Cisplatino "Ebewe": información detallada

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento CISPLATINO "EBEWE" (CISPLATIN "EBEWE")

Composición:

Principio activo: cisplatino;

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 0,5 mg o 1 mg de cisplatino;

Excipientes: cloruro de sodio, ácido clorhídrico diluido, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente, incolora o casi incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino.

Código ATC L01X A01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El cisplatino (cis-diaminodicloroplatino-II) es un compuesto inorgánico que contiene el metal pesado platino. El cisplatino se une a todas las bases del ADN, especialmente a los átomos N-7 de la guanina y la adenina, e inhibe la síntesis del ADN mediante la formación de enlaces cruzados (puentes) dentro de las cadenas de ADN y entre ellas. También se inhiben la síntesis de proteínas y ARN, aunque en menor grado.

Aunque la acción antineoplásica del cisplatino se asocia principalmente con la inhibición de la síntesis del ADN, existen otros mecanismos de su acción antineoplásica. En particular, el cisplatino aumenta la inmunogenicidad de los tumores. La acción oncolítica del cisplatino es comparable a la de los agentes alquilantes. El cisplatino también posee propiedades inmunosupresoras y antibacterianas, y aumenta la sensibilidad a la radiación.

La acción del cisplatino sobre las células no depende de la fase del ciclo celular.

Farmacocinética.

Después de la administración intravenosa en dosis de 20-120 mg/m² de superficie corporal, el cisplatino se distribuye rápidamente en todos los tejidos. La concentración más alta de platino se observa en el hígado, la próstata y los riñones; algo más baja en la vejiga urinaria, músculos, testículos, páncreas y bazo; y la más baja en el intestino, glándulas suprarrenales, corazón, pulmones, cerebro, incluyendo el cerebelo. Dos horas después de la administración, más del 90 % de la cantidad total de cisplatino en el plasma sanguíneo se une a proteínas. Esta unión es probablemente irreversible. El cisplatino unido a proteínas no posee propiedades antineoplásicas. La farmacocinética del cisplatino es no lineal. Sin intervención enzimática, se transforma en uno o varios metabolitos. Tras la administración intravenosa en infusión en bolo en dosis de 50-100 mg/m² de superficie corporal, la eliminación del cisplatino del plasma sanguíneo presenta un patrón bifásico. La duración del período de semivida en la primera fase (distribución) es de 10-60 minutos, y en la segunda fase (terminal) de 2 a 5 días. El período de semivida del cisplatino en el plasma sanguíneo es más prolongado en pacientes con alteraciones de la función renal. Teóricamente, también podría ser más prolongado en pacientes con ascitis debido a la intensa unión del cisplatino a las proteínas.

Debido a la marcada unión del platino a las proteínas sanguíneas, se observa una eliminación prolongada o incompleta del cisplatino del organismo. Entre 84 y 120 horas, se excreta por la orina entre el 27 % y el 45 % de la dosis administrada. En infusiones prolongadas, la cantidad excretada por orina es mayor. La excreción fecal es mínima, y se detecta una pequeña cantidad de platino en la vesícula biliar y el intestino grueso.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer testicular extendido o metastásico;
cáncer ovárico extendido o metastásico;
cáncer de vejiga extendido o metastásico;
carcinoma escamoso de cabeza y cuello extendido o metastásico;
cáncer de pulmón no microcítico extendido o metastásico;
cáncer de pulmón microcítico extendido o metastásico;
tumores cervicales que se tratan en combinación con radioterapia.

El cisplatino puede administrarse tanto como monoterapia como en terapia combinada.

El medicamento se utiliza para el tratamiento de adultos y niños.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad previa al cisplatino, a otros medicamentos que contienen platino o a cualquier componente del medicamento.
Alteración de la función renal (depuración de creatinina < 60 ml/min).
Deshidratación (para prevenir alteraciones graves de la función renal, es necesaria una hidratación previa y posterior).
Supresión de la médula ósea.
Alteraciones auditivas.
Neuropatía inducida por el tratamiento con cisplatino.
Embarazo y lactancia.
Uso concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla y profilaxis con fenitoína.

Precauciones especiales.

Como con cualquier otro medicamento citotóxico, al manipular el Cisplatino «Ebewe» deben observarse estrictamente las medidas de seguridad: es obligatorio el uso de equipo de protección personal (guantes desechables, mascarillas, gafas, batas, gorros), preferiblemente trabajando bajo cabina de seguridad.

Debe evitarse el contacto de las soluciones de cisplatino con la piel y/o membranas mucosas. Si esto ocurre, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con abundante agua y aplicar crema si aparece irritación (en personas sensibles al platino pueden presentarse reacciones cutáneas).

El personal médico embarazado no debe manipular cisplatino.

Los residuos de solución no utilizada, instrumentos y materiales empleados en la manipulación del cisplatino deben eliminarse según procedimientos establecidos.

La dosificación (cálculo de la dosis) del cisplatino debe realizarse con especial precaución.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El efecto mielosupresor del cisplatino se intensifica con la administración concomitante de otros fármacos que suprimen la médula ósea o con radioterapia.

El efecto nefrotóxico del cisplatino puede aumentar con el tratamiento concomitante de antihipertensivos que contienen furosemida, hidralazina, diazóxido o propranolol.

Con el uso concomitante de allopurinol, colchicina, probenecida o sulfipirazona, puede ser necesario ajustar las dosis de estos fármacos, ya que el cisplatino aumenta la concentración de ácido úrico en sangre.

Salvo en pacientes que reciban cisplatino en dosis superiores a 60 mg/m² de superficie corporal y cuya diuresis no supere los 1000 ml en 24 horas, no debe administrarse diuresis forzada con diuréticos de túbulo contorneado, ya que esto podría provocar daño renal y aumentar la ototoxicidad.

Los síntomas de la acción ototóxica del cisplatino (por ejemplo, vértigo, acúfenos) pueden enmascararse con el uso concomitante de tiaminas, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazinas, tiocantinas o trimetobenzamidas.

Los medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, cefalosporinas, aminoglucósidos) y los ototóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos) potencian el efecto tóxico del cisplatino sobre los órganos correspondientes. Durante o después del tratamiento con cisplatino, debe tenerse precaución al administrar fármacos que se excretan principalmente por riñón (por ejemplo, bleomicina y metotrexato), ya que el cisplatino puede reducir su eliminación renal.

Cuando se combina ifosfamida con cisplatino, se observa un aumento de la excreción de proteínas y una mayor nefrotoxicidad. La ifosfamida también potencia el efecto ototóxico del cisplatino, aunque por sí sola no es ototóxica.

En un estudio clínico aleatorizado se observó que la respuesta al tratamiento con cisplatino en pacientes con cáncer ovárico progresivo empeoraba con el uso concomitante de piridoxina y hexametilmelamina.

Se ha demostrado que la administración de paclitaxel tras cisplatino puede reducir el aclaramiento del paclitaxel en un 33 %, lo que puede intensificar la neurotoxicidad.

Durante la terapia combinada con cisplatino, bleomicina y etopósido, en varios casos se ha observado una disminución de la concentración de litio en sangre. Por ello, durante el tratamiento se recomienda controlar los niveles de litio.

En pacientes con tumores metastásicos o diseminados, docetaxel en combinación con cisplatino provocó un efecto neurotóxico más grave (dependiente de la dosis y sensorial) que cualquiera de las sustancias activas por separado en dosis similares.

Al administrar conjuntamente cisplatino y ciclosporina, debe considerarse la posibilidad de una supresión inmunitaria excesiva con riesgo de linfoproliferación.

El cisplatino puede reducir la absorción de fenitoína y, por tanto, disminuir la eficacia del tratamiento antiepiléptico.

Los agentes quelantes, como la penicilamina, pueden reducir la eficacia del tratamiento con cisplatino.

Durante y hasta tres meses después de finalizar el tratamiento con cisplatino, no debe administrarse vacunación con vacunas vivas. Está estrictamente contraindicado el uso de la vacuna contra la fiebre amarilla debido al riesgo de enfermedad sistémica letal. Debido al riesgo de enfermedad sistémica, se recomienda el uso de vacunas inactivadas.

Al administrar anticoagulantes orales concomitantemente con cisplatino, se recomienda realizar controles periódicos del valor del cociente internacional normalizado (INR).

En pacientes que reciben simultáneamente cisplatino y medicamentos anticonvulsivos, la concentración de estos últimos en suero puede disminuir hasta niveles subterapéuticos.

Características de uso.

El tratamiento con cisplatino debe realizarse bajo la supervisión de un médico oncólogo cualificado.

La cisplatina tiene un efecto tóxico acumulativo ototóxico, nefrotóxico y neurotóxico. Su toxicidad puede aumentarse con la administración combinada con otros medicamentos que ejercen acción tóxica sobre los órganos y sistemas mencionados.

Nefrotoxicidad. La cisplatina provoca efectos nefrotóxicos acumulativos graves. Para reducir la nefrotoxicidad, es necesario realizar una hidratación adecuada del paciente antes, durante y después de la administración intravenosa de cisplatina. Un diuresis de 100 ml/h o más puede minimizar el efecto nefrotóxico de la cisplatina. El diuresis adecuado puede lograrse mediante hidratación previa mediante la administración intravenosa de 2 litros de solución adecuada, o una hidratación similar después de la administración de cisplatina (se recomienda administrar una solución en dosis de 2500 ml/m² durante 24 horas). Si la hidratación activa no es suficiente para mantener un diuresis adecuado, pueden administrarse diuréticos osmóticos (por ejemplo, manitol).

Neuropatía. Se han notificado casos de neuropatía grave. Estas complicaciones pueden ser irreversibles y manifestarse como parestesias, arreflexia, pérdida de la sensibilidad propioceptiva y sensibilidad a la vibración. También se han notificado casos de pérdida de la función motora. Se debe realizar un examen neurológico periódico en los pacientes.

Ototoxicidad. Los síntomas de ototoxicidad pueden incluir acúfenos y/o alteraciones auditivas en el rango de frecuencias altas (de 4000 a 8000 Hz). En algunos casos, puede observarse pérdida auditiva dentro del rango auditivo normal. La pérdida auditiva puede ser unilateral o bilateral, y su frecuencia y gravedad aumentan con la administración repetida del medicamento, aunque en casos aislados se ha notificado sordera tras la primera dosis de cisplatina. La radioterapia previa o simultánea en la región craneal incrementa el riesgo de complicaciones ototóxicas, lo que podría estar relacionado con el pico de concentración de cisplatina en el plasma sanguíneo. No se ha determinado si la ototoxicidad inducida por cisplatina es reversible. Antes del inicio del tratamiento con cisplatina y antes de cada ciclo subsiguiente, se deben realizar audiometrías.

Antes, durante y después del tratamiento con cisplatina, debe controlarse:

función renal;
función hepática;
función del sistema hematopoyético (recuento de eritrocitos, leucocitos y plaquetas);
niveles séricos de electrolitos (concentraciones de calcio, sodio, potasio y magnesio).

Los análisis deben repetirse semanalmente durante todo el período de tratamiento con cisplatina.

El siguiente ciclo de tratamiento no debe iniciarse hasta que los principales parámetros hayan regresado a valores normales, es decir (en adultos):

creatinina sérica: ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
urea: < 25 mg/dl;
recuento de leucocitos: > 4,0 × 10⁹/l;
recuento de plaquetas: > 100 × 10⁹/l;
audiometría: resultados dentro de los límites normales.

Debe tenerse especial precaución al tratar pacientes con neuropatía periférica no causada por cisplatina, así como pacientes con infecciones bacterianas o virales agudas.

En caso de administración paravenosa del medicamento, debe:

suspender inmediatamente la infusión de cisplatina;
sin mover la aguja, aspirar el extravasado de los tejidos y lavarlos con solución de cloruro sódico al 0,9 % (especialmente si se utiliza una solución para infusión con una concentración de cisplatina superior a la recomendada).

Tras la administración de cisplatina, es frecuente la aparición de náuseas, vómitos y diarrea. La administración profiláctica de antieméticos puede ayudar a prevenir o reducir la intensidad de náuseas y vómitos. La pérdida de líquidos debida a vómitos o diarrea debe compensarse.

La insuficiencia renal acumulativa y dependiente de la dosis es el principal factor de toxicidad que limita la dosis de cisplatina. Con mayor frecuencia se observa una disminución de la tasa de filtración glomerular, que se manifiesta por un aumento de los niveles séricos de creatinina y una reducción del flujo plasmático renal efectivo. La hiperuricemia y la hipoalbuminemia pueden favorecer el desarrollo de nefrotoxicidad. Antes de la administración de la siguiente dosis, debe confirmarse la normalización de la función renal.

Los pacientes que siguen una dieta con contenido controlado de sodio deben tener precaución, ya que este medicamento contiene:

frasco de 10 mg/20 ml – 3 mmol (69 mg)/dosis de sodio
frasco de 25 mg/50 ml – 7,7 mmol (177 mg)/dosis de sodio
frasco de 50 mg/100 ml – 15,4 mmol (354 mg)/dosis de sodio
frasco de 100 mg/100 ml – 15,4 mmol (354 mg)/dosis de sodio

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres. Debido al potencial genotóxico de la cisplatina, se recomienda a las mujeres en edad fértil utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar el embarazo durante el tratamiento con cisplatina y al menos durante 7 meses después de su finalización. Se recomienda a los hombres utilizar métodos anticonceptivos eficaces y no concebir hijos durante el tratamiento con cisplatina y al menos durante 4 meses después de su finalización.

Fertilidad. La cisplatina puede provocar infertilidad temporal o permanente. Por ello, se recomienda a los hombres que deseen tener hijos en el futuro considerar la criopreservación del semen antes del inicio del tratamiento.

Embarazo. No existe suficiente información sobre el uso de cisplatina en mujeres embarazadas. La cisplatina puede tener efectos tóxicos sobre el feto y, basándose en sus propiedades farmacológicas, puede provocar malformaciones fetales graves. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva y carcinogenicidad transplacentaria. Por tanto, no se debe administrar cisplatina durante el embarazo, salvo que existan indicaciones vitales.

Tanto a hombres como a mujeres en edad reproductiva que tomen cisplatina se les debe aconsejar el uso de métodos anticonceptivos para prevenir el embarazo durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de finalizarlo. Si tras finalizar el tratamiento el paciente desea tener hijos, debe consultar previamente con un especialista en genética.

Lactancia. La cisplatina ha sido detectada en la leche materna; por tanto, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con cisplatina.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas. Sin embargo, los efectos adversos (por ejemplo, nefrotoxicidad) podrían afectar negativamente esta capacidad. Los pacientes que presenten tales efectos adversos (por ejemplo, somnolencia o vómitos) no deben conducir vehículos ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El cisplatino «Ebewe», concentrado para solución para perfusión, debe diluirse antes de su uso.

Preparación de la solución para perfusión.

El cisplatino «Ebewe» debe diluirse en condiciones asépticas antes de su administración. No deben utilizarse dispositivos médicos, agujas, catéteres, jeringas o sistemas de perfusión intravenosa cuyas partes entren en contacto con el medicamento y que contengan aluminio.

La cantidad necesaria del concentrado, calculada según las recomendaciones indicadas, debe diluirse en 1–2 litros de solución de cloruro sódico al 0,9 % o en una mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de glucosa al 5 % en proporción 1:1 (en esta mezcla, la concentración de cloruro sódico es del 0,45 % y la de glucosa del 2,5 %).

Si no es posible la hidratación previa a la administración del cisplatino, el concentrado también puede diluirse en una mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de manitol al 5 % en proporción 1:1 (en esta mezcla, la concentración de cloruro sódico es del 0,45 % y la de manitol del 2,5 %).

Las soluciones para perfusión con una concentración de cisplatino de 0,1 mg/ml, preparadas diluyendo el cisplatino «Ebewe» con solución de cloruro sódico al 0,9 % o con la mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de glucosa al 5 % en proporción 1:1, son físicamente y químicamente estables durante 28 días, y las diluidas con la mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de manitol al 5 % en proporción 1:1, durante 3 días, siempre que se almacenen al abrigo de la luz a una temperatura de 2–8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente después de su preparación. Si no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre el tiempo y las condiciones de almacenamiento recae en el personal médico o en el médico. Habitualmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, salvo que la solución se haya preparado en condiciones asépticas controladas y certificadas.

Solo deben utilizarse soluciones transparentes e incoloras, sin inclusiones mecánicas visibles. La solución para perfusión está destinada únicamente para uso único.

La solución diluida solo debe administrarse mediante perfusión intravenosa.

Dosis para adultos y niños

Las dosis de cisplatino se determinan según la patología, la respuesta esperada del paciente al tratamiento y si el cisplatino se utiliza como monoterapia o como parte de una quimioterapia combinada. Las dosis indicadas a continuación son recomendadas tanto para adultos como para niños.

En monoterapia, se recomiendan los siguientes esquemas de tratamiento:

Administración única de 50–120 mg/m² de superficie corporal cada 3–4 semanas;
Administración diaria de 15–20 mg/m² de superficie corporal durante 5 días, repitiendo los ciclos cada 3–4 semanas.

En quimioterapia combinada, las dosis deben ser más bajas. La dosis estándar es de 20 mg/m² o más, administrada una vez cada 3–4 semanas.

El siguiente ciclo de tratamiento solo debe iniciarse tras una evaluación completa del estado del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función renal o supresión de la médula ósea

En caso de alteración de la función renal o supresión de la médula ósea, las dosis del medicamento deben reducirse adecuadamente.

Vía de administración

Para perfusión intravenosa

La solución para perfusión solo debe administrarse mediante perfusión intravenosa gota a gota durante 6–8 horas. Debe realizarse una hidratación adecuada 2–12 horas antes de la administración del medicamento y durante al menos 6 horas después de finalizar la perfusión de cisplatino, con el fin de mantener un diuresis suficiente durante y tras la administración del cisplatino. La hidratación se realiza mediante perfusión intravenosa de uno de los siguientes líquidos: solución de cloruro sódico al 0,9 % o mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de glucosa al 5 % en proporción 1:1.

Hidratación previa al tratamiento con cisplatino: perfusión intravenosa de uno de los líquidos mencionados a una velocidad de 100–200 ml/h durante 6–12 horas, con un volumen total de al menos 1 litro.

Hidratación posterior a la administración del medicamento: perfusión intravenosa adicional de 2 litros de uno de los líquidos mencionados a una velocidad de 100–200 ml/h durante 6–12 horas. Si tras la hidratación la diuresis es inferior a 100–200 ml/h, puede ser necesario un diuresis forzado. Para ello, se debe administrar al paciente 37,5 mg de manitol en forma de solución al 10 % (375 ml de solución de manitol al 10 %) por vía intravenosa o utilizar diuréticos, siempre que la función renal sea normal. El manitol o los diuréticos también deben administrarse cuando la dosis de cisplatino supere los 60 mg/m² de superficie corporal. Es necesario que el paciente ingiera grandes cantidades de líquidos durante las 24 horas posteriores a la perfusión de cisplatino para asegurar una excreción urinaria adecuada.

Niños.

En niños, antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento, deben comprobarse los principales parámetros (creatinina sérica, urea, leucocitos, plaquetas, audiograma) para asegurar que han regresado a los valores normales según la edad.

Sobredosis.

Una sobredosis aguda de cisplatino puede provocar insuficiencia renal, insuficiencia hepática, sordera, toxicidad oftálmica (incluyendo desprendimiento de retina), supresión marcada de la función de la médula ósea, náuseas resistentes al tratamiento, vómitos y/o neuritis. La sobredosis puede ser letal. Una hidratación adecuada y un diuresis osmótico inmediatos tras la sobredosis pueden reducir el efecto tóxico del cisplatino.

En caso de sobredosis significativa (≥ 200 mg/m² de superficie corporal), debido al paso del cisplatino a través de la barrera hematoencefálica, puede observarse un efecto directo sobre el centro respiratorio, provocando trastornos respiratorios potencialmente mortales y alteraciones del equilibrio ácido-base.

No existe antídoto específico para la sobredosis de cisplatino. Incluso si se realiza hemodiálisis dentro de las 4 horas posteriores a la sobredosis, el efecto de eliminación del cisplatino del organismo será muy limitado, ya que el cisplatino se une rápida y firmemente a las proteínas.

En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas de soporte generales.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos indeseables dependen de las dosis de cisplatino y pueden tener un carácter acumulativo.

Las reacciones adversas notificadas incluyen: alteraciones hematológicas (leucopenia, trombocitopenia y anemia), trastornos gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos y diarrea), trastornos auditivos (alteraciones de la audición), trastornos renales (insuficiencia renal, nefrotoxicidad, hipouricemia) y fiebre.

En pacientes que recibieron cisplatino como monoterapia, se han notificado efectos ototóxicos graves, así como afectación renal, de la médula ósea y de los órganos auditivos; estos efectos generalmente son dependientes de la dosis y acumulativos. En niños, la ototoxicidad puede ser más grave.

Infecciones e infestaciones. Se ha observado sepsis e infecciones (las complicaciones infecciosas han provocado el fallecimiento en algunos pacientes).

Trastornos renales y del aparato urinario. Alteraciones leves y reversibles de la función renal pueden observarse tras la administración única de cisplatino en dosis medias (20–50 mg/m² de superficie corporal). Tras la administración de cisplatino en dosis altas (50–120 mg/m² de superficie corporal) o su uso diario, puede desarrollarse insuficiencia renal con necrosis tubular, manifestada como uremia o anuria. La insuficiencia renal puede ser irreversible.

La nefrotoxicidad tiene un carácter acumulativo. Puede manifestarse tanto a los 2–3 días como a las 2 semanas tras la administración de la primera dosis de cisplatino. Pueden aumentar las concentraciones séricas de creatinina y urea. La hidratación antes y después de la administración de cisplatino, así como un diuresis de 100 ml/h o superior, reducen el riesgo de lesiones nefrotóxicas. Tras la administración única de cisplatino a una dosis de 50 mg/m² de superficie corporal sin una hidratación adecuada, se han observado síntomas de nefrotoxicidad. Puede presentarse hipouricemia (asintomática o con síntomas de gota). La hipouricemia combinada con lesiones nefrotóxicas se ha notificado en el 25-30 % de los pacientes.

Trastornos del sistema sanguíneo. El cisplatino provoca leucopenia, trombocitopenia y anemia dependientes de la dosis y principalmente reversibles. La mielosupresión tiene un carácter acumulativo. Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica positiva para el test de Coombs (reversible tras la finalización del tratamiento). Se han notificado casos de hemólisis, posiblemente provocada por el cisplatino. Tras la administración de cisplatino en dosis altas, puede producirse una supresión grave de la médula ósea (incluyendo agranulocitosis y/o anemia aplásica). Aproximadamente 14 días tras la administración de cisplatino, el número de leucocitos en los pacientes puede disminuir significativamente (hasta 1,5 × 10⁹/l y menos). El número mínimo de plaquetas se observa aproximadamente a los 21 días (en algunos pacientes puede disminuir hasta 50 × 10⁹/l y menos). Los valores se normalizan aproximadamente a los 39 días.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas. Se han observado casos de leucemia aguda.

Trastornos gastrointestinales. Se presentan anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea (generalmente dentro de las 1–4 horas tras la administración de cisplatino), así como hipocondria. Estos síntomas desaparecen generalmente en la mayoría de los pacientes en un plazo de 24 horas. Las náuseas y la anorexia de menor intensidad pueden persistir hasta 7 días tras la administración del fármaco. En casos aislados, puede desarrollarse inflamación de las mucosas orales.

Trastornos del oído y del laberinto. Alteraciones auditivas se han notificado en algunos pacientes tratados con cisplatino a una dosis de 50 mg/m² de superficie corporal. La ototoxicidad del cisplatino es acumulativa. Las alteraciones auditivas pueden ser irreversibles, y en ocasiones afecta solo a un oído. Generalmente se observan acúfenos y/o alteraciones auditivas en el rango de frecuencias altas (4000–8000 Hz). También se han notificado alteraciones auditivas en el rango auditivo normal (250–2000 Hz). Asimismo, pueden presentarse sordera y alteraciones del aparato vestibular combinadas con vértigo sistémico. La radioterapia en la región craneal antes o durante el tratamiento con cisplatino incrementa el riesgo de pérdida auditiva. Sin embargo, solo en casos aislados los pacientes pierden la capacidad de comunicación normal tras el tratamiento con cisplatino. En niños, las complicaciones pueden ser más graves.

Trastornos oculares. En casos aislados, tras quimioterapia combinada con cisplatino y otros fármacos, se ha observado pérdida de visión. Se han notificado casos de edema del disco óptico con alteraciones visuales, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa, pigmentación de la retina, aunque estos efectos son reversibles y la visión se recupera tras finalizar el tratamiento. Se ha notificado un solo caso de neuritis retrobulbar unilateral con pérdida de agudeza visual tras poliquimioterapia seguida de tratamiento con cisplatino.

Trastornos del sistema nervioso. El tratamiento con cisplatino puede provocar neuropatía periférica (generalmente bilateral y sensorial), en algunos casos pérdida del gusto o de la sensibilidad táctil, o neuritis retrobulbar con pérdida de visión y alteraciones de funciones cerebrales (confusión, disartria, en casos aislados ceguera cortical, pérdida de memoria, parálisis). Se han notificado casos del síndrome de Lhermitte, neuropatía autonómica y mielopatía medular. Se han notificado lesiones graves del cerebro (incluyendo un caso de complicaciones cerebrovasculares agudas, arteritis cerebral, oclusión de la arteria carótida, encefalopatía). También pueden presentarse convulsiones. Si un paciente presenta alguno de los síntomas cerebrales mencionados anteriormente, el tratamiento con cisplatino debe interrumpirse inmediatamente. La acción neurotóxica del cisplatino puede ser reversible, aunque en algunos pacientes las funciones alteradas no se recuperan incluso tras finalizar el tratamiento. Las manifestaciones de la neurotoxicidad pueden presentarse tanto tras un tratamiento prolongado como tras la primera dosis. Desconocido: ictus hemorrágico, ictus isquémico.

Trastornos del metabolismo y nutrición. En casos aislados, pueden desarrollarse hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipofosfatemia e hipopotasemia, con espasmos musculares y/o cambios en el ECG, como consecuencia del daño renal provocado por el cisplatino (la reabsorción de estos cationes en los túbulos renales se reduce). Deshidratación.

Reacciones de hipersensibilidad. En casos aislados, pueden presentarse reacciones anafilácticas (con manifestaciones como erupciones cutáneas, urticaria, eritema, picor). Se han notificado casos aislados de hipotensión arterial, taquicardia, disnea, broncoespasmo, edema facial y angioedema. En tales casos, puede ser necesario el tratamiento con antihistamínicos, epinefrina (adrenalina) y esteroides. Puede presentarse angioedema.

Trastornos del sistema hepatobiliar. En casos aislados, pueden presentarse alteraciones de la función hepática con aumento de las transaminasas séricas, aunque estos cambios son reversibles. A veces se observa disminución del nivel de albúmina, posiblemente relacionada con el tratamiento con cisplatino. Puede haber aumento de los niveles de enzimas hepáticos y de bilirrubina en sangre.

Trastornos del sistema cardiovascular. En casos aislados, pueden presentarse alteraciones del ritmo cardíaco, como bradicardia, taquicardia y otras arritmias. A veces se observan cambios en el ECG. Se han notificado casos de paro cardíaco durante el tratamiento con cisplatino en combinación con otros citostáticos, aunque esto ocurre muy raramente. Puede presentarse enfermedad isquémica cardíaca grave, alteraciones de la función cardíaca e infarto de miocardio.

Trastornos vasculares. En casos aislados, se han notificado alteraciones vasculares (isquemia cerebral o miocárdica, alteraciones de la circulación periférica similares al síndrome de Raynaud). Puede presentarse microangiopatía trombótica (síndrome hemolítico-urémico), leucoencefalopatía, embolia de la arteria pulmonar. La tromboembolia venosa puede presentarse con frecuencia.

Trastornos del sistema inmunitario. Puede producirse inmunosupresión, ronquera.

Trastornos del sistema endocrino. Puede aumentar el nivel de amilasa en suero. En casos aislados, se ha observado una secreción inadecuada de la hormona antidiurética.

Otros efectos adversos. Tras la administración intravenosa del fármaco, puede presentarse edema local, dolor, eritema, úlceras cutáneas y flebitis en el lugar de inyección. Debido al riesgo de extravasación, se recomienda controlar cuidadosamente el sitio de infusión para detectar posibles infiltraciones durante la administración del fármaco.

Se ha observado la aparición de depósitos metálicos en las encías, así como hipocondria.

Pueden presentarse alopecia, alteraciones de la espermatogénesis y de la ovulación, así como ginecomastia dolorosa.

Se han notificado casos de neumonía e insuficiencia respiratoria.

Se ha notificado una posible relación entre el uso de cisplatino y el desarrollo de leucemia no linfoblástica secundaria.

De acuerdo con información de varias fuentes independientes, puede existir una relación entre la quimioterapia combinada con cisplatino y otros fármacos y el desarrollo de alteraciones vasculares (isquemia cerebral o coronaria, alteraciones de la circulación periférica similares al síndrome de Raynaud).

Teóricamente, el cisplatino es carcinogénico (debido a su mecanismo de acción), aunque no existen pruebas prácticas al respecto. En casos aislados se han observado manifestaciones de leucemia aguda durante el tratamiento con cisplatino, generalmente asociadas también con otros fármacos leucemogénicos.

Durante el tratamiento con cisplatino, en casos aislados también se han notificado hipercolesterolemia, secreción inadecuada de la hormona antidiurética, aumento del nivel de amilasa en suero, microangiopatía trombótica combinada con síndrome hemolítico-urémico.

A veces se observa un aumento de la concentración de hierro en sangre.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

Concentrado para solución para infusión 0,5 mg/ml – 3 años.

Concentrado para solución para infusión 1 mg/ml – 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No refrigerar ni congelar. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El cisplatino reacciona con el aluminio formando un precipitado negro de platino. Por lo tanto, durante la preparación y administración de la solución para infusión no deben utilizarse instrumentos con componentes que contengan aluminio si pueden entrar en contacto con el medicamento (incluyendo sistemas para infusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas, etc.).

El cisplatino «Ebewe» no debe mezclarse con ningún otro medicamento, excepto los indicados en la sección «Posología y forma de administración». El cisplatino «Ebewe» no debe diluirse con solución glucosada al 5 % ni con solución de manitol al 5 %, sino únicamente con sus mezclas con solución de cloruro sódico al 0,9 %.

Los antioxidantes (por ejemplo, sulfito sódico), bicarbonatos (bicarbonato sódico), sulfatos, fluorouracilo y paclitaxel pueden inactivar el cisplatino en los sistemas de infusión.

Envase.

20 ml (10 mg) o 50 ml (25 mg) o 100 ml (50 mg) en un frasco, o 100 ml (100 mg) en un frasco.

Frascos de vidrio marrón, tapados con tapones de caucho gris y sellados adicionalmente con tapas de aluminio; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

FARÉVA Unterach GmbH

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.