Capecitabina-Vista
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Capcitabina-Vista (Capecitabine-Vista)
Composición:
Principio activo: capcitabina;
1 tableta recubierta con película contiene capcitabina 150 mg o 500 mg;
Sustancias auxiliares: carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina PH 101, celulosa microcristalina PH 200, hipromelosa 5cP, sílice coloidal anhidra (E 551), estearato de magnesio (E 470b);
recubrimiento de película: hipromelosa 5cP, dióxido de titanio (E 171), talco (E 553b), macrogol 400, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales propiedades físico-químicas: tabletas recubiertas con película, de forma ovalada, de color melocotón claro, con la inscripción «150» grabada en un lado. Dimensiones aproximadas: 11,4 mm × 5,9 mm;
tabletas recubiertas con película, de forma alargada similar a cápsula, de color melocotón, con la inscripción «500» grabada en un lado. Dimensiones aproximadas: 17,1 mm × 8,1 mm.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales de pirimidina. Código ATC L01B C06.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
El capecitabina es una sustancia no citotóxica derivada del carbamato de fluoropirimidina, precursor oral del compuesto citotóxico 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa mediante varios pasos enzimáticos. La transformación final en 5-FU ocurre por acción de la timidina fosforilasa en el tejido tumoral y también en tejidos sanos del organismo, aunque generalmente en niveles bajos. En modelos de xenoinjertos tumorales humanos, la capecitabina ha demostrado un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, lo que podría estar relacionado con el aumento de la actividad de la timidina fosforilasa inducido por el docetaxel. Las evidencias indican que el metabolismo del 5-FU por la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico en ácido timidílico, impidiendo así la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también inhibe la síntesis de ARN y proteínas. Dado que el ADN y el ARN son necesarios para la división y crecimiento celular, el 5-FU puede provocar un déficit de timidina, favoreciendo un crecimiento desequilibrado y la muerte celular. Los efectos sobre el ADN y el ARN son más pronunciados en células con una proliferación más intensa y con un mayor nivel de metabolismo del 5-FU.
Farmacocinética.
La farmacocinética de la capecitabina se ha determinado en un rango de dosis de 502–3514 mg/m²/día. Los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina, del 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y del 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) en el día 1 y el día 14 fueron similares. En el día 14, el valor de AUC del 5-FU fue un 30–35 % más alto. La reducción de la dosis de capecitabina provocó una disminución de la exposición al 5-FU mayor de lo proporcional a la dosis, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo. Absorción. Tras la administración oral, la capecitabina se absorbe rápida y completamente, seguida de su biotransformación en los metabolitos 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR). La ingesta de alimentos reduce la velocidad de absorción de la capecitabina, pero no tiene un impacto significativo sobre el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del 5'-DFUR ni del metabolito subsiguiente 5-FU. Tras la administración de capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² tras la ingesta de alimentos, en el día 14 las concentraciones máximas (Cmáx) de capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU y α-fluoro-β-alanina (FBA) fueron respectivamente de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 y 5,46 µg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) fue de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 y 3,34 horas, y el valor de AUC fue respectivamente de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 y 36,3 µg×h/ml.
Reparto. Los estudios in vitro con plasma humano demostraron que la unión a proteínas (principalmente albúmina) de la capecitabina, el 5'-DFCT, el 5'-DFUR y el 5-FU fue respectivamente del 54 %, 10 %, 62 % y 10 %.
Metabolismo. La capecitabina se metaboliza en el hígado mediante la acción de la carboxilesterasa en el metabolito 5'-DFCT, que luego se transforma en 5'-DFUR por acción de la citidina desaminasa, enzima presente principalmente en el hígado y en tejidos tumorales. La activación catalítica posterior del 5'-DFUR ocurre por medio de la timidina fosforilasa. Las enzimas implicadas en esta activación catalítica se encuentran tanto en tejidos tumorales como en tejidos normales, aunque generalmente en niveles más bajos. La posterior biotransformación enzimática de la capecitabina en 5-FU conduce a concentraciones más elevadas en los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, una parte significativa del 5-FU se localiza en las células estromales del tumor. Tras la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y la concentración en los tejidos adyacentes fue de 3,2 (rango de 0,9 a 8,0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y la concentración en plasma fue de 21,4 (rango de 3,9 a 59,9; N = 8), mientras que la relación entre la concentración en tejidos sanos y la concentración en plasma fue de 8,9 (rango de 3,0 a 25,8; N = 8). Al medir la actividad, la timidina fosforilasa fue 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario que en los tejidos normales adyacentes. Según estudios inmunohistoquímicos, la mayor parte de la timidina fosforilasa se localiza en las células estromales del tumor. Posteriormente, el 5-FU se cataboliza por la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), formando dihidro-5-fluorouracilo (FUH₂), compuesto menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico formando ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). La reacción final es la escisión de FUPA por la β-ureidopropionasa, produciendo α-fluoro-β-alanina (FBA), que se excreta en la orina. La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa limita la velocidad de la reacción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina.
Eliminación. El periodo de semivida (T½) de la capecitabina, el 5'-DFCT, el 5'-DFUR, el 5-FU y el FBA es respectivamente de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 y 3,23 horas. La capecitabina y sus metabolitos se excretan principalmente por orina. La excreción urinaria representa el 95,5 %, y la fecal el 2,6 %. El principal metabolito en orina es el FBA, que representa el 57 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 3 % de la dosis administrada se excreta por orina sin cambios.
Tratamiento combinado. En estudios de fase I no se observó influencia de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel ni del paclitaxel (Cmáx y AUC), ni influencia del docetaxel y del paclitaxel sobre la farmacocinética de la capecitabina y del 5'-DFUR.
Farmacocinética en grupos clínicos especiales. Se realizó un análisis farmacocinético poblacional tras el tratamiento con capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día en 505 pacientes con cáncer colorrectal. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas antes del tratamiento, el índice de estado general del paciente según Karnofsky, la concentración de bilirrubina total, albúmina sérica y la actividad de la alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) no tuvieron un impacto significativo sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, el 5-FU ni el FBA.
Pacientes con metástasis hepáticas. Según datos de estudios farmacocinéticos en pacientes con alteración hepática leve o moderada debida a metástasis, la biodisponibilidad de la capecitabina y la exposición al 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin alteración hepática. No existen datos farmacocinéticos disponibles para pacientes con alteración hepática grave.
Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes oncológicos con insuficiencia renal de grado leve a grave, la farmacocinética de la capecitabina sin metabolizar y del 5-FU no depende del aclaramiento de creatinina (ACr). El ACr influye en el valor de AUC del 5'-DFUR (aumento del 35 % en la AUC con una reducción del 50 % en el ACr) y del FBA (aumento del 114 % en la AUC con una reducción del 50 % en el ACr). El FBA es un metabolito sin actividad antiproliferativa.
Edad avanzada. Según datos de un análisis farmacocinético poblacional que incluyó pacientes de un amplio rango de edad (27–86 años), de los cuales 234 (46 %) tenían 65 años o más, la edad no influye en la farmacocinética del 5'-DFUR ni del 5-FU. La AUC del FBA aumenta con la edad (un aumento del 20 % en la edad se asoció con un incremento del 15 % en la AUC del FBA), probablemente debido a cambios en la función renal.
Factores étnicos. Tras la administración oral de 825 mg/m² de capecitabina dos veces al día durante 14 días en pacientes de nacionalidad japonesa (N = 18), la Cmáx de capecitabina fue un 36 % más baja y la AUC un 24 % más baja en comparación con pacientes de raza caucásica (N = 22). La Cmáx del metabolito FBA en pacientes japoneses fue un 25 % más baja y la AUC un 34 % más baja en comparación con pacientes caucásicos. La relevancia clínica de esta diferencia es desconocida. No se observan diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCT, 5'-DFUR y 5-FU).
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer de colon, cáncer colorrectal:
- cáncer de colon: utilizar el medicamento en terapia adyuvante tras el tratamiento quirúrgico del cáncer en estadio III (estadio C según Dukes);
- cáncer colorrectal metastásico.
Cáncer gástrico:
- utilizar como fármaco de primera línea para el tratamiento del cáncer gástrico diseminado, en combinación con fármacos basados en platino.
Cáncer de mama:
- cáncer de mama localmente avanzado o metastásico: utilizar en combinación con docetaxel tras una quimioterapia ineficaz que incluya antraciclinas;
- cáncer de mama localmente avanzado o metastásico: utilizar como monoterapia tras una quimioterapia ineficaz que incluya taxanos y antraciclinas, o cuando exista contraindicación para el tratamiento con antraciclinas.
Contraindicaciones.
- Reacciones graves, incluyendo reacciones inesperadas, al tratamiento con fluoropirimidinas en la historia clínica. Hipersensibilidad al capecitabina o a cualquier componente del medicamento, o al fluorouracilo. Deficiencia total diagnosticada de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (ver sección «Precauciones de uso»).
- Embarazo y lactancia.
- Leucopenia grave, neutropenia grave, trombocitopenia grave.
- Alteraciones hepáticas graves.
- Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min).
- Tratamiento reciente o concomitante con brivudina (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
- Contraindicaciones para el uso de cualquier medicamento que se administre en combinación.
Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.
Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos.
Interacción con otros medicamentos.
Brivudina.
Se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre la brivudina y las fluoropirimidinas (por ejemplo, capecitabina, 5-fluorouracilo, tegafur) debido a la inhibición de la dihidropirimidina deshidrogenasa por la brivudina. Esta interacción, que aumenta la toxicidad de la fluoropirimidina, puede potencialmente provocar un resultado fatal. Por lo tanto, está contraindicado el uso simultáneo de brivudina con capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Debe haber un período de espera de al menos 4 semanas entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con capecitabina. El tratamiento con brivudina puede iniciarse 24 horas después de la administración de la última dosis de capecitabina.
Sustratos del citocromo P450 2C9.
No se han realizado estudios sobre la interacción entre la capecitabina y otros medicamentos que se metabolizan por la isoenzima 2C9 del sistema del citocromo P450, excepto la warfarina. Debe tenerse precaución al prescribir capecitabina junto con estos medicamentos (por ejemplo, fenitoína).
Anticoagulantes cumarínicos.
La capecitabina potencia los efectos de los anticoagulantes indirectos (warfarina y fenprocumona), lo que puede provocar alteraciones en los parámetros de coagulación y hemorragias, varios días o meses después del inicio del tratamiento con capecitabina, y en algunos casos, hasta un mes después de finalizar el tratamiento. En un estudio clínico farmacocinético de interacción, tras una dosis única de S-warfarina de 20 mg, el tratamiento con capecitabina provocó un aumento del 57 % en el AUC de warfarina y del 91 % en el valor de la razón internacional normalizada (RIN). Dado que el metabolismo de la R-warfarina no se vio afectado, esto indica que la capecitabina inhibe la isoenzima 2C9 y no afecta a las isoenzimas 1A2 ni 3A4. A los pacientes que toman simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina se les debe realizar un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (razón internacional normalizada o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.
Fenitoína.
Se han notificado casos aislados de aumento de la concentración plasmática de fenitoína con síntomas de intoxicación cuando se administra conjuntamente con capecitabina. En pacientes que reciben capecitabina y fenitoína simultáneamente, se recomienda realizar un control regular de la concentración plasmática de fenitoína.
Ácido fólico / ácido fólico.
El ácido folínico no afecta significativamente la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico influye en la farmacodinámica de la capecitabina, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad: la dosis máxima tolerada del medicamento Capecitabina-Vista en régimen de monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m² por día, mientras que en combinación con ácido folínico (30 mg por vía oral dos veces al día) es solo de 2000 mg/m² por día. La mayor toxicidad puede ocurrir al pasar del esquema 5-fluorouracilo/leucovorina al esquema de tratamiento con capecitabina. Esto también puede ocurrir al administrar ácido fólico para corregir un déficit de ácido fólico, debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico.
Antiácidos.
Se ha estudiado el efecto de los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio sobre la farmacocinética de la capecitabina. Los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio aumentan ligeramente las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de uno de sus metabolitos (5'-DFCR); no afectan a los tres metabolitos principales (5'-DFUR, 5-FU y FBA) de la capecitabina.
Allopurinol.
Se ha observado una interacción entre el allopurinol y el 5-fluorouracilo, con reducción de la eficacia del 5-fluorouracilo. Por esta razón, debe evitarse la administración simultánea del medicamento Capecitabina-Vista y el allopurinol.
Interferón alfa.
La dosis máxima tolerada del medicamento Capecitabina-Vista es de 2000 mg/m² por día cuando se combina con interferón alfa-2a (3 millones de UI/m² por día), en comparación con 3000 mg/m² por día cuando se administra Capecitabina-Vista en monoterapia.
Terapia de radiación.
La dosis máxima tolerada del medicamento Capecitabina-Vista en monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m² por día; cuando se combina con radioterapia para el cáncer de recto, es de 2000 mg/m² por día con un curso continuo de radioterapia o con un curso diario de seis semanas de radioterapia de lunes a viernes.
Oxaliplatino.
Al administrar conjuntamente capecitabina y oxaliplatino, con o sin bevacizumab, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición a capecitabina ni a sus metabolitos, ni a la platino libre ni a la platino total.
Bevacizumab.
No se observó un efecto clínicamente relevante del bevacizumab sobre los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina y sus metabolitos en presencia de oxaliplatino.
Interacción del medicamento con los alimentos.
En todos los estudios clínicos, a los pacientes se les instruyó que tomaran capecitabina dentro de los 30 minutos posteriores a la ingesta de alimentos. Dado que los datos disponibles sobre seguridad y eficacia se basan en la administración de capecitabina con alimentos, se recomienda tomar Capecitabina-Vista con alimentos. La administración de Capecitabina-Vista con alimentos provoca una disminución en la velocidad de absorción de la capecitabina.
Características de uso.
Efecto tóxico dependiente de la dosis.
El efecto tóxico dependiente de la dosis se manifiesta en diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacciones cutáneas en palmas y plantas, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la suspensión completa del medicamento, aunque puede ser necesario ajustar la dosis o suspender temporalmente el tratamiento.
Diarrea.
Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con diarrea grave, administrándoles rehidratación y reposición de electrolitos en caso de deshidratación. Pueden administrarse medicamentos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). La diarrea de grado II según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTC, versión 2) se define como un aumento en el número de evacuaciones a 4–6 veces al día o defecación nocturna; la diarrea de grado III se define como un aumento en el número de evacuaciones a 7–9 veces al día o incontinencia fecal y malabsorción. La diarrea de grado IV se define como un aumento en el número de evacuaciones a ≥ 10 veces/día o diarrea intensa con sangre, o la necesidad de administración parenteral de líquidos. Si fuera necesario, se debe reducir la dosis del medicamento (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Deshidratación.
Debe prevenirse el desarrollo de deshidratación y corregirse si esta ocurre. La deshidratación puede desarrollarse rápidamente en pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea. La deshidratación puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteración previa de la función renal o cuando se administra capecitabina junto con medicamentos con efecto nefrotóxico conocido. La insuficiencia renal aguda como consecuencia de la deshidratación puede ser fatal. En caso de aparición de deshidratación de grado II (o superior), el uso del medicamento Capecitabina-Vista debe suspenderse inmediatamente y corregirse la deshidratación. La reanudación del tratamiento es posible tras una adecuada corrección de la deshidratación y control de las causas desencadenantes (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). El ajuste de la dosis en caso de efectos adversos desencadenantes debe realizarse según sea necesario.
Síndrome mano-pie.
El síndrome mano-pie también es conocido como reacciones cutáneas palmo-plantares o eritrodisestesia palmo-plantar, o eritema periférico inducido por quimioterapia. El síndrome mano-pie de grado I no interfiere con la actividad diaria del paciente y se manifiesta como entumecimiento, parestesias, disestesias, hormigueo, edema indoloro o enrojecimiento en palmas y/o plantas y/o molestias.
El síndrome mano-pie de grado II se caracteriza por enrojecimiento y edema dolorosos en manos y/o plantas; la molestia provocada interfiere con la actividad diaria del paciente.
El síndrome mano-pie de grado III se define como descamación húmeda, formación de úlceras, aparición de ampollas y dolor agudo en palmas y/o plantas, y/o molestias severas que impiden al paciente trabajar o realizar actividades diarias. El síndrome mano-pie persistente o grave (grado II o superior) puede eventualmente provocar la pérdida de las huellas dactilares, lo que puede afectar la identificación del paciente. En caso de aparición del síndrome mano-pie de grado II o III, la administración de capecitabina debe suspenderse hasta la desaparición o reducción de los síntomas a grado I; si reaparece el síndrome de grado III, se debe reducir la dosis de capecitabina. No se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) en pacientes que reciben simultáneamente Capecitabina-Vista y cisplatino, con fines profilácticos o sintomáticos para el síndrome mano-pie, ya que datos publicados indican que esto podría reducir la eficacia del cisplatino. Algunos datos sugieren que el dexpanthenol es eficaz en la prevención del síndrome mano-pie en pacientes que reciben capecitabina.
Cardiotoxicidad.
El espectro de cardiotoxicidad con el tratamiento con capecitabina es similar al observado con otros fluoropirimidinas e incluye infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, muerte súbita, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca y alteraciones en el ECG (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estos efectos adversos son más frecuentes en pacientes con cardiopatía isquémica. Durante el uso de capecitabina se han notificado casos de arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular torsades de pointes, bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía. Debe tenerse precaución al prescribir el medicamento Capecitabina-Vista a pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa, arritmias o angina de pecho.
Hipocalcemia o hipercalcemia.
Durante el tratamiento con capecitabina se han notificado casos de hipocalcemia o hipercalcemia.
Enfermedades del sistema nervioso central o periférico.
Debe tenerse precaución al prescribir el medicamento Capecitabina-Vista a pacientes con enfermedades del sistema nervioso central o periférico, como metástasis cerebrales o neuropatía.
Debe tenerse precaución al prescribir el medicamento Capecitabina-Vista a pacientes con diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos, ya que el uso de capecitabina puede agravar su estado.
Anticoagulantes derivados de cumarina.
En un estudio de interacción con una dosis única de warfarina, se observó un aumento significativo del valor medio del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) de S-warfarina (en un 57 %), lo que indica una interacción, probablemente debido a la inhibición por capecitabina del isoenzima CYP2C9 del sistema citocromo P450. En pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, debe realizarse un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (relación internacional normalizada o tiempo de protrombina) y ajustarse la dosis del anticoagulante.
Brevudina.
La brevudina está contraindicada para su uso concomitante con capecitabina. Tras esta interacción medicamentosa se han notificado casos fatales. Debe haber un período de espera de al menos 4 semanas entre la finalización del tratamiento con brevudina y el inicio del tratamiento con capecitabina. El tratamiento con brevudina puede iniciarse 24 horas después de la administración de la última dosis de capecitabina (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
En caso de ingestión accidental de brevudina por pacientes que reciben tratamiento con capecitabina, deben tomarse medidas eficaces para reducir la toxicidad de capecitabina. Se recomienda la hospitalización inmediata. Deben iniciarse todas las medidas necesarias para prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.
Alteración de la función hepática.
Debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática, durante el uso del medicamento Capecitabina-Vista debe monitorearse cuidadosamente el estado de los pacientes con alteración hepática leve o moderada, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. Si durante el tratamiento con capecitabina se observa hiperbilirrubinemia que exceda más de 3 veces el límite superior normal o un aumento de la actividad de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) superior a 2,5 veces el límite superior normal, debe suspenderse el uso de capecitabina. El tratamiento con capecitabina como monoterapia puede reanudarse cuando el nivel de bilirrubina y la actividad de las transaminasas hepáticas disminuyan por debajo de los límites indicados.
Alteración de la función renal.
La frecuencia de aparición de reacciones adversas de grado III y IV en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30–50 ml/min) es mayor en comparación con la población general de pacientes.
Déficit de dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD).
La actividad de la DPD es un factor limitante en el catabolismo del 5-fluorouracilo (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, los pacientes con déficit de DPD tienen un mayor riesgo de toxicidad asociada a fluoropirimidinas, que se manifiesta especialmente en estomatitis, diarrea, inflamación de membranas mucosas, neutropenia y neurotoxicidad. La toxicidad asociada al déficit de DPD suele presentarse durante el primer ciclo de tratamiento o tras un aumento de la dosis.
Déficit completo de DPD.
El déficit completo de DPD es una condición rara (0,01–0,5 % de personas de raza caucásica). Los pacientes con déficit completo de DPD tienen un alto riesgo de toxicidad grave, incluso potencialmente mortal, y no deben recibir tratamiento con capecitabina (véase la sección «Contraindicaciones»).
Déficit parcial de DPD.
Se estima que el déficit parcial de DPD ocurre en un 3–9 % de la población caucásica. Los pacientes con déficit parcial de DPD tienen un mayor riesgo de desarrollar toxicidad grave y potencialmente mortal. Para reducir este riesgo, debe considerarse una reducción de la dosis inicial. El déficit de DPD debe considerarse como un factor a tener en cuenta junto con otros indicadores rutinarios al decidir sobre la reducción de la dosis. La reducción de la dosis inicial puede afectar la eficacia del tratamiento. En ausencia de toxicidad grave, las dosis posteriores pueden aumentarse, siempre que se realice un monitoreo cuidadoso.
Pruebas para el déficit de DPD.
Antes de iniciar el tratamiento con Capecitabina-Vista, se recomienda realizar la determinación del fenotipo y/o genotipo, a pesar de la falta de claridad sobre los métodos óptimos de prueba antes del tratamiento. Deben considerarse las recomendaciones clínicas pertinentes.
Caracterización genotípica del déficit de DPD.
La prueba de mutaciones raras en el gen DPYD antes del tratamiento puede identificar pacientes con déficit de DPD.
Cuatro variantes de DPYD — c.1905+1G > A [también conocida como DPYD*2A], c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A > T y c.1236G > A/HapB3 — pueden provocar ausencia total o reducción de la actividad enzimática de la DPD. Otras variantes raras también pueden asociarse con un mayor riesgo de toxicidad grave, incluso potencialmente mortal. Se sabe que ciertas mutaciones homocigotas o combinaciones heterocigotas en el locus del gen DPYD (por ejemplo, combinaciones de las cuatro variantes con al menos un alelo c.1905+1G > A o c.1679T > G) provocan ausencia total o casi total de actividad enzimática de la DPD. Los pacientes con ciertas variantes heterocigotas de DPYD (especialmente c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T y c.1236G > A/HapB3) tienen un mayor riesgo de toxicidad grave durante el tratamiento con fluoropirimidinas.
En pacientes de raza caucásica, la frecuencia del genotipo heterocigoto c.1905+1G>A en el gen DPYD es aproximadamente del 1 %, c.2846A > T — 1,1 %, las variantes c.1236G>A/HapB3 — 2,6–6,3 % y c.1679T > G — entre 0,07 y 0,1 %.
Los datos sobre la frecuencia de estas cuatro variantes DPYD en poblaciones distintas de la caucásica son limitados. Actualmente, se considera que las cuatro variantes DPYD (c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T y c.1236G > A/HapB3) son prácticamente inexistentes en pacientes de origen africano (americano) o asiático.
Caracterización fenotípica del déficit de DPD.
Para la caracterización fenotípica del déficit de DPD, se recomienda determinar antes del tratamiento el nivel del sustrato endógeno de la DPD, la uracilo, en plasma sanguíneo.
Concentraciones elevadas de uracilo antes del tratamiento se asocian con un mayor riesgo de toxicidad. A pesar de la falta de claridad sobre los valores umbral de uracilo que indican déficit completo o parcial de DPD, debe considerarse que un nivel de uracilo en plasma sanguíneo ≥ 16 ng/ml y < 150 ng/ml indica déficit parcial de DPD y un riesgo aumentado de toxicidad por fluoropirimidinas. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/ml debe considerarse indicativo de déficit completo de DPD y asociado con riesgo de toxicidad grave, incluso potencialmente mortal, por fluoropirimidinas.
Complicaciones oftalmológicas.
Debe controlarse cuidadosamente el estado de los pacientes respecto a complicaciones oftalmológicas, como queratitis o alteraciones de la córnea, especialmente si tienen antecedentes de alteraciones oculares. Si clínicamente es necesario, debe iniciarse el tratamiento de los trastornos visuales.
Reacciones cutáneas graves.
El tratamiento con capecitabina puede provocar reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Debe suspenderse definitivamente el uso del medicamento Capecitabina-Vista en pacientes que desarrollen reacciones cutáneas graves durante su administración.
Las tabletas de Capecitabina-Vista no deben triturarse ni partirse. El contacto del paciente o del cuidador con tabletas trituradas o partidas puede provocar reacciones adversas (véase la sección «Reacciones adversas»).
Eliminación de medicamento no utilizado o caducado.
La entrada del medicamento en el medio ambiente debe minimizarse. El medicamento no debe desecharse en aguas residuales ni en desechos domésticos. Para su eliminación debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.
Información importante sobre excipientes.
1 tableta de 150 mg contiene 7,5 mg de sodio, es decir, el medicamento es prácticamente libre de sodio.
1 tableta de 500 mg contiene 25 mg de sodio. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta controlada en sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres.
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo durante el tratamiento con capecitabina. En caso de embarazo durante el tratamiento, debe informarse a la paciente sobre el posible efecto negativo en el feto. Deben utilizarse métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de capecitabina.
Debido a los resultados de estudios de genotoxicidad, los pacientes de sexo masculino y sus parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de capecitabina.
Embarazo.
No se ha estudiado el uso del medicamento Capecitabina-Vista en mujeres embarazadas, pero se puede suponer que puede ser perjudicial para el feto. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, la capecitabina provocó embriolethalidad y teratogenicidad, efectos esperados de los derivados de fluoropirimidina. No debe usarse Capecitabina-Vista durante el embarazo.
Lactancia.
No se sabe si la capecitabina pasa a la leche materna humana. No se han realizado estudios sobre el efecto de la capecitabina en la producción de leche materna ni sobre la presencia de capecitabina en la leche humana. En la leche de ratones lactantes se han detectado cantidades significativas de capecitabina y sus metabolitos. Dado que el posible daño para los lactantes amamantados es desconocido, las mujeres deben suspender la lactancia durante el tratamiento con capecitabina y durante 2 semanas después de la última dosis.
Fertilidad.
No hay datos sobre el efecto de la capecitabina en la fertilidad. En los estudios clínicos de base solo se incluyeron mujeres en edad fértil y hombres que aceptaron utilizar métodos anticonceptivos aceptables para prevenir el embarazo durante el estudio y el período posterior. En estudios en animales se observó un efecto sobre la fertilidad.
Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
El medicamento tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. La capecitabina puede provocar mareo, debilidad y náuseas.
Vía de administración y dosis.
El medicamento Capcitabina-Vista solo debe ser prescrito por un médico calificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de todos los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.
El tratamiento debe interrumpirse si se produce progresión de la enfermedad o desarrollo de toxicidad inaceptable.
El medicamento Capcitabina-Vista en forma de comprimidos debe tomarse por vía oral no más de 30 minutos después de las comidas, tragando los comprimidos enteros con agua. No se deben triturar ni partir los comprimidos de Capcitabina-Vista.
Precauciones especiales en la eliminación y otras características especiales en el manejo del medicamento. Deben seguirse procedimientos seguros para el manejo de medicamentos citotóxicos.
Monoterapia.
Cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de mama. La dosis diaria inicial recomendada de Capcitabina-Vista como terapia adyuvante es de 2500 mg/m² de superficie corporal. Se administra en ciclos de tres semanas: tomar diariamente durante 2 semanas, seguido de una pausa de una semana. La dosis diaria total de Capcitabina-Vista debe dividirse en dos tomas (1250 mg/m² de superficie corporal por la mañana y por la noche). La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.
Terapia combinada.
Cáncer de mama. Cuando se utiliza en combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguido de una pausa de una semana (en combinación con docetaxel 75 mg/m² una vez cada 3 semanas mediante infusión intravenosa). La premedicación con corticosteroides orales, como dexametasona, debe administrarse antes de la infusión de docetaxel según las instrucciones del prospecto de docetaxel en pacientes que reciben la combinación de capcitabina + docetaxel.
Cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico. En regímenes de tratamiento combinado, la dosis inicial de Capcitabina-Vista debe reducirse a 800-1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal, o a 625 mg/m² dos veces al día con administración continua. Cuando se utiliza en combinación con irinotecán (200 mg/m² en el día 1), la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal. La inclusión de bevacizumab en el régimen combinado no afecta la dosis inicial de Capcitabina-Vista. Se deben administrar antieméticos y premedicación para asegurar una hidratación adecuada a los pacientes que reciben Capcitabina-Vista en combinación con cisplatino u oxaliplatino, antes de la administración de cisplatino, según las instrucciones del prospecto de cisplatino y oxaliplatino. La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.
La dosis de Capcitabina-Vista se calcula según la superficie corporal. En las tablas 1 y 2 se muestran los cálculos de la dosis inicial estándar y reducida (véase «Ajuste de la dosis durante el tratamiento» más adelante) de Capcitabina-Vista a 1250 mg/m² o 1000 mg/m².
Tabla 1
Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida de Capcitabina-Vista a 1250 mg/m² según la superficie corporal.
| Dosis de 1250 mg/m2 (2 veces al día) |
|||||
| Superficie corporal, m2 |
Dosis completa de 1250 mg/m2 |
Número de comprimidos de 150 mg y/o 500 mg por toma (mañana y noche) |
Dosis reducida (75 %) 950 mg/m2 |
Dosis reducida (50 %) 625 mg/m2 |
|
| Dosis por toma, mg |
150 mg |
500 mg |
Dosis por toma, mg |
Dosis por toma, mg |
|
| ≤ 1,26 |
1500 |
- |
3 |
1150 |
800 |
| 1,27–1,38 |
1650 |
1 |
3 |
1300 |
800 |
| 1,39–1,52 |
1800 |
2 |
3 |
1450 |
950 |
| 1,53–1,66 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 1,67–1,78 |
2150 |
1 |
4 |
1650 |
1000 |
| 1,79–1,92 |
2300 |
2 |
4 |
1800 |
1150 |
| 1,93–2,06 |
2500 |
- |
5 |
1950 |
1300 |
| 2,07–2,18 |
2650 |
1 |
5 |
2000 |
1300 |
| ≥ 2,19 |
2800 |
2 |
5 |
2150 |
1450 |
Tabla 2
Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida del medicamento Capcitabina-Vista 1000 mg/m² según la superficie corporal.
| Superficie corporal, m2 |
Dosis de 1000 mg/m2 (2 veces al día) |
||||
| Dosis completa de 1000 mg/m2 |
Número de comprimidos de 150 mg y/o 500 mg por toma (mañana y noche) |
Dosis reducida (75 %) 750 mg/m2 |
Dosis reducida (50 %) 500 mg/m2 |
||
| Dosis por toma, mg |
150 mg |
500 mg |
Dosis por toma, mg |
Dosis por toma, mg |
|
| ≤ 1,26 |
1150 |
1 |
2 |
800 |
600 |
| 1,27–1,38 |
1300 |
2 |
2 |
1000 |
600 |
| 1,39–1,52 |
1450 |
3 |
2 |
1100 |
750 |
| 1,53–1,66 |
1600 |
4 |
2 |
1200 |
800 |
| 1,67–1,78 |
1750 |
5 |
2 |
1300 |
800 |
| 1,79–1,92 |
1800 |
2 |
3 |
1400 |
900 |
| 1,93–2,06 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 2,07–2,18 |
2150 |
1 |
4 |
1600 |
1050 |
| ≥ 2,19 |
2300 |
2 |
4 |
1750 |
1100 |
Ajuste de la dosis durante el tratamiento.
Recomendaciones generales.
Los fenómenos de toxicidad durante la administración del medicamento Capcitabina-Vista pueden manejarse mediante tratamiento sintomático y/o modificaciones de la dosis (interrumpiendo el tratamiento o reduciendo la dosis del medicamento). Si se reduce la dosis, posteriormente no se aumentará.
En caso de manifestaciones de toxicidad que, según el criterio del médico, sean poco probables de ser graves o poner en peligro la vida, por ejemplo alopecia, alteraciones del gusto o cambios en las uñas, el tratamiento con Capcitabina-Vista puede continuar con la misma dosis. A los pacientes que reciben Capcitabina-Vista se les debe advertir que deben interrumpir el tratamiento si se presentan reacciones tóxicas moderadas o graves. Si se han omitido varias tomas de capecitabina debido a efectos tóxicos, no se deben administrar dosis suplementarias para compensar las omitidas.
Toxicidad hematológica.
No se debe administrar tratamiento con capecitabina a pacientes con niveles basales de neutrófilos < 1,5 × 10⁹/l y/o plaquetas < 100 × 10⁹/l. El tratamiento debe suspenderse si, durante el curso del tratamiento y en controles de laboratorio no programados, se detecta una disminución de los niveles de neutrófilos < 1,0 × 10⁹/l o plaquetas < 75 × 10⁹/l.
A continuación se indican las recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de manifestaciones tóxicas, según los criterios de gravedad de la toxicidad. Los criterios fueron desarrollados por el Instituto Nacional de Cáncer de Canadá (NCIC CTС, versión 1).
Tabla 3
Esquema de reducción de la dosis del medicamento Capcitabina-Vista (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo)
| Grado de toxicidad* |
Cambios en la dosis durante el curso del tratamiento |
Ajuste de la dosis para el siguiente ciclo (% de la dosis inicial) |
| Grado I |
No modificar la dosis |
No modificar la dosis |
| Grado II |
||
|
Interrumpir el tratamiento hasta que los signos de toxicidad disminuyan a grado 0–1 |
100 % |
|
75 % |
|
|
50 % |
|
|
Cancelar el medicamento |
No aplicable |
| Grado III |
||
|
Interrumpir el tratamiento hasta que los signos de toxicidad disminuyan a grado 0–1 |
75 % |
|
50 % |
|
|
Cancelar el medicamento |
No aplicable |
| Grado IV |
||
|
Cancelar el medicamento o, si es necesario continuar el tratamiento por interés del paciente, interrumpir el tratamiento hasta que los signos de toxicidad disminuyan a grado 0–1 |
50 % |
|
Cancelar el medicamento |
No aplicable |
*De acuerdo con los Criterios Comunes de Toxicidad (versión 1) del Grupo de Investigación Clínica del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTG) o los Criterios Comunes de Terminología para la Evaluación de Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 4.0. Para el síndrome mano-pie y la hiperbilirrubinemia, véase la sección «Instrucciones de uso».
Cambios de dosis ante la aparición de toxicidad durante el tratamiento con capecitabina en ciclos de 3 semanas en combinación con otros medicamentos.
Los ajustes de dosis ante la aparición de toxicidad durante el tratamiento con el medicamento Capecitabina-Vista en ciclos de 3 semanas en combinación con otros medicamentos deben realizarse según la tabla 3 y de acuerdo con las instrucciones de uso de los demás medicamentos.
Al inicio del tratamiento, si fuera necesario retrasar la administración del medicamento Capecitabina-Vista u otro fármaco, también se deberá retrasar la administración de los demás componentes del régimen hasta que sea posible reiniciar todos los componentes del esquema. Si durante el tratamiento aparecieran efectos tóxicos que, según el criterio del médico, no estuvieran relacionados con el uso de capecitabina, el tratamiento con Capecitabina-Vista debe continuar, y se debe ajustar la dosis de los otros medicamentos del régimen según sus respectivas instrucciones de uso.
Si fuera necesario suspender otros medicamentos del régimen, el tratamiento con Capecitabina-Vista puede continuar siempre que se cumplan las condiciones necesarias para la reanudación.
Las recomendaciones anteriores se aplican a todas las indicaciones y a todos los grupos de pacientes.
Cambios de dosis ante la aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos.
Los ajustes de dosis ante la aparición de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos deben realizarse según la tabla 3 y de acuerdo con las instrucciones de uso de los demás medicamentos.
Ajuste de dosis en casos especiales.
Pacientes con alteración de la función hepática.
No hay datos suficientes sobre la seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática para poder recomendar un ajuste de dosis. No existe información sobre alteraciones hepáticas debidas a cirrosis o hepatitis.
Pacientes con alteración de la función renal.
La capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault inferior a 30 ml/min al inicio del tratamiento). La frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 aumenta en pacientes con disfunción renal moderada (depuración de creatinina de 30–50 ml/min al inicio) en comparación con la población general. En pacientes con insuficiencia renal moderada basal, se recomienda reducir la dosis inicial al 75 % de la dosis estándar (1250 mg/m²). No se requiere reducción de la dosis inicial de 1000 mg/m² en pacientes con insuficiencia renal moderada basal. En pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina de 51–80 ml/min), no se requiere ajuste de la dosis inicial. Se recomienda un monitoreo cuidadoso y la interrupción inmediata del tratamiento ante la aparición de efectos adversos de grado 2, 3 o 4, así como el posterior ajuste de la dosis según la tabla 3. Si la depuración de creatinina disminuye por debajo de 30 ml/min, el tratamiento con Capecitabina-Vista debe suspenderse. Las recomendaciones para el ajuste de dosis en la insuficiencia renal moderada son las mismas tanto para monoterapia con capecitabina como para terapia combinada.
Pacientes de edad avanzada.
No se requiere ajuste de la dosis inicial en monoterapia con capecitabina. Sin embargo, en pacientes de 60 años o más, las reacciones adversas de grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento se presentaron con mayor frecuencia que en pacientes más jóvenes.
Al utilizar Capecitabina-Vista en combinación con otros medicamentos en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 de toxicidad que condujeron a la suspensión del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes de 60 años o más. Al utilizar Capecitabina-Vista en combinación con docetaxel en pacientes mayores de 60 años, se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 de toxicidad. En esta población de edad avanzada, durante el tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel, se recomienda reducir la dosis inicial de Capecitabina-Vista al 75 % (950 mg/m² dos veces al día). Si no se observan signos de toxicidad durante el tratamiento con la dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel en pacientes de ≥ 60 años, la dosis de capecitabina puede aumentarse progresivamente hasta 1250 mg/m² dos veces al día.
Pacientes pediátricos.
No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de capecitabina en niños.
Sobredosis.
Síntomas. Los síntomas de sobredosis aguda incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación del tracto gastrointestinal y hemorragias, así como supresión de la médula ósea.
Tratamiento. El tratamiento debe incluir medidas terapéuticas y de soporte estándar para corregir las manifestaciones clínicas y prevenir complicaciones posibles.
Reacciones adversas.
El perfil de seguridad general de la capecitabina se basa en datos de más de 3000 pacientes que recibieron tratamiento con capecitabina en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en diversas indicaciones. El perfil de seguridad de la monoterapia con capecitabina en cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon en terapia adyuvante es comparable.
Las reacciones adversas más frecuentes y/o clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento fueron reacciones gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia mano-pie), debilidad, astenia, anorexia, cardiotoxicidad y progresión del trastorno de la función renal en pacientes con insuficiencia renal, trombosis/embolia.
Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posiblemente, probablemente o remotamente relacionadas con el uso de capecitabina se observaron en estudios clínicos de monoterapia con capecitabina y en estudios clínicos de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en diversas indicaciones. Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Monoterapia con capecitabina.
A continuación se indican las reacciones adversas asociadas con la monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de datos de seguridad obtenidos en tres estudios principales que incluyeron 1900 pacientes (M66001, SO14695 y SO14796). Las reacciones adversas se clasificaron en el grupo correspondiente según su frecuencia total en el análisis combinado.
Infecciones e infestaciones: frecuentes — herpes (infección viral), nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias inferiores; poco frecuentes — sepsis, infecciones del tracto urinario, celulitis (inflamación del tejido celular subcutáneo), amigdalitis, faringitis, candidiasis oral, gripe, gastroenteritis, infección fúngica, infección, absceso dental.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas: poco frecuentes — lipoma.
Sistema sanguíneo y linfático: frecuentes — anemia, neutropenia; poco frecuentes — neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento de la razón normalizada internacional (RNI) / prolongación del tiempo de protrombina.
Sistema inmunológico: poco frecuentes — reacciones de hipersensibilidad, edema angioneurótico.
Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes — anorexia; frecuentes — deshidratación, pérdida de peso; poco frecuentes — diabetes mellitus, hipokalemia, trastornos del apetito, disminución de la ingesta alimentaria, hipertrigliceridemia.
Trastornos psiquiátricos: frecuentes — insomnio, depresión; poco frecuentes — confusión, ansiedad aguda con reacción de pánico, estado de ánimo depresivo, disminución de la libido.
Sistema nervioso: frecuentes — cefalea, letargo, mareo, parestesias, alteración del gusto; poco frecuentes — afasia, alteración de la memoria, ataxia, síncope, trastornos del equilibrio, trastornos sensoriales, neuropatía periférica; muy raras — leucoencefalopatía tóxica.
Órganos de la vista: frecuentes — lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular; poco frecuentes — disminución de la agudeza visual, diplopía; raras — estenosis del conducto lagrimal, trastornos de la córnea, queratitis, queratitis punteada.
Oído y laberinto: poco frecuentes — vértigo, dolor de oído.
Corazón: poco frecuentes — angina inestable, angina de pecho, isquemia/infarto de miocardio, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones; raras — fibrilación ventricular, prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, bradicardia, vasoespasmo.
Trastornos vasculares: frecuentes — tromboflebitis; poco frecuentes — trombosis venosa profunda, hipertensión arterial, petequias, hipotensión arterial, sofocos, sensación de frío periférico.
Aparato respiratorio, tórax y mediastino: frecuentes — disnea, epistaxis, tos, rinorrea; poco frecuentes — embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, asma, disnea con esfuerzo.
Aparato gastrointestinal: muy frecuentes — diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes — hemorragia gastrointestinal, estreñimiento, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal; poco frecuentes — obstrucción intestinal, ascitis, enteritis, gastritis, disfagia, dolor en la parte inferior del abdomen, esofagitis, molestias abdominales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis, sangre en heces.
Sistema hepatobiliar: frecuentes — hiperbilirrubinemia, alteraciones en los niveles de pruebas funcionales hepáticas; poco frecuentes — ictericia; raras — insuficiencia hepática y hepatitis colestásica.
Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes — síndrome de eritrodisestesia mano-pie (según la experiencia poscomercialización, el síndrome de eritrodisestesia mano-pie persistente o grave puede eventualmente provocar pérdida de las huellas digitales — véase la sección «Instrucciones especiales de uso»); frecuentes — erupción cutánea, alopecia, eritema, sequedad de la piel, prurito, hiperpigmentación de la piel, erupción macular, descamación de la piel, dermatitis, alteraciones de la pigmentación, alteraciones ungueales; poco frecuentes — formación de ampollas y úlceras cutáneas, erupción, urticaria, reacciones de fotosensibilidad, eritema de las palmas, edema facial, púrpura, síndrome radiológico reversible; raras — lupus eritematoso cutáneo; muy raras — reacciones cutáneas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.
Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuentes — dolor en extremidades, dolor de espalda, artralgia; poco frecuentes — edema articular, dolor óseo, dolor facial, rigidez del aparato musculoesquelético, debilidad muscular.
Riñón y sistema urinario: poco frecuentes — hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de la creatinina en sangre.
Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: poco frecuentes — hemorragia vaginal.
Trastornos generales: muy frecuentes — debilidad, astenia; frecuentes — hipertermia, edema periférico, malestar general, dolor torácico; poco frecuentes — edema, fiebre, síntomas similares a la gripe, escalofríos, aumento de la temperatura corporal.
En el contexto de «reacciones adversas frecuentes» en la sección «Monoterapia con capecitabina», se indican reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (grados 3–4), o reacciones adversas médicamente significativas.
Terapia combinada.
A continuación se indican las reacciones adversas registradas durante el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en diversas indicaciones, basadas en datos de seguridad de más de 3000 pacientes, además de las ya registradas en monoterapia o que se observaron con mayor frecuencia en cualquiera de los estudios clínicos principales.
Algunas reacciones adversas son comunes durante la quimioterapia (por ejemplo, neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, reacciones de hipersensibilidad con bevacizumab). Sin embargo, no puede descartarse un posible agravamiento de estas reacciones adversas con el uso de capecitabina.
Infecciones e infestaciones: frecuentes — herpes zóster, infecciones del tracto urinario, candidiasis oral, infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis, gripe, infecciones*, herpes oral.
Sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes — neutropenia*, leucopenia*, fiebre neutropénica*, trombocitopenia*, anemia*; frecuentes — supresión de la médula ósea, neutropenia febril*.
Sistema inmunológico: frecuentes — reacciones de hipersensibilidad; raras — edema angioneurótico.
Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes — disminución del apetito; frecuentes — hipokalemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia.
Trastornos psiquiátricos: frecuentes — trastornos del sueño, inquietud.
Sistema nervioso: muy frecuentes — parestesias y disestesias, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, alteración del gusto, cefalea; frecuentes — neurotoxicidad, temblor, neuralgia, reacciones de hipersensibilidad, hipoestesia.
Órganos de la vista: muy frecuentes — lagrimeo; frecuentes — trastornos visuales, sequedad ocular, dolor ocular, disminución de la agudeza visual, visión borrosa.
Oído y laberinto: frecuentes — acúfenos, disminución de la audición.
Trastornos cardíacos: frecuentes — fibrilación auricular, isquemia/infarto de miocardio.
Trastornos vasculares: muy frecuentes — edema de extremidades inferiores, hipertensión arterial, trombosis/embolia*; frecuentes — sofocos, hipotensión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, flebitis.
Aparato respiratorio, tórax y mediastino: muy frecuentes — angina, disestesia de la garganta; frecuentes — hipo, dolor faringolaríngeo, disfonía.
Aparato gastrointestinal: muy frecuentes — estreñimiento, dispepsia; frecuentes — hemorragia del tracto gastrointestinal superior, úlceras en la mucosa oral, gastritis, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor bucal, disfagia, hemorragia rectal, dolor en la parte inferior del abdomen, disestesias orales, parestesias orales, hipoestesia oral, molestias abdominales.
Sistema hepatobiliar: frecuentes — alteraciones en los niveles de pruebas funcionales hepáticas.
Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes — alopecia, alteraciones ungueales; frecuentes — hiperhidrosis, erupciones eritematosas, urticaria, sudoración nocturna excesiva.
Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: muy frecuentes — artralgia, mialgia, dolor en extremidades; frecuentes — dolor mandibular, espasmos musculares, trismo, debilidad muscular.
Riñón y sistema urinario: frecuentes — hematuria, proteinuria, disminución del aclaramiento de creatinina renal, disuria; raras — insuficiencia renal aguda debido a deshidratación (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).
Trastornos generales: muy frecuentes — aumento de la temperatura corporal, debilidad, letargo*, sensibilidad al calor; frecuentes — inflamación de mucosas, dolor en extremidades, sensación de dolor, escalofríos, dolor torácico, síntomas similares a la gripe, fiebre*, reacciones de infusión, reacciones en el sitio de administración, dolor en el sitio de infusión, dolor en el sitio de inyección.
Lesiones (traumatismos, heridas), intoxicaciones: frecuentes — contusión.
*La frecuencia incluye todos los grados de gravedad, excepto las reacciones adversas marcadas con «*», que incluyen únicamente reacciones adversas de grados 3–4.
Descripción de reacciones adversas individuales.
Síndrome mano-pie.
Con la administración de capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se registró en estudios de monoterapia (terapia adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, tratamiento del cáncer de mama) en el 53-60 % de los pacientes y en el 63 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico en el grupo tratado con capecitabina/docetaxel. Con la administración de capecitabina a una dosis de 1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se observó en el 22-30 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con capecitabina.
Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos demostró que el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad con capecitabina en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en diversas indicaciones (cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de mama) ocurrió en el 43 % (2066) de los pacientes, en promedio 239 días después del inicio del tratamiento con capecitabina (IC del 95 % [intervalo de confianza] 201–288). Las covariables estadísticamente significativas asociadas con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie en todas las combinaciones estudiadas fueron: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg), aumento de la intensidad relativa de la dosis en las primeras 6 semanas de tratamiento, aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (por cada 10 años adicionales), sexo femenino y buen estado general inicial del paciente (0 frente a ≥ 1).
Diarrea.
La diarrea durante el tratamiento con capecitabina se observó en casi el 50 % de los pacientes. Según un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos, las covariables estadísticamente significativas asociadas con un mayor riesgo de diarrea en todas las combinaciones estudiadas fueron: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (por cada 10 años adicionales), sexo femenino. Las covariables estadísticamente significativas asociadas con una reducción del riesgo de diarrea fueron: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y de la intensidad relativa de la dosis en las primeras 6 semanas de tratamiento.
Cardiotoxicidad.
Además de las reacciones adversas cardíacas mencionadas, se registraron las siguientes reacciones adversas con una frecuencia inferior al 0,1 % en monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de datos de seguridad de 949 pacientes participantes en 7 estudios clínicos (2 de fase III y 5 de fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico): cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, extrasístoles ventriculares, muerte súbita.
Encefalopatía.
Además de las reacciones adversas mencionadas, la monoterapia con capecitabina, basada en un análisis combinado de datos de seguridad de 7 estudios clínicos, se asoció con encefalopatía con una frecuencia inferior al 0,1 %.
Contacto con tabletas trituradas o partidas.
Tras el contacto con tabletas trituradas o partidas de capecitabina, se han notificado las siguientes reacciones adversas: irritación ocular, edema ocular, erupción cutánea, cefalea, parestesia, diarrea, náuseas, irritación gástrica y vómitos.
Reacciones adversas en grupos especiales de pacientes.
Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 60 años o más que recibieron monoterapia con capecitabina o tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel, se observó un mayor riesgo de reacciones adversas de grados 3 y 4 y de reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes menores de 60 años. Un mayor número de pacientes de 60 años o más que recibieron tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con pacientes menores de 60 años.
Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes participantes en 14 estudios clínicos demostró que, en todos los estudios combinados, con cada aumento de 10 años en la edad, hubo un aumento estadísticamente significativo del riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea, y una disminución del riesgo de neutropenia.
Sexo.
Un metaanálisis de datos de más de 4700 pacientes participantes en 14 estudios clínicos, al combinar todos los datos, demostró que el sexo femenino se asoció estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea, así como con una disminución del riesgo de neutropenia.
Pacientes con disfunción renal.
En pacientes con alteración de la función renal antes del inicio del tratamiento que recibieron monoterapia con capecitabina (por cáncer colorrectal), se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grados 3 y 4 relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes con función renal normal: 36 % en pacientes sin alteración de la función renal (N = 268), 41 % en pacientes con insuficiencia renal leve (N = 257) y 54 % en pacientes con insuficiencia renal moderada (N = 59). En pacientes con insuficiencia renal moderada, fue más frecuente la necesidad de reducción de dosis — 44 % frente a 33 % y 32 % en pacientes sin insuficiencia renal y con insuficiencia renal leve, respectivamente — y también fue más frecuente la interrupción prematura del tratamiento — en el 21 % de los pacientes durante los primeros dos ciclos, frente al 5 % y 8 % en pacientes sin alteración de la función renal y con insuficiencia renal leve, respectivamente.
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua
Período de validez.
3 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC, en un lugar inaccesible para los niños.
Envase.
10 tabletas por blíster; 6 blísteres (dosis de 150 mg) o 12 blísteres (dosis de 500 mg) por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante. Remedica Limited
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Calle Acharnon, Líneas Industriales de Límasol, Límasol, 3056, Chipre.