. Esta combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se debe asegurar una hidratación adecuada del paciente y considerar la monitorización de la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante, así como controles periódicos posteriores.
Uso concomitante que requiere observación
Antidepresivos tipo imipramina (tricíclicos), neurolépticos: potenciación del efecto hipotensor y aumento del riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).
Relacionadas con el perindopril
Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que afecte al SRAA (ver secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Medicamentos que pueden provocar hiperkalemia
El nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman Co-Prénesa® puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden provocar hiperkalemia, tales como aliskirén, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos, heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio, similar al amilorida. La combinación de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de Co-Prénesa® con los medicamentos mencionados anteriormente. Si el uso concomitante de estas sustancias es necesario, deben administrarse con precaución y realizar un monitoreo frecuente del nivel de potasio en suero.
Combinaciones contraindicadas (ver sección «Contraindicaciones»)
Aliskirén
La administración concomitante de perindopril y aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal está contraindicada debido al mayor riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad (ver sección «Contraindicaciones»).
Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, tales como membranas de alto flujo para diálisis o hemofiltración (por ejemplo, membranas de poliacrilo) y para aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato — aumenta el riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). En caso de necesidad de este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar una membrana de diálisis de otro tipo o administrar otra clase de antihipertensivos.
Sacubitrilo/valsartán
La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que la combinación de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán aumenta el riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe comenzar antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Uso concomitante no recomendado
Aliskirén
No se recomienda la administración concomitante de perindopril y aliskirén en todos los demás grupos de pacientes, excepto en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal, debido al mayor riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad (ver sección «Precauciones de uso»).
Tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina
En la literatura se ha descrito que en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus con afectación de órganos diana, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia con medicamentos que afectan al SRAA. La administración de doble bloqueo (es decir, combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) solo es posible en casos individuales con control riguroso de la función renal, niveles de potasio y presión arterial.
Estramustina
Existe riesgo de aumento de la frecuencia de reacciones adversas como angioedema (angioedema).
Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida…), potasio (sales)
Hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en combinación con alteraciones de la función renal (efecto aditivo de hiperkalemia). No se recomienda la combinación de perindopril con los medicamentos mencionados anteriormente (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, deben administrarse con precaución y controlar rigurosamente el nivel de potasio en plasma. Para el uso de espironolactona en insuficiencia cardíaca, ver sección «Uso concomitante que requiere observación especial».
Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)
En pacientes que toman co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) simultáneamente, aumenta el riesgo de hiperkalemia (ver sección «Precauciones de uso»).
Uso concomitante que requiere observación especial
Medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales)
Estudios epidemiológicos han mostrado que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto de reducción de glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con alteraciones de la función renal.
Diuréticos que no contienen potasio
En pacientes que toman diuréticos, y especialmente en aquellos con alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, puede ocurrir una disminución excesiva de la presión arterial tras el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efecto hipotensor se reduce mediante la suspensión del diurético, el aumento del volumen circulante o la ingesta de sal antes del inicio del tratamiento con perindopril. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas y aumentar gradualmente.
En la hipertensión arterial, cuando un diurético previamente administrado pudo haber causado déficit de agua/electrolitos, debe suspenderse antes del inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA (en tales casos, la administración del diurético puede reanudarse posteriormente) o debe administrarse el inhibidor de la ECA en dosis baja con aumento progresivo.
En la insuficiencia cardíaca congestiva con tratamiento con diurético, el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA debe comenzar con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético.
En cualquier caso, es necesario controlar la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas del tratamiento con un inhibidor de la ECA.
Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona o espironolactona)
La administración concomitante de eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5-50 mg/día con inhibidores de la ECA en dosis bajas es necesaria:
- en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA) y fracción de eyección < 40 %, que previamente han tomado inhibidores de la ECA y diuréticos de asa, existe riesgo de hiperkalemia, potencialmente letal, especialmente si no se siguen las recomendaciones para la administración de esta combinación.
Antes de prescribir esta combinación, se debe asegurar la ausencia de hiperkalemia y de insuficiencia renal.
Se recomienda realizar un monitoreo riguroso de la kaliemia y creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.
Racecadotril
Se sabe que los inhibidores de la ECA (por ejemplo, perindopril) pueden provocar angioedema. Este riesgo aumenta con la administración concomitante de racecadotril (medicamento utilizado para el tratamiento de la diarrea aguda).
Inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
En pacientes que toman inhibidores de mTOR concomitantemente, aumenta el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).
Uso concomitante que requiere observación
Agentes antihipertensivos y vasodilatadores
La administración concomitante de agentes antihipertensivos puede potenciar el efecto hipotensor del perindopril. La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede favorecer una disminución adicional de la presión arterial.
Allopurinol, citostáticos o inmunosupresores, corticosteroides sistémicos (administración sistémica) o procainamida: la administración concomitante de estos medicamentos e inhibidores de la ECA puede aumentar el riesgo de leucopenia (ver sección «Precauciones de uso»). Anestésicos: los inhibidores de la ECA pueden potenciar los efectos hipotensores de ciertos anestésicos (ver sección «Precauciones de uso»).
Preparados de oro: rara vez pueden ocurrir reacciones al administrar conjuntamente inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, y preparados inyectables de oro (tiomalato sódico de oro), similares a las que ocurren con los nitratos (enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial).
Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina)
Al administrarse conjuntamente con un inhibidor de la ECA, aumenta el riesgo de angioedema debido a la disminución de la actividad de la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) por la gliptina.
Simpatomiméticos pueden debilitar el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.
Ciclosporina
La administración concomitante de inhibidores de la ECA y ciclosporina puede provocar hiperkalemia. Se recomienda realizar monitoreo del nivel de potasio en suero.
Heparina
La administración concomitante de inhibidores de la ECA y heparina puede provocar hiperkalemia. Se recomienda realizar monitoreo del nivel de potasio en suero.
Relacionadas con la indapamida
Uso concomitante que requiere observación especial
Medicamentos que provocan taquicardia ventricular tipo torsade de pointes: debido al riesgo de hipokalemia, la indapamida debe administrarse con precaución en caso de tratamiento concomitante con medicamentos que provocan taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, tales como, pero sin limitarse a: antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida); antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida, bretilio); ciertos antipsicóticos fenotiazínicos (por ejemplo, clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tiotixeno, trifluperazina), benzamidas (por ejemplo, amisulprida, sulpirida, sulpirida, tiaprida), butirofenonas (por ejemplo, droperidol, haloperidol), otros antipsicóticos (pimozida); otras sustancias (por ejemplo, bepridilo, cisaprido, difemanilo, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, moxifloxacino, vincamina i.v., metadona, astemizol, terfenadina). Se debe prevenir el nivel bajo de potasio y, si es necesario, corregirlo: realizar monitoreo del intervalo QT.
Medicamentos que disminuyen el nivel de potasio, anfotericina B (administración intravenosa), glucocorticoides sistémicos y mineralocorticoides (administración sistémica), tetracosactido, estimulantes laxantes: aumenta el riesgo de hipokalemia (efecto aditivo). Se debe verificar el nivel de potasio en plasma y, si es necesario, corregirlo; se requiere especial precaución durante la administración de glicósidos digitálicos. No se deben administrar laxantes estimulantes del peristaltismo.
Digitálicos: la hipokalemia y/o hiponatremia potencian el efecto tóxico de los digitálicos. Se recomienda realizar monitoreo de potasio, magnesio en plasma sanguíneo y ECG, y, si es necesario, revisar el tratamiento.
Allopurinol: la administración concomitante con indapamida puede provocar un aumento de la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.
Uso concomitante que requiere observación
Diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno)
A pesar de la racionalidad de prescribir esta combinación a ciertos pacientes, es posible el desarrollo de hipokalemia o hiperkalemia (especialmente en pacientes con insuficiencia renal o diabetes mellitus). Se debe controlar el nivel de potasio en plasma sanguíneo, realizar monitoreo ECG y, si es necesario, revisar el tratamiento.
Metformina: en insuficiencia renal funcional relacionada con el uso de diuréticos, especialmente diuréticos de asa, aumenta el riesgo de acidosis láctica por el uso de metformina. No se debe administrar metformina si el nivel de creatinina en plasma es superior a 15 mg/l (135 µmol/l) en hombres y 12 mg/l (110 µmol/l) en mujeres.
Medios de contraste yodados: en caso de deshidratación relacionada con el uso de diuréticos, al administrar medios de contraste yodados, especialmente en dosis altas, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda. Es necesario restablecer el equilibrio hídrico antes de la administración de medios de contraste yodados.
Sales de calcio: riesgo de hipercalcemia debido a la disminución de la excreción de calcio por los riñones.
Ciclosporina, tacrolimus: riesgo de aumento de la concentración de creatinina en plasma sin cambios en los niveles de ciclosporina en circulación, incluso en ausencia de disminución del volumen de líquidos/sales.
Corticosteroides, tetracosactido (administración sistémica)
Disminución del efecto antihipertensivo (retención de sal y agua por los corticosteroides).
Características de uso.
Uso que requiere precaución especial
Comunes a perindopril e indapamida
Para la combinación de dosis bajas de Co-Prenes, tabletas de 2 mg/0,625 mg, no se ha observado una reducción significativa de reacciones adversas en comparación con las dosis más bajas permitidas de los componentes individuales, excepto por la hipopotasemia (ver sección «Características de uso»). No se puede excluir una reacción idiosincrásica al comenzar un nuevo tratamiento antihipertensivo. Para minimizar este riesgo, se debe realizar un monitoreo del estado del paciente.
Litio
La administración concomitante de litio y combinaciones de perindopril/indapamida generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Relacionadas con el perindopril
Bloqueo dual del SRAA
La administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirina ha estado asociada con un mayor riesgo de hipotensión arterial, síncope, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). No se recomienda el bloqueo dual (es decir, la combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) o con aliskirina.
Sin embargo, si es necesario, puede usarse en casos individuales y bajo estricto control de la función renal, niveles de potasio y presión arterial.
No es posible la administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia
Se han observado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que reciben inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. El perindopril debe usarse con especial precaución en pacientes con enfermedades vasculares del colágeno o en aquellos que reciben tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procaínamida, así como en combinación con algunos de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. En algunos pacientes se han desarrollado infecciones graves que, en ciertos casos, no respondieron a la terapia antibiótica intensiva. Si se administra perindopril a estos pacientes, se debe realizar un control periódico del recuento de leucocitos y se debe instruir al paciente para que informe al médico sobre cualquier signo de infección, como dolor de garganta o fiebre (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Hipertensión renovascular
En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único funcional, el tratamiento con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). El uso de diuréticos puede ser un factor favorecedor. La disminución de la función renal puede manifestarse únicamente con cambios mínimos en los niveles de creatinina en suero, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.
Aumento de la sensibilidad/edema angioneurótico
En pacientes tratados con un inhibidor de la ECA, incluyendo perindopril (ver sección «Reacciones adversas»), en algunos casos se ha observado edema angioneurótico del rostro, labios, mucosas, lengua, faringe y/o laringe. Puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tal caso, el uso de perindopril debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar una evaluación cuidadosa hasta la desaparición completa de los síntomas. En caso de edema del rostro y labios, el estado puede mejorar sin tratamiento, aunque el uso de antihistamínicos puede aliviar los síntomas.
El edema angioneurótico de la laringe puede ser fatal. En caso de edema de la lengua, glotis o laringe, existe un riesgo probable de obstrucción de las vías respiratorias. En estos casos, se requiere tratamiento de emergencia, que puede incluir la administración subcutánea de solución de epinefrina 1:1000 (0,3-0,5 ml) y/o el mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias.
Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales.
Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA tienen un mayor riesgo de desarrollar edema angioneurótico al usar inhibidores de la ECA.
Se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal en pacientes que toman inhibidores de la ECA. En tales pacientes se observó dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); a veces, el edema angioneurótico intestinal no se asoció con edema angioneurótico previo del rostro y el nivel del inhibidor de la C1-esterasa fue normal. El diagnóstico de edema angioneurótico se estableció mediante procedimientos como tomografía computarizada abdominal, ecografía o durante intervención quirúrgica; los síntomas desaparecieron tras la suspensión del inhibidor de la ECA. En caso de dolor abdominal en pacientes que toman inhibidores de la ECA, se debe realizar un diagnóstico diferencial para descartar edema angioneurótico intestinal.
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la enzima neutral endopeptidasa (NEP) (por ejemplo, racecadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (especialmente edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya reciben inhibidores de la ECA.
La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse no antes de 36 horas después de la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril debe iniciarse no antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración concomitante de otros inhibidores de la NEP, como racecadotril, y los inhibidores de la ECA también puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la NEP, como racecadotril, en pacientes que toman perindopril, se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo.
Reacciones anafilactoides durante la desensibilización
En pacientes que toman inhibidores de la ECA durante procedimientos de desensibilización (por ejemplo, a veneno de avispa o abeja), se han notificado casos aislados de reacciones anafilactoides prolongadas que ponen en riesgo la vida. Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes alérgicos durante procedimientos de desensibilización y deben evitarse en aquellos que reciben inmunoterapia con veneno. Sin embargo, estas reacciones pueden evitarse mediante la suspensión temporal de los inhibidores de la ECA al menos 24 horas antes del tratamiento en pacientes que requieren tanto inhibidores de la ECA como desensibilización.
Reacciones anafilactoides durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
Raramente, en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante plasmaféresis de LDL con sulfato de dextrano, ocurren reacciones anafilactoides que ponen en riesgo la vida. Estas reacciones pueden evitarse mediante la suspensión temporal de los inhibidores de la ECA antes de cada plasmaféresis.
Pacientes en hemodiálisis
En pacientes sometidos a hemodiálisis con membranas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®) y que reciben tratamiento con inhibidores de la ECA, se han observado reacciones anafilactoides. Para estos pacientes, se debe considerar la posibilidad de usar otros tipos de membranas de diálisis u otro tipo de fármacos antihipertensivos.
Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con fármacos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.
Fármacos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos salinos que contienen potasio
La combinación de fármacos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos salinos que contienen potasio con perindopril generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Embarazo
No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA durante el embarazo. Si se considera necesario continuar el tratamiento antihipertensivo, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a fármacos antihipertensivos alternativos con datos confirmados de seguridad durante el embarazo. Si durante el tratamiento se confirma un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa con un medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Relacionadas con la indapamida
Encefalopatía hepática
En pacientes con alteración de la función hepática, el uso de diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares puede provocar encefalopatía hepática, especialmente con alteraciones del equilibrio electrolítico, que puede progresar hasta coma hepático. En tal caso, el uso de diuréticos debe suspenderse inmediatamente.
Sensibilidad a la luz
Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad en pacientes que toman diuréticos tiazídicos y similares. Si ocurren tales reacciones, se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos. Si es necesario reanudar el tratamiento con diuréticos, se recomienda proteger las áreas sensibles del sol o de fuentes artificiales de luz ultravioleta.
Uso que requiere precaución
Comunes a perindopril e indapamida
Alteración de la función renal
El tratamiento con Co-Prenes® está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).
Si durante el tratamiento con el medicamento en pacientes con hipertensión arterial sin signos evidentes previos de alteración de la función renal aparecen signos de laboratorio de insuficiencia renal, el uso del medicamento debe suspenderse, con posibilidad de reanudar el tratamiento con una dosis menor o con uno de sus componentes. A estos pacientes se les debe realizar monitoreo de potasio y creatinina a las 2 semanas del inicio del tratamiento y cada dos meses durante la estabilización terapéutica. Los casos de insuficiencia renal se observaron principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o con alteraciones previas de la función renal, incluyendo pacientes con estenosis de la arteria renal.
No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único funcional.
Hipotensión arterial y déficit de agua y electrolitos
Existe riesgo de caída repentina de la presión arterial en pacientes con déficit previo de sodio (especialmente en pacientes con estenosis de las arterias renales). Por lo tanto, es necesario verificar sistemáticamente la presencia de síntomas de déficit de agua y electrolitos que pueden surgir con vómitos o diarrea. A estos pacientes se les debe realizar control regular de electrolitos en plasma sanguíneo.
En caso de hipotensión arterial significativa, puede ser necesario administrar solución salina al 0,9 % por vía intravenosa. El uso posterior del medicamento no está contraindicado en caso de hipotensión arterial transitoria. Tras la recuperación del volumen sanguíneo circulante y la normalización de la presión arterial, el tratamiento puede reanudarse con una dosis menor o con uno de los componentes del medicamento.
Nivel de potasio
La combinación de perindopril e indapamida no excluye la posibilidad de hipopotasemia, especialmente en pacientes con diabetes o insuficiencia renal. Como con cualquier otro medicamento que contiene un diurético, se debe realizar un control regular del nivel de potasio.
Relacionadas con el perindopril
Tos
Con el uso de inhibidores de la ECA, a veces aparece tos seca, no productiva y persistente, que desaparece tras la suspensión del tratamiento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos. Si el uso de un inhibidor de la ECA sigue siendo preferible, puede considerarse continuar el tratamiento.
Niños
No se han establecido datos sobre la seguridad y eficacia del uso de perindopril en niños y adolescentes, ya sea por separado o en combinación.
Riesgo de hipotensión arterial y/o insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardíaca, desequilibrio hídrico y electrolítico)
Una estimulación significativa del SRAA, especialmente con un desequilibrio hídrico y electrolítico severo (dieta estricta con restricción de sodio o tratamiento prolongado con diuréticos), se ha observado en pacientes cuya presión arterial inicialmente era baja, en casos de estenosis de las arterias renales, insuficiencia cardíaca con congestión o cirrosis con edema y ascitis.
Por lo tanto, la inhibición de este sistema mediante un inhibidor de la ECA puede provocar, especialmente en la primera dosis y durante las primeras 2 semanas de tratamiento, una caída inesperada de la presión arterial y/o un aumento de los niveles de creatinina en plasma, indicando una insuficiencia renal funcional. A veces esto puede presentarse como un episodio agudo, aunque rara vez, y con diferentes períodos de aparición.
En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con una dosis menor, aumentándola gradualmente.
Pacientes de edad avanzada
Antes de iniciar el tratamiento, se debe verificar la función renal y el nivel de potasio en plasma sanguíneo. La dosis inicial debe ajustarse según la respuesta de la presión arterial, especialmente en casos de desequilibrio hídrico y electrolítico, para evitar una hipotensión arterial inesperada.
Aterosclerosis
Existe riesgo de hipotensión arterial en todos los pacientes, pero especial atención debe prestarse a pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o insuficiencia de la circulación cerebral. A estos pacientes se debe iniciar el tratamiento con una dosis baja.
Hipertensión renovascular
El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. Sin embargo, los inhibidores de la ECA pueden ser adecuados para pacientes con hipertensión renovascular que esperan corrección quirúrgica o cuando dicha cirugía no es posible.
No se recomienda el uso de Co-Prenes®, 8 mg/2,5 mg, en pacientes con estenosis renal conocida o sospechada, ya que el tratamiento debe iniciarse en un entorno hospitalario con una dosis inferior a la de Co-Prenes, 8 mg/2,5 mg.
Al administrar inhibidores de la ECA a pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único funcional, aumenta el riesgo de hipotensión y de insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con diuréticos puede ser un factor favorecedor. La pérdida de función renal puede manifestarse únicamente con cambios mínimos en los niveles de creatinina en plasma, incluso en pacientes con estenosis de la arteria de un riñón.
Si Co-Prenes® se prescribe a pacientes con estenosis renal conocida o sospechada, el tratamiento debe iniciarse en el hospital con una dosis baja y se debe verificar la función renal y el nivel de potasio, ya que en algunos pacientes se ha desarrollado insuficiencia renal funcional, reversible al suspender el tratamiento.
Insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca grave
En pacientes con insuficiencia cardíaca grave (grado IV), el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis reducida, por lo que Co-Prenes®, 8 mg/2,5 mg, no es adecuado como dosis inicial. No se deben suspender los betabloqueadores en pacientes hipersensibles con insuficiencia coronaria: debe añadirse un inhibidor de la ECA al betabloqueador.
Pacientes con diabetes
En pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina (con tendencia espontánea al aumento del nivel de potasio), el tratamiento con Co-Prenes®, 8 mg/2,5 mg no es adecuado, por lo que el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida.
A los pacientes con diabetes que toman antidiabéticos orales o insulina, se debe controlar cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre durante los primeros meses de tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Ascendencia racial
El perindopril, como otros inhibidores de la ECA, reduce menos la PA en pacientes de raza negra con hipertensión que en personas de otras razas, posiblemente debido a niveles bajos de renina en plasma en estos pacientes.
Cirugía/anestesia general
Los inhibidores de la ECA pueden provocar hipotensión arterial durante la anestesia, especialmente si el anestésico administrado tiene potencial hipotensor.
Por lo tanto, se recomienda suspender el tratamiento con inhibidores de la ECA de acción prolongada, como el perindopril, si es posible, un día antes de la intervención quirúrgica.
Estenosis de la válvula aórtica o mitral/cardiomiopatía hipertrófica
Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en el tratamiento de pacientes con estenosis de la válvula aórtica.
Insuficiencia hepática
El tratamiento con inhibidores de la ECA a veces se ha asociado con el desarrollo de un síndrome que comienza como ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante y (a veces) con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome no está claro. En caso de aparición de ictericia o aumento significativo de la actividad de las enzimas hepáticas, se debe suspender el uso de inhibidores de la ECA y se debe realizar seguimiento médico y tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).
Hiperpotasemia
Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperpotasemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. En pacientes con función hepática normal, el efecto hiperglucémico no aumenta.
Los factores de riesgo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal o disminución de la función renal, edad (más de 70 años), diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, insuficiencia cardíaca aguda, acidosis metabólica y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos alimenticios que contienen potasio, sustitutos salinos con potasio u otros fármacos que aumentan la concentración de potasio en suero (por ejemplo, heparina, trimetoprim o co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol, especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina, ácido acetilsalicílico ≥ 3 g/día, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus). El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos salinos que contienen potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del potasio en suero. La hiperpotasemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. A los pacientes que toman inhibidores de la ECA se les debe usar con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina, y se debe realizar un monitoreo cuidadoso del nivel de potasio en suero y de la función renal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Relacionadas con la indapamida
Equilibrio hídrico y electrolítico
Nivel de sodio en plasma
La concentración de sodio en plasma debe determinarse antes del inicio del tratamiento y a intervalos regulares durante el tratamiento. Dado que la disminución de la concentración de sodio en plasma puede ser asintomática al principio, se requiere monitoreo regular. En pacientes de edad avanzada y con cirrosis hepática, la concentración de sodio en plasma debe determinarse con mayor frecuencia (ver secciones «Sobredosis» y «Reacciones adversas»).
Cualquier tratamiento con diuréticos puede provocar hiponatremia, a veces con consecuencias muy graves. La hiponatremia con hipovolemia puede ser causa de deshidratación e hipotensión ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede provocar alcalosis metabólica compensatoria secundaria: la frecuencia e intensidad de este efecto son insignificantes.
Nivel de potasio en plasma
El principal riesgo del tratamiento con tiazidas y diuréticos tiazídicos es la disminución de la concentración de potasio e hipopotasemia. La hipopotasemia puede provocar trastornos musculares. Se han notificado casos de rabdomiólisis, principalmente junto con hipoglucemia grave. En pacientes malnutridos y/o que toman varios fármacos, pacientes de edad avanzada, con cirrosis hepática y ascitis, enfermedad isquémica cardíaca e insuficiencia cardíaca, debe prevenirse la aparición de hipopotasemia (< 3,4 mmol/l).
En tales pacientes, la hipopotasemia aumenta la cardiotoxicidad de los fármacos digitálicos y el riesgo de arritmias.
Los pacientes con intervalo QT prolongado también están bajo cierto riesgo, ya sea por causas hereditarias o iatrogénicas. La hipopotasemia (y también la bradicardia) es, por lo tanto, un factor que favorece el desarrollo de arritmias peligrosas, especialmente taquicardia ventricular polimorfa tipo torsades de pointes, a veces con resultado fatal.
En todos los casos, a estos pacientes se les debe controlar con mayor frecuencia el nivel de potasio en plasma. La primera medición de la concentración de potasio en plasma debe realizarse durante la primera semana tras el inicio del tratamiento.
Si se detectan niveles bajos de potasio, se debe corregir la dosificación. La hipopotasemia detectada junto con una concentración baja de magnesio en suero puede ser resistente al tratamiento si no se corrige el nivel de magnesio en suero.
Nivel de magnesio
Se ha demostrado que los diuréticos tiazídicos y similares, incluyendo la indapamida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Nivel de calcio
Los diuréticos tiazídicos y similares pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un ligero aumento transitorio de la concentración de calcio en plasma. La hipercalcemia persistente puede deberse a hiperaldosteronismo. Por lo tanto, el tratamiento con diuréticos debe suspenderse hasta verificar la función de la glándula paratiroidea.
Glucosa en sangre
En pacientes con diabetes mellitus, es importante controlar el nivel de glucosa en sangre, especialmente en caso de hipopotasemia.
Ácido úrico
En pacientes con hiperuricemia puede observarse una tendencia a ataques de gota.
Función renal y diuréticos
Los diuréticos tiazídicos y similares son más eficaces con función renal normal o con alteración leve (nivel de creatinina en plasma de adultos < 25 mg/l o 220 µmol/l).
En pacientes de edad avanzada, el nivel de creatinina en plasma debe ajustarse según la edad, peso corporal y sexo, según la fórmula de Cockcroft:
aclaramiento de creatinina = (140 – edad) × peso corporal / 0,814 × nivel de creatinina en plasma;
donde: edad en años; peso corporal en kilogramos; nivel de creatinina en plasma en µmol/l.
Esta fórmula es adecuada para hombres de edad avanzada y debe adaptarse para mujeres multiplicando el resultado por 0,85.
La hipovolemia que surge al inicio del tratamiento por pérdida de agua y sodio debido al uso del diurético puede provocar disminución del filtrado glomerular. Esto puede provocar aumento de los niveles de urea y creatinina en plasma. En pacientes con función renal normal, esta insuficiencia renal funcional transitoria desaparece sin consecuencias, pero en pacientes con insuficiencia renal previa puede empeorar.
Deportistas
Los deportistas deben tener en cuenta que el medicamento contiene una sustancia activa (indapamida) que puede provocar una reacción positiva en controles antidopaje.
Efusión coroidea, miopía aguda y glaucoma secundario con ángulo cerrado
Los medicamentos sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que lleva a efusión de la coroides con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, ocurren dentro de unas horas o semanas tras el inicio del tratamiento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario es suspender el medicamento tan pronto como sea posible. Si la presión intraocular permanece sin control, puede requerirse tratamiento médico o quirúrgico urgente. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.
Excipientes
El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con galactosemia hereditaria, deficiencia de lactasa de Lapp o alteración de la absorción de glucosa y/o galactosa.
El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas.
Precauciones especiales relacionadas con el perindopril
El uso de inhibidores de la ECA no se recomienda durante el primer trimestre del embarazo (ver sección «Características de uso»). El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).
No hay evidencia epidemiológica convincente de riesgo teratogénico con el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo, aunque no puede excluirse un pequeño aumento de este riesgo. En casos en que se considere necesario continuar el tratamiento antihipertensivo, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a fármacos antihipertensivos alternativos con datos confirmados de seguridad durante el embarazo. Si durante el tratamiento se confirma un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, reemplazarse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.
Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo tiene efectos tóxicos sobre el embrión (alteración de la función renal, oligohidramnios, retraso en la formación del hueso craneal) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia).
Si se ha usado un inhibidor de la ECA durante el segundo y tercer trimestre, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y la estructura craneal del recién nacido.
A los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA durante el embarazo, se debe observar cuidadosamente para detectar y corregir oportunamente la hipotensión arterial.
Precauciones especiales relacionadas con la indapamida
La cantidad de datos (menos de 300 casos de embarazo) sobre el uso de indapamida durante el embarazo es limitada. El uso prolongado de un diurético tiazídico durante el tercer trimestre puede provocar disminución del volumen sanguíneo circulante en la mujer embarazada y del flujo sanguíneo materno-placentario, lo que puede provocar isquemia feto-placentaria y retraso en el desarrollo fetal. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva.
Como medida preventiva, es deseable evitar el uso de indapamida durante el embarazo.
Período de lactancia
No se recomienda el uso de Co-Prenes durante la lactancia. Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la suspensión del medicamento, considerando la importancia del tratamiento para la madre.
Precauciones especiales relacionadas con el perindopril
El uso de perindopril durante la lactancia no se recomienda debido a la falta de datos en esta categoría de pacientes. Se debe preferir un tratamiento alternativo con perfil de seguridad demostrado, especialmente durante la lactancia de un recién nacido o neonato prematuro.
Precauciones especiales relacionadas con la indapamida
Hay información insuficiente sobre la penetración de indapamida/metabolitos en la leche humana. Puede ocurrir hipersensibilidad a medicamentos derivados de sulfonamidas e hipopotasemia. No puede excluirse el riesgo para recién nacidos/lactantes. La indapamida pertenece a los diuréticos tiazídicos que, durante la lactancia, inhiben la secreción de leche.
No se recomienda el uso de indapamida durante la lactancia.
Fertilidad
Los estudios de toxicidad reproductiva no mostraron efecto sobre la fertilidad en ratas macho y hembra. No hay datos sobre el efecto en la fertilidad humana.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o usar maquinaria.
Las dos sustancias activas, cuando se usan por separado o en combinación como Co-Prenes®, no afectan la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria, pero en algunos pacientes pueden ocurrir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o al usar otros antihipertensivos concomitantemente. Como consecuencia, la capacidad para conducir vehículos o trabajar con maquinaria puede verse afectada negativamente.
Vía de administración y dosis.
Vía oral.
Co-Prénesa®, 2 mg/0,625 mg
La dosis habitual es de 1 comprimido de Co-Prénesa®, 2 mg/0,625 mg, una vez al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas. Si la presión arterial no se controla adecuadamente tras un mes de tratamiento, la dosis puede duplicarse.
Co-Prénesa®, 4 mg/1,25 mg
Los comprimidos de Co-Prénesa®, 4 mg/1,25 mg, están indicados en pacientes en los que la presión arterial no se controla adecuadamente con monoterapia de perindopril.
La dosis habitual es de 1 comprimido de Co-Prénesa®, 4 mg/1,25 mg, una vez al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas.
Siempre que sea posible, se recomienda una titulación individual de la dosis según sus componentes. El comprimido de Co-Prénesa®, 4 mg/1,25 mg, debe administrarse cuando la presión arterial no se controle adecuadamente con el comprimido de Co-Prénesa®, 2 mg/0,625 mg (siempre que sea factible).
En caso de existir indicaciones clínicas, puede decidirse el paso directo desde la monoterapia con perindopril al tratamiento con comprimidos de Co-Prénesa®, 4 mg/1,25 mg.
Co-Prénesa®, 8 mg/2,5 mg
Los comprimidos de Co-Prénesa®, 8 mg/2,5 mg, están indicados para el tratamiento de la hipertensión arterial como sustitución en pacientes que ya estén tomando perindopril e indapamida por separado en las mismas dosis.
La dosis habitual es de 1 comprimido de Co-Prénesa®, 8 mg/2,5 mg, una vez al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas.
La dosis máxima diaria es de 1 comprimido de Co-Prénesa®, 8 mg/2,5 mg.
Grupos especiales
Pacientes de edad avanzada (ver sección «Propiedades farmacológicas»)
Co-Prénesa®, 2 mg/0,625 mg
El tratamiento debe iniciarse con la dosis habitual: 1 comprimido de Co-Prénesa®, 2 mg/0,625 mg, una vez al día.
Co-Prénesa®, 4 mg/1,25 mg
El tratamiento debe iniciarse según la respuesta de la presión arterial y la función renal.
Co-Prénesa®, 8 mg/2,5 mg
En pacientes de edad avanzada, el nivel plasmático de creatinina debe ajustarse según la edad, el peso corporal y el sexo. Si la función renal es normal, el tratamiento puede administrarse según la respuesta de la presión arterial.
Alteración de la función renal
Co-Prénesa®, 2 mg/0,625 mg, 4 mg/1,25 mg
El tratamiento con este medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min). En pacientes con alteración renal moderada (clearance de creatinina entre 30 y 60 ml/min), se recomienda iniciar el tratamiento con las dosis adecuadas de los componentes individuales del medicamento. Los pacientes con un clearance de creatinina ≥ 60 ml/min no requieren ajuste de dosis. El seguimiento médico habitual debe incluir un monitoreo frecuente de los niveles plasmáticos de creatinina y potasio.
Co-Prénesa® 8 mg/2,5 mg
El tratamiento con este medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min). Los pacientes con alteración renal moderada no requieren ajuste de dosis.
Alteración de la función hepática
El tratamiento con este medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Los pacientes con alteración hepática moderada no requieren ajuste de dosis.
Pacientes pediátricos
No se recomienda el uso de este medicamento en niños debido a la insuficiencia de datos sobre su seguridad y eficacia en este grupo de pacientes.
Sobredosificación.
Pueden presentarse los siguientes síntomas: hipotensión arterial, náuseas, vómitos, convulsiones, vértigo, somnolencia, confusión, oliguria hasta anuria (debido a hipovolemia), shock circulatorio. También pueden producirse alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico (disminución de los niveles plasmáticos de potasio y sodio), insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, ansiedad y tos.
Tratamiento. Las medidas de primeros auxilios incluyen la eliminación rápida del medicamento del organismo: lavado gástrico y/o administración de carbón activado. Posteriormente, debe normalizarse el equilibrio hidroelectrolítico en condiciones hospitalarias. En caso de hipotensión arterial significativa, el paciente debe colocarse en posición horizontal con la cabeza baja. El tratamiento recomendado incluye la administración intravenosa de solución de cloruro sódico al 0,9 % o cualquier otro método de expansión volemica. El perindopril puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad
La administración de perindopril inhibe el SRAA y tiende a reducir la pérdida de potasio provocada por la indapamida.
La hipokalemia (nivel de potasio <3,4 mmol/l) se observa en el 2 % de los pacientes que recibieron comprimidos de Co-Prenesa 2 mg/0,625 mg.
La hipokalemia (nivel de potasio <3,4 mmol/l) se observa en el 4 % de los pacientes que recibieron comprimidos de Co-Prenesa 4 mg/1,25 mg.
La hipokalemia (nivel de potasio <3,4 mmol/l) se observa en el 6 % de los pacientes que recibieron comprimidos de Co-Prenesa 8 mg/2,5 mg.
Las reacciones adversas más frecuentes son:
- con perindopril: mareo, cefalea, paréstesis, disgeusia, alteraciones visuales, vértigo, acúfenos, hipotensión, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, prurito, erupción cutánea, calambres musculares y astenia;
- con indapamida: hipokalemia, reacciones de hipersensibilidad, principalmente dermatológicas, en pacientes con predisposición a reacciones alérgicas y asmáticas, y erupciones maculopapulares.
Lista de reacciones adversas
Los efectos adversos que pueden presentarse durante el tratamiento se clasifican según la siguiente frecuencia:
muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raros (≥1/10000, <1/1000), muy raros (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
| Sistema de órganos |
Reacciones adversas |
Frecuencia |
||
| Perindopril |
Indapamida |
|||
| Infecciones e invasiones |
Rinitis |
Muy raro |
- |
|
| Del sistema sanguíneo y del sistema linfático |
Eosinofilia |
Desconocido1) |
- |
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| Agranulocitosis2) |
Muy raro |
Muy raro |
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| Anemia aplásica |
- |
Muy raro |
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| Pancitopenia |
Muy raro |
- |
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| Leucopenia |
Muy raro |
Muy raro |
||
| Neutropenia2) |
Muy raro |
- |
||
| Anemia hemolítica |
Muy raro |
Muy raro |
||
| Trombocitopenia2) |
Muy raro |
Muy raro |
||
| Del sistema inmunitario |
Reacciones de hipersensibilidad (principalmente dermatológicas, en pacientes con predisposición a reacciones alérgicas y asmáticas y erupciones máculo-papulares) |
- |
Frecuente |
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| Del sistema endocrino |
Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) |
Raro |
- |
|
| Alteraciones del metabolismo y trastornos nutricionales |
Hipoglucemia3) |
Infrecuente1) |
- |
|
| Hiperkalemia, reversible al suspender el tratamiento2) |
Infrecuente1) |
- |
||
| Hiponatremia2) |
Infrecuente1) |
Infrecuente |
||
| Hipercalcemia |
- |
Muy raro |
||
| Hipokalemia2) |
- |
Frecuente |
||
| Hipocloremia |
- |
Raro |
||
| Hipomagnesemia |
- |
Raro |
||
| Trastornos psiquiátricos |
Alteraciones del estado de ánimo |
Infrecuente |
- |
|
| Alteraciones del sueño |
Infrecuente |
- |
||
| Depresión |
Infrecuente |
- |
||
| Confusión |
Muy raro |
- |
||
| Del sistema nervioso |
Vertigo |
Frecuente |
- |
|
| Cefalea |
Frecuente |
Raro |
||
| Parastesia |
Frecuente |
Raro |
||
| Alteración del gusto |
Frecuente |
- |
||
| Somnolencia |
Infrecuente1) |
- |
||
| Síncope |
Infrecuente1) |
Desconocido |
||
| Accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a hipotensión excesiva en pacientes con alto riesgo2) |
Muy raro |
- |
||
| Aparición de encefalopatía hepática en caso de insuficiencia hepática2) |
- |
Desconocido |
||
| De los órganos de la visión |
Empeoramiento de la visión |
Frecuente |
Desconocido |
|
| Miopía2) |
- |
Desconocido |
||
| Visión borrosa |
- |
Desconocido |
||
| Glaucoma agudo de ángulo cerrado |
- |
Desconocido |
||
| Exudado coroideo |
- |
Desconocido |
||
| Del oído y del aparato vestibular |
Vértigo |
Frecuente |
Raro |
|
| Zumbidos en los oídos |
Frecuente |
- |
||
| Del corazón |
Aceleración del latido cardíaco |
Infrecuente1) |
- |
|
| Taquicardia |
Infrecuente1) |
- |
||
| Angina de pecho2) |
Muy raro |
- |
||
| Arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular) |
Muy raro |
Muy raro |
||
| Infarto de miocardio, posiblemente tras hipotensión excesiva en pacientes con alto riesgo2) |
Muy raro |
- |
||
| Taquicardia ventricular paroxística del tipo "torsade de pointes" (potencialmente letal) 3) |
Desconocido |
|||
| De los vasos sanguíneos |
Hipotensión arterial (y manifestaciones relacionadas con la hipotensión)2) |
Frecuente |
Muy raro |
|
| Vasculitis |
Infrecuente1) |
- |
||
| Palpitaciones |
Raro |
- |
||
| Fenómeno de Raynaud |
Desconocido |
- |
||
| Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Tos2) |
Frecuente |
- |
|
| Disnea |
Frecuente |
- |
||
| Broncoespasmo |
Infrecuente |
- |
||
| Neumonía eosinofílica |
Muy raro |
- |
||
| Del tracto gastrointestinal |
Dolor abdominal |
Frecuente |
- |
|
| Estreñimiento |
Frecuente |
Raro |
||
| Diarréa |
Frecuente |
- |
||
| Dispepsia |
Frecuente |
- |
||
| Náuseas |
Frecuente |
Raro |
||
| Vómitos |
Frecuente |
Infrecuente |
||
| Sequedad de boca |
Infrecuente |
Raro |
||
| Pancreatitis |
Muy raro |
Muy raro |
||
| Del sistema hepatobiliar |
Hepatitis2) |
Muy raro |
Desconocido |
|
| Alteración de la función hepática |
- |
Muy raro |
||
| De la piel y del tejido subcutáneo |
Prurito |
Frecuente |
- |
|
| Erupción cutánea |
Frecuente |
- |
||
| Erupciones máculo-papulares |
- |
Frecuente |
||
| Urticaria2) |
Infrecuente |
Muy raro |
||
| Edema angioneurótico2) |
Infrecuente |
Muy raro |
||
| Púrpura |
- |
Infrecuente |
||
| Hiperhidrosis |
Infrecuente1) |
- |
||
| Reacción de fotosensibilidad |
Infrecuente1) |
Desconocido |
||
| Pénfigoide |
Infrecuente |
- |
||
| Agravamiento de los síntomas de psoriasis |
Raro1) |
- |
||
| Eritema multiforme |
Muy raro |
- |
||
| Necrólisis epidérmica tóxica |
- |
Muy raro |
||
| Síndrome de Stevens-Johnson |
- |
Muy raro |
||
| Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Calambres musculares |
Frecuente |
- |
|
| Agravamiento de un lupus eritematoso sistémico agudo ya existente |
- |
Desconocido |
||
| Artalgia |
Infrecuente1) |
- |
||
| Mialgia |
Infrecuente1) |
- |
||
| Debilidad muscular |
- |
Desconocido |
||
| Rabdomiólisis |
- |
Desconocido |
||
| Del sistema urinario |
Insuficiencia renal |
Infrecuente |
- |
|
| Insuficiencia renal aguda |
Raro |
Muy raro |
||
| Anuria/oliguria |
Raro |
- |
||
| Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
Disfunción eréctil |
Infrecuente |
Infrecuente |
|
| Reacciones generales y alteraciones en el lugar de administración |
Astenia |
Frecuente |
- |
|
| Dolor en el pecho |
Infrecuente1) |
- |
||
| Malestar general |
Infrecuente1) |
- |
||
| Edemas periféricos |
Infrecuente1) |
- |
||
| Pirexia |
Infrecuente1) |
- |
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| Cansancio |
- |
Raro |
||
| Pruebas |
Aumento de los niveles de urea en plasma |
Infrecuente1) |
- |
|
| Aumento de los niveles de creatinina en plasma |
Infrecuente1) |
- |
||
| Aumento de los niveles de bilirrubina en plasma |
Raro |
- |
||
| Aumento de los niveles de enzimas hepáticas |
Raro |
Desconocido |
||
| Disminución de los niveles de hemoglobina y número de eritrocitos2) |
Muy raro |
- |
||
| Aumento de los niveles de glucosa en plasma |
- |
Desconocido |
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| Aumento de los niveles de ácido úrico en plasma |
- |
Desconocido |
||
| Prolongación del intervalo QT en el ECG3) |
- |
Desconocido |
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| Lesiones, envenenamientos y complicaciones tras procedimientos |
Caídas |
Infrecuente1) |
- |
|
- La frecuencia de reacciones adversas se calculó sobre la base de informes espontáneos durante estudios clínicos.
- Véase la sección «Precauciones de uso».
- Véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso».
Descripción de reacciones adversas individuales
Durante los estudios de Fase II y III que compararon 1,5 mg y 2,5 mg de indapamida, el análisis del potasio en plasma mostró un efecto dependiente de la dosis de la indapamida:
Indapamida 1,5 mg: nivel de potasio en plasma < 3,4 mmol/l observado en el 10 % de los pacientes y < 3,2 mmol/l en el 4 % de los pacientes tras 4-6 semanas de tratamiento. Tras 12 semanas de tratamiento, la reducción media del nivel de potasio en plasma fue de 0,23 mmol/l.
Indapamida 2,5 mg: nivel de potasio en plasma < 3,4 mmol/l observado en el 25 % de los pacientes y < 3,2 mmol/l en el 10 % de los pacientes tras 4-6 semanas de tratamiento. Tras 12 semanas de tratamiento, la reducción media del nivel de potasio en plasma fue de 0,41 mmol/l.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.
Periodo de validez. 3 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original para protegerlo de la humedad.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster; 3, 6 o 9 blísteres por caja de cartón.
15 comprimidos por blíster; 2, 4 o 6 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.