Cisplatino "Ebewe": informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CISPLATINO "EBEWE" (CISPLATIN "EBEWE")

Composizione:

principio attivo: cisplatino;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 0,5 mg o 1 mg di cisplatino;

eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente, incolore o quasi incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino.

Codice ATC L01X A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il cisplatino (cis-diamminodicloroplatino-II) è un composto inorganico contenente il metallo pesante platino. Il cisplatino si lega a tutte le basi del DNA, in particolare agli atomi N-7 della guanina e dell'adenina, e inibisce la sintesi del DNA attraverso la formazione di legami crociati (cross-linking) all'interno e tra i filamenti del DNA. Anche la sintesi delle proteine e dell'RNA risulta inibita, ma in misura minore.

Sebbene l'effetto antitumorale del cisplatino sia principalmente legato all'inibizione della sintesi del DNA, esistono anche altri meccanismi alla base della sua azione antineoplastica. In particolare, il cisplatino aumenta l'immunogenicità dei tumori. L'azione oncolitica del cisplatino è paragonabile a quella delle sostanze alchilanti. Il cisplatino possiede inoltre proprietà immunosoppressive e antibatteriche e aumenta la sensibilità all'irradiazione.

L'azione del cisplatino sulle cellule non dipende dalla fase del ciclo cellulare.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa in dosi di 20–120 mg/m² di superficie corporea, il cisplatino si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti. Le concentrazioni più elevate di platino si riscontrano nel fegato, nella prostata e nei reni; concentrazioni leggermente inferiori nella vescica urinaria, nei muscoli, nei testicoli, nel pancreas e nella milza; e quelle più basse nell'intestino, nelle ghiandole surrenali, nel cuore, nei polmoni, nel cervello, compreso il cervelletto. Entro due ore dall'infusione, oltre il 90 % della quantità totale di cisplatino presente nel plasma sanguigno si lega alle proteine. Questo legame è probabilmente irreversibile. Il cisplatino legato alle proteine non possiede attività antitumorale. La farmacocinetica del cisplatino è di tipo non lineare. Senza l'intervento di enzimi, il composto si trasforma in uno o più metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa in bolo in dosi di 50–100 mg/m² di superficie corporea, l'eliminazione del cisplatino dal plasma sanguigno avviene in due fasi. La durata della semivita nella prima fase (di distribuzione) è compresa tra 10 e 60 minuti, mentre nella seconda fase (terminale) è di 2–5 giorni. Il tempo di semivita del cisplatino nel plasma sanguigno è più lungo nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Teoricamente, potrebbe essere più prolungato anche nei pazienti con ascite, a causa del marcato legame del cisplatino con le proteine.

A causa del significativo legame del platino con le proteine del sangue, si osserva un'eliminazione prolungata o incompleta del cisplatino dall'organismo. Entro 84–120 ore, attraverso le urine viene escreta dal 27 al 45 % della dose somministrata. Con infusioni prolungate, la quantità di cisplatino escreta nelle urine è maggiore. L'escrezione fecale è minima; piccole quantità di platino sono state riscontrate nella cistifellea e nell'intestino crasso.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro ai testicoli in forma avanzata o metastatica;
cancro ovarico in forma avanzata o metastatica;
cancro della vescica in forma avanzata o metastatica;
carcinoma a cellule squamose della testa e del collo in forma avanzata o metastatica;
carcinoma polmonare non a piccole cellule in forma avanzata o metastatica;
carcinoma polmonare a piccole cellule in forma avanzata o metastatica;
tumori del collo dell’utero trattati in combinazione con radioterapia.

Il Cisplatino può essere utilizzato sia come monoterapia che in terapia combinata.

Il medicinale è indicato per il trattamento di adulti e bambini.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al cisplatino, ad altri medicinali contenenti platino o a uno qualsiasi degli eccipienti, anamnesi nota.
Alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min).
Disidratazione (per prevenire gravi alterazioni della funzionalità renale è necessaria un’idratazione pre- e post-somministrazione).
Depressione del midollo osseo.
Alterazioni dell’udito.
Neuropatia indotta dal trattamento con cisplatino.
Gravidanza e allattamento.
Somministrazione contemporanea al vaccino contro la febbre gialla e terapia profilattica con fenitoina.

Precauzioni particolari.

Come per tutti gli altri agenti citotossici, durante la manipolazione del Cisplatino "Ebewe" è necessario seguire le norme di sicurezza: utilizzare obbligatoriamente abbigliamento protettivo (guanti monouso, maschere, occhiali, camici, cuffie); se possibile, operare sotto cappa aspirante.

È necessario evitare il contatto delle soluzioni di cisplatino con la cute e/o le membrane mucose. In caso di contatto accidentale, lavare abbondantemente la zona interessata con acqua e applicare una crema in caso di irritazione (in soggetti sensibili al platino possono verificarsi reazioni cutanee).

Il personale medico in stato di gravidanza non deve manipolare il cisplatino.

Le soluzioni non utilizzate, gli strumenti e i materiali impiegati nella manipolazione del cisplatino devono essere smaltiti secondo procedure definite.

Il dosaggio (calcolo della dose) del cisplatino deve essere effettuato con particolare cautela.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’effetto mielosoppressivo del cisplatino può essere potenziato dall’uso concomitante di altri farmaci che deprimono la funzione del midollo osseo o dalla radioterapia.

L’effetto nefrotossico del cisplatino può essere accentuato dal trattamento concomitante con farmaci antipertensivi contenenti furosemide, idralazina, diazossido e propranololo.

Nel caso di somministrazione concomitante di allopurinolo, colchicina, probenecid o sulfipirazone, può essere necessario correggere il dosaggio di questi farmaci, poiché il cisplatino aumenta la concentrazione ematica di acido urico.

Ad eccezione dei pazienti ai quali viene somministrato cisplatino in dosi superiori a 60 mg/m2 di superficie corporea e nei quali la diuresi non supera i 1000 ml nelle 24 ore, non è consigliabile effettuare un diuresi forzata con l’uso di diuretici a livello tubulare, poiché ciò potrebbe causare danno renale e aumentare l’ototossicità.

I sintomi dell’effetto ototossico del cisplatino (ad esempio vertigini, acufeni) possono essere mascherati dall’uso concomitante di farmaci antiamminici, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazine, tioxantini o trimetobenzamidi.

Farmaci nefrotossici (ad esempio cefalosporine, aminoglicosidi) e farmaci ototossici (ad esempio aminoglicosidi) potenziano l’effetto tossico del cisplatino sugli organi corrispondenti. Durante o dopo il trattamento con cisplatino, si deve prestare cautela nella somministrazione di farmaci eliminati principalmente attraverso i reni (ad esempio bleomicina e metotrexato), poiché il cisplatino può ridurre l’eliminazione renale.

Nell’uso combinato di ifosfamide e cisplatino si osserva un aumento dell’escrezione proteica e un potenziamento della nefrotossicità. L’ifosfamide potenzia inoltre l’effetto ototossico del cisplatino, anche se l’ifosfamide di per sé non è ototossico.

In uno studio clinico randomizzato si è osservato che la risposta alla terapia con cisplatino in pazienti con cancro ovarico progressivo è peggiore quando si somministrano contemporaneamente piridossina ed esametilmelammina.

È stato dimostrato che la somministrazione di paclitaxel dopo il cisplatino può ridurre il clearance del paclitaxel del 33%, aumentando così la neurotossicità.

Nella terapia combinata con cisplatino, bleomicina ed etoposide, in alcuni casi è stata osservata una riduzione della concentrazione ematica di litio. Pertanto, durante il trattamento, si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di litio.

In pazienti con tumori metastatici o avanzati, il docetaxel in combinazione con cisplatino ha causato effetti neurotossici più gravi (dipendenti dalla dose e di tipo sensoriale) rispetto alle singole sostanze attive utilizzate come monoterapia a dosi simili.

Nel caso di somministrazione concomitante di cisplatino e ciclosporina, si deve considerare la possibile eccessiva soppressione del sistema immunitario con rischio di linfoproliferazione.

Il cisplatino può ridurre l’assorbimento della fenitoina, riducendo così l’efficacia della terapia antiepilettica.

Composti chelanti, in particolare penicillamina, possono ridurre l’efficacia del trattamento con cisplatino.

Durante e per un periodo di tre mesi dopo la fine del trattamento con cisplatino, non si deve effettuare vaccinazione con vaccini vivi attenuati. La somministrazione del vaccino contro la febbre gialla è strettamente controindicata a causa del rischio di malattia sistemica letale. A causa del rischio di malattia sistemica, si raccomanda l’uso di vaccini inattivati.

Nel caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti orali, si raccomanda un controllo regolare del valore del rapporto internazionale normalizzato (INR).

In pazienti che ricevono contemporaneamente cisplatino e farmaci anticonvulsivanti, la concentrazione ematica di questi ultimi può ridursi a livelli subterapeutici.

Caratteristiche di impiego.

La terapia con cisplatino deve essere effettuata sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato.

Il cisplatino è caratterizzato da un’azione tossica cumulativa ototossica, nefrotossica e neurotossica. La sua tossicità può essere potenziata dall’uso concomitante di altri farmaci che esercitano effetti tossici sugli organi e sui sistemi indicati.

Nefrotossicità. Il cisplatino causa effetti nefrotossici gravi e cumulativi. Per ridurre la nefrotossicità è necessario effettuare un’adeguata idratazione del paziente prima, durante e dopo la somministrazione endovenosa del cisplatino. Un diuresi di 100 ml/ora o superiore può minimizzare l’effetto nefrotossico del cisplatino. Un’adeguata diuresi può essere garantita mediante un’idratazione pre-infusione con 2 litri di soluzione appropriata oppure con un’idratazione analoga dopo la somministrazione del cisplatino (si raccomanda la somministrazione di una soluzione in un volume di 2500 ml/m² nell’arco di 24 ore). Se l’idratazione attiva non è sufficiente a mantenere un’adeguata diuresi, possono essere utilizzati diuretici osmotici (ad esempio mannitolo).

Neuropatia. Sono stati riportati casi di neuropatia grave. Queste complicanze possono essere irreversibili e manifestarsi con parestesie, areflessia, perdita della sensibilità propriocettiva e della sensibilità alle vibrazioni. Sono stati inoltre riportati casi di perdita della funzione motoria. I pazienti devono essere sottoposti a esami neurologici in modo regolare.

Ototossicità. I sintomi di ototossicità possono includere acufeni e/o perdita dell’udito nelle frequenze alte (da 4000 a 8000 Hz). In alcuni casi può verificarsi una perdita dell’udito nel range uditivo normale. La perdita dell’udito può essere unilaterale o bilaterale ed è più frequente e grave con somministrazioni ripetute del farmaco; tuttavia, in rari casi, è stata riportata sordità anche dopo la prima somministrazione di cisplatino. Un’irradiazione preesistente o concomitante della regione cranica aumenta il rischio di complicanze ototossiche, probabilmente correlato al picco di concentrazione plasmatica del cisplatino. Non è chiaro se l’ototossicità indotta dal cisplatino sia reversibile. Prima dell’inizio della terapia con cisplatino e prima di ogni ciclo successivo è necessario eseguire un’audiometria.

Prima, durante e dopo il trattamento con cisplatino è necessario monitorare:

la funzionalità renale;
la funzionalità epatica;
la funzionalità del sistema emopoietico (numero di eritrociti, leucociti e piastrine);
i livelli sierici di elettroliti (calcio, sodio, potassio, magnesio).

Gli esami devono essere ripetuti settimanalmente per tutta la durata della terapia con cisplatino.

Il successivo ciclo di trattamento non deve essere iniziato prima della normalizzazione dei principali parametri, ossia (negli adulti):

creatinina sierica: ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
urea: < 25 mg/dl;
numero di leucociti: > 4,0 × 10⁹/l;
numero di piastrine: > 100 × 10⁹/l;
audiometria: risultati entro i limiti normali.

Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti con neuropatia periferica non causata dal cisplatino, nonché di pazienti con infezioni batteriche o virali acute.

In caso di somministrazione paravenosa del farmaco è necessario:

interrompere immediatamente l’infusione di cisplatino;
senza muovere l’ago, aspirare l’extravasato dai tessuti e lavarli con soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro (in particolare se si utilizza una soluzione per infusione con concentrazione di cisplatino superiore a quella raccomandata).

Dopo la somministrazione di cisplatino si osservano frequentemente nausea, vomito e diarrea. L’uso profilattico di antiemetici può aiutare a prevenire nausea e vomito o ridurne l’intensità. La perdita di liquidi dovuta a vomito o diarrea deve essere compensata.

L’insufficienza renale cumulativa e dipendente dalla dose è il principale fattore di tossicità che limita la dose di cisplatino. La riduzione della filtrazione glomerulare è la manifestazione più comune, caratterizzata dall’aumento della creatinina sierica e dalla riduzione del flusso plasmatico renale efficace. L’iperuricemia e l’iperalbuminemia possono favorire lo sviluppo della nefrotossicità. Prima della somministrazione della dose successiva è necessario verificare la normalizzazione della funzionalità renale.

I pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio devono prestare attenzione poiché questo medicinale contiene:

flacone da 10 mg/20 ml – 3 mmol (69 mg)/dose di sodio
flacone da 25 mg/50 ml – 7,7 mmol (177 mg)/dose di sodio
flacone da 50 mg/100 ml – 15,4 mmol (354 mg)/dose di sodio
flacone da 100 mg/100 ml – 15,4 mmol (354 mg)/dose di sodio

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile / contraccezione in uomini e donne. A causa del potenziale genotossico del cisplatino, si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci ed evitare la gravidanza durante il trattamento con cisplatino e per almeno 7 mesi dopo la sua interruzione. Si raccomanda agli uomini di utilizzare metodi contraccettivi efficaci ed evitare la paternità durante il trattamento con cisplatino e per almeno 4 mesi dopo la sua interruzione.

Fertilità. Il cisplatino può causare sterilità temporanea o permanente. Pertanto, agli uomini che desiderano avere figli in futuro si raccomanda la crioconservazione dello sperma prima dell’inizio della terapia.

Gravidanza. Non vi è un numero sufficiente di dati sull’uso del cisplatino in donne in gravidanza. Il cisplatino può avere effetti tossici sul feto e, sulla base delle sue proprietà farmacologiche, può causare gravi malformazioni fetali. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva e cancerogenicità transplacentare. Pertanto, il cisplatino non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che non vi siano indicazioni vitali.

Sia agli uomini che alle donne in età fertile che assumono cisplatino si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi per prevenire la fecondazione durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia. Se dopo la conclusione del trattamento il paziente desidera avere figli, è consigliabile consultare preventivamente un genetista.

Allattamento. Il cisplatino è stato riscontrato nel latte materno; pertanto, l’allattamento al seno durante la terapia con cisplatino è controindicato.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, gli effetti collaterali (ad esempio la nefrotossicità) possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Ai pazienti che manifestano tali effetti collaterali (ad esempio sonnolenza o vomito) non si deve consentire di guidare l’auto o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Cisplatino "Ebewe", concentrato per soluzione per infusione, deve essere diluito prima dell'uso.

Preparazione della soluzione per infusione.

Il Cisplatino "Ebewe" deve essere diluito in condizioni asettiche prima della somministrazione. Durante la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione, non devono essere utilizzati dispositivi medici le cui parti a contatto con il prodotto contengano alluminio (questo riguarda sistemi per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe).

La quantità necessaria di concentrato per soluzione per infusione, calcolata secondo le raccomandazioni indicate, deve essere diluita in 1–2 litri di soluzione di sodio cloruro 0,9% oppure in una miscela di soluzione di sodio cloruro 0,9% e soluzione di glucosio 5% nel rapporto 1 : 1 (in tale soluzione la concentrazione di sodio cloruro è 0,45% e quella di glucosio è 2,5%).

Se non è possibile effettuare l'idratazione prima della somministrazione del cisplatino, il concentrato può essere diluito anche in una miscela di soluzione di sodio cloruro 0,9% e soluzione di mannitolo 5% nel rapporto 1 : 1 (in tale soluzione la concentrazione di sodio cloruro è 0,45% e quella di mannitolo è 2,5%).

Le soluzioni per infusione con concentrazione di cisplatino 0,1 mg/ml, ottenute diluendo il Cisplatino "Ebewe" con soluzione di sodio cloruro 0,9% o con la miscela di soluzione di sodio cloruro 0,9% e soluzione di glucosio 5% nel rapporto 1 : 1, sono fisicamente e chimicamente stabili per 28 giorni, mentre quelle diluite con la miscela di soluzione di sodio cloruro 0,9% e soluzione di mannitolo 5% nel rapporto 1 : 1 sono stabili per 3 giorni, se conservate al riparo dalla luce a una temperatura di 2–8 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se non viene utilizzata immediatamente, la responsabilità per la durata e le condizioni di conservazione ricade sul personale medico o sul medico curante. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la soluzione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e certificate.

È possibile utilizzare esclusivamente soluzioni limpide, incolori e prive di inclusioni meccaniche visibili. La soluzione per infusione è destinata all'uso monouso.

La soluzione diluita può essere somministrata solo per via endovenosa in infusione.

Dosi per adulti e bambini

Le dosi di cisplatino dipendono dalla patologia, dalla risposta prevista del paziente alla terapia e dal fatto che il cisplatino venga utilizzato come monoterapia o come parte di una chemioterapia combinata. Le dosi riportate di seguito sono raccomandate sia per adulti che per bambini.

Nel caso di monoterapia, si raccomandano i seguenti schemi terapeutici:

somministrazione singola di 50–120 mg/m² di superficie corporea ogni 3–4 settimane;
somministrazione giornaliera di 15–20 mg/m² di superficie corporea per 5 giorni consecutivi, con ripetizione dei cicli ogni 3–4 settimane.

Nel caso di chemioterapia combinata, le dosi devono essere più basse. La dose standard è di 20 mg/m² o più, somministrata singolarmente ogni 3–4 settimane.

Il trattamento successivo può essere iniziato solo dopo una valutazione completa delle condizioni del paziente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale o con soppressione del midollo osseo

In caso di alterazioni della funzionalità renale o di soppressione del midollo osseo, la dose del farmaco deve essere adeguatamente ridotta.

Modalità di somministrazione

Per infusione endovenosa

La soluzione per infusione deve essere somministrata esclusivamente per infusione endovenosa gocciolata della durata di 6–8 ore. Per 2–12 ore prima dell'infusione e per almeno 6 ore dopo la fine dell'infusione di cisplatino, deve essere effettuata un'idratazione adeguata, necessaria per mantenere un sufficiente diuresi durante e dopo la somministrazione del cisplatino. L'idratazione viene effettuata mediante infusione endovenosa di una delle seguenti soluzioni: soluzione di sodio cloruro 0,9% oppure miscela di soluzione di sodio cloruro 0,9% e soluzione di glucosio 5% nel rapporto 1 : 1.

Idratazione prima del trattamento con cisplatino: infusione endovenosa di una delle soluzioni indicate, con velocità di 100–200 ml/ora per 6–12 ore, per un volume totale di almeno 1 litro.

Idratazione dopo la somministrazione del farmaco: infusione endovenosa di ulteriori 2 litri di una delle soluzioni indicate, con velocità di 100–200 ml/ora per 6–12 ore. Se dopo l'idratazione la diuresi è inferiore a 100–200 ml/ora, può essere necessario un diuresi forzata. In tal caso, somministrare al paziente 37,5 mg di mannitolo sotto forma di soluzione al 10% (375 ml di soluzione di mannitolo al 10%) per via endovenosa oppure utilizzare diuretici, a condizione che la funzionalità renale sia normale. Mannelitolo o diuretici devono essere somministrati anche nei casi in cui la dose di cisplatino superi i 60 mg/m² di superficie corporea. È necessario che il paziente assuma una grande quantità di liquidi nelle 24 ore successive all'infusione di cisplatino per garantire un'adeguata escrezione urinaria.

Bambini.

Nei bambini, prima di iniziare il ciclo successivo di trattamento, è necessario verificare che i principali parametri (creatinina sierica, urea, leucociti, piastrine, audiogramma) siano tornati ai valori normali per l'età.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio acuto di cisplatino può causare insufficienza renale, insufficienza epatica, sordità, tossicità oculare (incluso distacco della retina), marcata soppressione della funzionalità del midollo osseo, nausea incoercibile, vomito e/o neuropatia. Il sovradosaggio può essere fatale. Un'idratazione adeguata e un diuresi osmotica immediatamente dopo il sovradosaggio possono ridurre l'effetto tossico del cisplatino.

In caso di sovradosaggio significativo (≥ 200 mg/m² di superficie corporea), il passaggio del cisplatino attraverso la barriera emato-encefalica può causare un effetto diretto sul centro respiratorio, con conseguenti disturbi respiratori pericolosi per la vita e alterazioni dell'equilibrio acido-base.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di cisplatino. Anche se si effettua emodialisi entro 4 ore dal sovradosaggio, l'effetto di eliminazione del cisplatino dall'organismo sarà minimo, poiché il cisplatino si lega fortemente e rapidamente alle proteine.

In caso di sovradosaggio, sono indicate misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati dipendono dalle dosi di cisplatino e possono avere carattere cumulativo.

Gli effetti avversi riportati comprendono: disturbi ematologici (leucopenia, trombocitopenia e anemia), disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), alterazioni uditive (disturbi dell'udito), alterazioni renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre.

Nei pazienti trattati con cisplatino come monoterapia sono stati riportati gravi effetti ototossici, renali, sul midollo osseo e sugli organi dell'udito; tali effetti sono generalmente dose-dipendenti e cumulativi. Nei bambini l'ototossicità può essere più grave.

Infezioni e infestazioni. È stato osservato sepsi e infezioni (le complicanze infettive hanno portato a esiti letali in alcuni pazienti).

Disturbi del rene e del sistema urinario. Alterazioni lievi e reversibili della funzione renale possono verificarsi dopo una singola somministrazione di cisplatino a dosi medie (20–50 mg/m² di superficie corporea). Con somministrazione di cisplatino a dosi elevate (50–120 mg/m² di superficie corporea) o somministrazione giornaliera, può svilupparsi insufficienza renale con necrosi tubulare, manifestata da uremia o anuria. L'insufficienza renale può essere irreversibile.

La nefrotossicità ha carattere cumulativo. Può manifestarsi già 2–3 giorni o fino a 2 settimane dopo la prima dose di cisplatino. Possono aumentare le concentrazioni ematiche di creatinina e urea. L'idratazione prima e dopo la somministrazione di cisplatino e un diuresi di almeno 100 ml/ora riducono il rischio di lesioni nefrotossiche. Sono stati osservati sintomi di nefrotossicità dopo singola somministrazione di cisplatino a dose di 50 mg/m² di superficie corporea in assenza di adeguata idratazione. È possibile iperuricemia (asintomatica o con sintomi da gotta). L'iperuricemia in combinazione con lesioni nefrotossiche è stata osservata nel 25-30% dei pazienti.

Disturbi del sistema emopoietico. Il cisplatino causa leucopenia, trombocitopenia e anemia dose-dipendenti e prevalentemente reversibili. La mielosoppressione ha carattere cumulativo. Sono stati riportati casi isolati di sviluppo di anemia emolitica Coombs-positiva (reversibile dopo la sospensione della terapia). Sono stati riportati casi di emolisi, probabilmente indotta da cisplatino. Dopo somministrazione di cisplatino a dosi elevate è possibile un grave soppressione della funzione del midollo osseo (inclusi agranulocitosi e/o anemia aplastica). Circa 14 giorni dopo la somministrazione del cisplatino, il numero di leucociti nei pazienti può ridursi significativamente (fino a 1,5 × 10⁹/l e meno). Il numero minimo di piastrine si osserva circa al giorno 21 (in alcuni pazienti può ridursi fino a 50 × 10⁹/l e meno). I valori si normalizzano circa al giorno 39.

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche. Sono stati osservati casi di leucemia acuta.

Disturbi del tratto gastrointestinale. Si manifestano anoressia, nausea, vomito, dolore addominale e diarrea (di solito 1–4 ore dopo la somministrazione di cisplatino), singhiozzo. Tali sintomi nella maggior parte dei pazienti scompaiono entro 24 ore. Nausea e anoressia di intensità minore possono persistere fino a 7 giorni dopo la somministrazione del farmaco. In casi isolati si sviluppa infiammazione delle mucose orali.

Disturbi dell'organo dell'udito. Alterazioni uditive sono state osservate in alcuni pazienti trattati con cisplatino a dose di 50 mg/m² di superficie corporea. L'ototossicità del cisplatino è cumulativa. Le alterazioni uditive possono essere irreversibili, talvolta interessando un solo orecchio. Generalmente si osservano acufene e/o alterazioni uditive nell'intervallo di alte frequenze (4000–8000 Hz). Alterazioni uditive sono state osservate anche nell'intervallo udibile normale (250–2000 Hz). Sono possibili sordità e disturbi vestibolari associati a vertigini sistemiche (vertigine). L'irradiazione della regione cranica prima o durante la terapia con cisplatino aumenta il rischio di perdita dell'udito. Tuttavia, solo in casi isolati i pazienti perdono la capacità di comunicare normalmente dopo il trattamento con cisplatino. Nei bambini le complicanze possono essere più gravi.

Disturbi della vista. In casi isolati, dopo chemioterapia combinata con cisplatino e altri farmaci, è stata osservata perdita della vista. Sono stati riportati casi di sviluppo di edema del disco del nervo ottico con alterazioni visive, alterazioni della percezione cromatica, visione offuscata, pigmentazione della retina, ma tali effetti sono reversibili e la vista si ripristina dopo la fine del trattamento. È stato riportato un solo caso di sviluppo di neurite retrobulbare unilaterale con perdita dell'acutezza visiva dopo polichemioterapia seguita da trattamento con cisplatino.

Disturbi del sistema nervoso. Il trattamento con cisplatino può causare neuropatia periferica (generalmente bilaterale e sensoriale), in alcuni casi perdita della funzione gustativa o tattile o neurite retrobulbare con perdita della vista e alterazioni delle funzioni cerebrali (confusione mentale, balbuzie, in singoli casi cecità corticale, perdita di memoria, paralisi). Sono stati osservati casi di sviluppo del sintomo di Lhermitte, neuropatia autonoma e mielopatia del midollo spinale. Sono stati riportati gravi danni cerebrali (in particolare un caso di complicanze cerebrovascolari acute, arterite cerebrale, occlusione dell'arteria carotidea, encefalopatia). Possono verificarsi anche convulsioni. Se un paziente manifesta uno dei sintomi cerebrali sopra indicati, il trattamento con cisplatino deve essere immediatamente interrotto. L'azione neurotossica del cisplatino può essere reversibile, ma in alcuni pazienti le funzioni alterate non si ripristinano neanche dopo la fine del trattamento. I sintomi neurotossici possono manifestarsi sia dopo un trattamento prolungato che dopo la prima dose. Non noti: ictus emorragico, ictus ischemico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. In casi isolati si sviluppano ipomagnesemia, ipocalcemia, iponatriemia, ipofosfatemie e ipokaliemia con spasmi muscolari e/o alterazioni dell'ECG a causa del danno renale indotto da cisplatino (con ridotta riassorbimento di tali cationi nei tubuli renali). Disidratazione.

Reazioni allergiche. In casi isolati si sviluppano reazioni anafilattiche (con manifestazioni come eruzioni cutanee, orticaria, eritema, prurito). Sono stati riportati singoli casi di ipotensione arteriosa, tachicardia, dispnea, broncospasmo, edema facciale e orticaria. In tali casi può essere necessario il trattamento con antistaminici, adrenalina ed steroidi. È possibile lo sviluppo di edema angioneurotico.

Disturbi del sistema epatobiliare. In casi isolati si sviluppano alterazioni della funzione epatica con aumento dei livelli sierici delle transaminasi, ma tali alterazioni sono reversibili. Talvolta si osserva riduzione dei livelli di albumina, possibilmente correlata al trattamento con cisplatino. È possibile aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina ematica.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio. In casi isolati si sviluppano alterazioni del ritmo cardiaco, in particolare bradicardia, tachicardia e altre aritmie. Talvolta si osservano alterazioni dell'ECG. Sono stati riportati casi di arresto cardiaco durante trattamento con cisplatino in combinazione con altri citostatici, ma ciò si verifica estremamente raramente. È possibile lo sviluppo di grave malattia coronarica ischemica, alterazioni della funzione cardiaca, infarto miocardico.

Disturbi del sistema vascolare. In casi isolati sono stati riportati disturbi vascolari (ischemia cerebrale o miocardica, alterazioni della circolazione periferica simili alla sindrome di Raynaud). È possibile microangiopatia trombotica (sindrome emolitico-uremica), leucoencefalopatia, embolia dell'arteria polmonare. È frequente lo sviluppo di tromboembolia venosa.

Disturbi del sistema immunitario. Possibile immunosoppressione, raucedine.

Disturbi del sistema endocrino. Possibile aumento del livello di amilasi nel siero ematico. In casi isolati è stata osservata inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Altri effetti indesiderati. Dopo somministrazione endovenosa del farmaco è possibile gonfiore locale, dolore, eritema, ulcere cutanee e flebite nel sito di iniezione. Data la possibilità di extravasazione, si raccomanda un attento controllo del sito di infusione per possibili infiltrazioni durante la somministrazione del farmaco.

È stata osservata comparsa di depositi metallici sulle gengive, singhiozzo.

Possibile alopecia, alterazioni della spermatogenesi e dell'ovulazione, nonché ginecomastia dolorosa.

Sono stati osservati casi di polmonite, insufficienza respiratoria.

È stato riportato un possibile legame tra l'uso di cisplatino e lo sviluppo di leucemia secondaria non linfoblastica.

Secondo informazioni provenienti da diverse fonti indipendenti, è possibile un legame tra chemioterapia combinata con cisplatino in associazione ad altri farmaci e lo sviluppo di disturbi vascolari (ischemia cerebrale o coronarica, alterazioni della circolazione periferica simili alla sindrome di Raynaud).

Teoricamente il cisplatino è cancerogeno (a causa del suo meccanismo d'azione), ma non vi sono prove pratiche a sostegno. In casi isolati sono stati osservati segni di leucemia acuta durante la terapia con cisplatino, generalmente associati anche ad altri farmaci leucemogeni.

Durante il trattamento con cisplatino, in casi isolati sono stati osservati anche ipercolesterolemia, inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico, aumento del livello di amilasi nel siero ematico, microangiopatia trombotica in combinazione con sindrome emolitico-uremica.

Talvolta si osserva aumento della concentrazione ematica di ferro.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

Concentrato per soluzione per infusione 0,5 mg/ml – 3 anni.

Concentrato per soluzione per infusione 1 mg/ml – 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 °C. Non refrigerare né congelare. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il cisplatino reagisce con l'alluminio formando un precipitato nero di platino. Pertanto, durante la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione, non devono essere utilizzati strumenti con parti contenenti alluminio che possano venire a contatto con il medicinale (vale per sistemi per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe, ecc.).

Cisplatino "Ebewe" non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione "Modalità di somministrazione e posologia". Cisplatino "Ebewe" non può essere diluito con soluzione glucosata al 5% o con soluzione di mannitolo al 5%, ma solo con miscele di queste soluzioni con soluzione fisiologica allo 0,9%.

Antiossidanti (ad esempio sodio metabisolfito), bicarbonati (bicarbonato di sodio), solfati, fluorouracile e paclitaxel possono inattivare il cisplatino nei sistemi per infusione.

Confezione.

20 ml (10 mg) o 50 ml (25 mg) o 100 ml (50 mg) in flacone oppure 100 ml (100 mg) in flacone.

Fiale in vetro scuro, sigillate con tappi in gomma grigi e ulteriormente sigillate con tappi in alluminio a crimpare; 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

FAREVA Unterach GmbH

oppure

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.