BUPREN® IC

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BUPREN® IS (BUPREN IS)

Composición:

Principio activo: buprenorfina;

Cada tableta contiene 0,4 mg (0,0004 g), 2 mg (0,002 g) o 8 mg (0,008 g) de buprenorfina clorhidrato (calculado como buprenorfina);

Excipientes: lactosa monohidrato, manitol (E 421), almidón de papa, ácido cítrico monohidrato, citrato de sodio, povidona, almidón glicolato sódico (tipo A), polietilenglicol (macrogol), talco, estearato de calcio.

Forma farmacéutica. Tabletas sublinguales.

Características físicas y químicas principales: tabletas de color blanco, forma cilíndrica plana, con una ranura; en una de las caras de la tableta figura la marca registrada de la empresa, en la otra cara hay una línea.

Grupo farmacoterapéutico.

Medios utilizados en trastornos adictivos. Medios utilizados en dependencia de opioides. Buprenorfina.

Código ATC N07B C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Buprenorfina – analgésico opioide de acción central. Según su mecanismo de acción, pertenece al grupo de agonistas/antagonistas parciales de los receptores opioides (receptores μ y κ). La unión a los receptores μ es tan fuerte que la buprenorfina inhibe la acción de otros agonistas. Al mismo tiempo, su propia actividad sobre los receptores μ es muy baja, y sobre los receptores κ no se ha demostrado actividad alguna. La propiedad de la buprenorfina como sustituto de opioides se debe a su unión reversible lenta a los receptores μ, lo que permite minimizar durante un período prolongado la necesidad de drogas en pacientes dependientes. Activa el sistema antinociceptivo y, de esta manera, interfiere con la transmisión neuronal de los impulsos dolorosos en diferentes niveles del sistema nervioso central (SNC), modificando la percepción emocional del dolor. La duración del efecto analgésico es mayor que la de la morfina. La buprenorfina deprime en menor grado que la morfina el centro respiratorio. Con el uso prolongado de buprenorfina, el riesgo de desarrollar dependencia medicamentosa es significativamente menor que con el uso de morfina. La acción agonista parcial de la buprenorfina reduce su efecto depresor sobre la actividad cardíaca y respiratoria, lo que aumenta la seguridad de su uso.

Farmacocinética.

Tras la administración oral, se produce un metabolismo presistémico de la buprenorfina en el intestino delgado y en el hígado mediante N-dealquilación y glucuronidación. Por ello, la administración oral del medicamento no es adecuada. Tras la administración sublingual, la absorción es muy lenta y la biodisponibilidad oscila entre el 35 % y el 55 %; la buprenorfina se distribuye uniformemente en los tejidos del organismo y atraviesa la barrera hematoencefálica. El inicio de acción tras la administración sublingual se observa a los 30 minutos, la concentración máxima en plasma se alcanza a los 90 minutos; la unión a las proteínas plasmáticas alcanza el 96 %. La relación «dosis máxima – concentración» permanece lineal en el intervalo de dosis de 2 mg a 16 mg. Tras la absorción de la buprenorfina se produce una fase de distribución rápida, con un período de semidesintegración de entre 2 y 5 horas.

La buprenorfina se metaboliza principalmente en el hígado mediante 14-N-dealquilación a 14-N-desalquilbuprenorfina (norbuprenorfina), con participación de la enzima CYP3A4, así como mediante glucuronidación de la molécula original y del metabolito dealquilado. La norbuprenorfina es un agonista μ con débil actividad intrínseca.

La eliminación de la buprenorfina presenta un carácter bi- o triexponencial; la duración de la fase de eliminación, de entre 20 y 25 horas, se debe a la reabsorción de buprenorfina en el intestino tras la hidrólisis de los metabolitos conjugados, así como al alto grado de lipofilia de la molécula de buprenorfina. La eliminación de la buprenorfina (aproximadamente el 80 %) se produce principalmente por vía fecal como resultado de la excreción biliar de los metabolitos glucuronoconjugados; el resto del fármaco se excreta por orina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sustitutivo de la dependencia a opioides, en el marco de una ayuda médica, social y psicológica.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al buprenorfino y a otros componentes del medicamento, insuficiencia respiratoria grave, insuficiencia hepática grave, intoxicación alcohólica aguda, delirio.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Alcohol

El etanol potencia el efecto sedante del buprenorfino. No se debe tomar buprenorfino junto con bebidas alcohólicas ni con medicamentos que contengan etanol.

Uso concomitante de medicamentos que debe tenerse en cuenta

Benzodiazepinas

La administración simultánea de buprenorfino con benzodiazepinas se asocia con un riesgo de consecuencias letales por insuficiencia respiratoria relacionada con la depresión del SNC. Es necesario individualizar la titulación de la dosis y controlar cuidadosamente el estado del paciente. Debe considerarse el riesgo de abuso del medicamento.

Otros depresores del SNC

Otros derivados de opioides (analgésicos, antitusígenos), ciertos antidepresivos, antihistamínicos (bloqueantes de los receptores H1), barbitúricos, ansiolíticos no benzodiacepínicos, neurolépticos, clonidina y medicamentos similares, cuando se administran conjuntamente con buprenorfino, pueden provocar un aumento de la depresión del SNC.

Medicamentos serotoninérgicos

El buprenorfino debe usarse con precaución en combinación con medicamentos serotoninérgicos, tales como inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, antidepresivos tricíclicos, ya que aumenta el riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente grave (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

A partir de la experiencia con morfina, se sabe que puede producirse un aumento del efecto de los opioides cuando se administran en combinación con inhibidores de la MAO.

Hasta la fecha no se ha detectado una interacción significativa entre el buprenorfino y la cocaína.

El buprenorfino se metaboliza por CYP3A4.

Inhibidores de CYP3A4

Un estudio de interacción entre buprenorfino y ketoconazol (potente inhibidor de CYP3A4) mostró un aumento de los parámetros Cmáx y AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) del buprenorfino (aproximadamente un 70 % y un 50 %, respectivamente) y, en menor grado, del norbuprenorfino. Cuando se administren conjuntamente buprenorfino y ketoconazol, debe controlarse cuidadosamente al paciente y, al iniciar el tratamiento con ketoconazol, debe reducirse a la mitad la dosis de buprenorfino. El ajuste posterior de la dosis de buprenorfino debe realizarse según indicaciones clínicas. Por tanto, el uso de buprenorfino en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 [como gestodeno, troleandomicina, antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir)] puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de buprenorfino y norbuprenorfino. Debe establecerse un control continuo en los pacientes que toman estas combinaciones. Por ello, al iniciar el tratamiento con inhibidores de CYP3A4, debe considerarse la necesidad de reducir la dosis de buprenorfino.

Inductores de CYP3A4

La interacción entre el buprenorfino y los inductores de CYP3A4 no ha sido estudiada, por lo que se recomienda una vigilancia cuidadosa en los pacientes que toman inductores de CYP3A4 (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o rifampicina) junto con buprenorfino. La administración de estos medicamentos puede aumentar el metabolismo del buprenorfino, por lo que en pacientes que refieran una disminución de la eficacia del buprenorfino o un aumento del deseo de consumir drogas, debe considerarse el aumento de la dosis de buprenorfino.

Características de uso.

Este medicamento está indicado para el tratamiento de la dependencia de opiáceos. El tratamiento debe ser prescrito por un médico que garantice la correcta utilización del medicamento en pacientes con dependencia. El médico que prescriba el tratamiento debe informar a los pacientes sobre el uso adecuado del medicamento. El médico debe considerar el riesgo de uso incorrecto del medicamento (incluida la administración intravenosa), especialmente al inicio del tratamiento. Debido al riesgo de uso indebido y para facilitar el ajuste de la dosis, durante las primeras fases del tratamiento se debe recetar el medicamento por períodos cortos y, siempre que sea posible, supervisar su administración, lo que también favorece el cumplimiento terapéutico.

Fugas

Por "fugas" se entiende el acceso ilegal al buprenorfino, tanto por parte de pacientes como por terceros que obtienen el medicamento mediante robo al paciente o en la farmacia. Las fugas pueden dar lugar a nuevos casos de dependencia, cuando el buprenorfino se utiliza como sustancia principal, con riesgo de sobredosis, transmisión de infecciones virales transmitidas por la sangre, depresión respiratoria y daño hepático.

Aceleración del síndrome de abstinencia

Al inicio del tratamiento con buprenorfino, el médico debe considerar el perfil agonista parcial del buprenorfino, que puede provocar una aceleración del síndrome de abstinencia en pacientes dependientes de opiáceos, especialmente si se administra el buprenorfino menos de 6 horas después de la última dosis de heroína u otros opiáceos de acción corta, o menos de 24 horas después de la última dosis de metadona. Los síntomas de abstinencia pueden estar relacionados con el uso de dosis subóptimas.

El riesgo de sobredosis o recaída es mayor en pacientes que, durante el tratamiento con buprenorfino, continúan automedicándose con opiáceos, alcohol u otros medicamentos sedantes o hipnóticos, especialmente benzodiazepinas.

Dependencia

El buprenorfino es un agonista parcial de los receptores opioides, cuyo uso continuo puede provocar dependencia de tipo opioide. La interrupción del tratamiento puede provocar un síndrome de abstinencia, a veces con retraso en el tiempo.

Depresión respiratoria

Se han notificado varios casos letales debidos a depresión respiratoria provocada por un uso inadecuado del buprenorfino o por su administración en combinación con depresores del SNC (otros opiáceos, benzodiazepinas, etanol).

Alteraciones respiratorias relacionadas con el sueño

Los opiáceos pueden provocar alteraciones respiratorias relacionadas con el sueño, incluyendo apnea central del sueño e hipoxemia durante el sueño. El riesgo de apnea central del sueño es dependiente de la dosis. Debe considerarse la necesidad de reducir la dosis total de opiáceos en pacientes con apnea central del sueño.

Hepatitis y reacciones hepáticas

Tanto durante estudios clínicos como en la fase poscomercialización, se han notificado casos de daño hepático agudo. Se han observado alteraciones que van desde un aumento transitorio y asintomático de las transaminasas hepáticas hasta insuficiencia hepática. En muchos casos, factores como alteraciones enzimáticas hepáticas preexistentes, infección por virus de la hepatitis B o C, uso concomitante de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos y consumo intravenoso continuo de drogas podrían haber sido la causa o un factor adicional. Estos factores deben considerarse antes de recetar buprenorfino y durante todo el tratamiento. Ante sospecha de reacción hepática de causa desconocida, se debe evaluar si el buprenorfino es la causa de necrosis hepática o ictericia, y suspender el tratamiento tan pronto como lo permita la condición clínica del paciente. En todos los pacientes se debe realizar un control periódico de la función hepática.

Síndrome serotoninérgico

La administración concomitante de buprenorfino y otros agentes serotoninérgicos, como inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y antidepresivos tricíclicos, puede provocar el síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente mortal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si el tratamiento concomitante con otros agentes serotoninérgicos está clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis.

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica, trastornos neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales.

Ante sospecha de síndrome serotoninérgico, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento, dependiendo de la gravedad de los síntomas.

El buprenorfino puede provocar somnolencia, que se intensifica con otros agentes del SNC como el alcohol, tranquilizantes, sedantes e hipnóticos.

El buprenorfino puede enmascarar el dolor, que es un síntoma de enfermedad.

El buprenorfino puede provocar hipotensión ortostática.

Estudios en animales y la experiencia clínica han demostrado que el uso continuo de buprenorfino puede provocar dependencia de tipo opioide, aunque en menor grado que la morfina. Por tanto, durante el tratamiento es muy importante considerar todas las condiciones concomitantes, mantener un control adecuado y respetar las dosis prescritas.

Se debe advertir a los deportistas de que el uso de buprenorfino puede dar positivo en pruebas antidopaje.

Medidas de seguridad en el uso

El uso de buprenorfino requiere especial precaución en caso de depresión del SNC, así como en pacientes con enfermedades concomitantes como:

• asma bronquial o insuficiencia respiratoria (se han notificado casos de depresión respiratoria provocada por buprenorfino) (ver sección «Contraindicaciones»);
• insuficiencia renal (el 20 % de la dosis administrada se elimina por vía renal, por lo que en caso de insuficiencia renal la eliminación renal del buprenorfino puede ralentizarse);
• insuficiencia hepática (en este caso, el metabolismo hepático del buprenorfino puede alterarse) (ver sección «Contraindicaciones»);
• traumatismo craneoencefálico;
• presión intracraneal elevada;
• hipotensión arterial;
• hiperplasia prostática;
• estenosis/estrictura de la uretra;
• hipotiroidismo, mixedema;
• insuficiencia de la corteza suprarrenal;
• psicosis tóxica;
• alcoholismo.

El buprenorfino debe administrarse con especial precaución en pacientes ancianos y debilitados, así como en aquellos que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa u otros medicamentos depresores del SNC, especialmente si se combinan con agentes que deprimen la respiración. Es necesario un ajuste cuidadoso de la dosis en pacientes que toman inhibidores del CYP3A4. Dado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de buprenorfino, puede ser necesario reducir la dosis de buprenorfino.

Problemas dentales

Se han notificado casos de problemas dentales, incluidos algunos graves, en pacientes que utilizan formas farmacéuticas transmucosales de buprenorfino. En particular, se han notificado casos de caries (incluida caries severa), destrucción dental, abscesos dentales/infecciones, erosión dental, pérdida de obturaciones, fracturas dentales y pérdida de dientes (ver sección «Reacciones adversas»). Muchos de estos casos se han registrado en pacientes sin antecedentes de problemas dentales. Para tratar los daños dentales, en la mayoría de los casos se ha recurrido a la extracción de dientes. Se debe informar a los pacientes que toman buprenorfino en forma de comprimidos sublinguales que, tras la completa disolución del comprimido en la cavidad oral, deben tomar un gran sorbo de agua, enjuagarse cuidadosamente los dientes y encías y tragar el agua; no deben cepillarse los dientes durante al menos 1 hora para evitar lesiones mecánicas que puedan ocurrir al cepillar. También se debe informar a los pacientes sobre la necesidad de realizarse exámenes dentales periódicos durante todo el período de tratamiento con buprenorfino, incluido el inicio del tratamiento. Si aparecen problemas dentales durante la administración sublingual de buprenorfino, se debe consultar inmediatamente a un dentista.

Prolongación del intervalo QTc

Estudios rigurosos sobre el efecto del buprenorfino en la función cardíaca han demostrado una prolongación del intervalo QT de hasta 15 ms en el electrocardiograma (ECG). Es poco probable que este efecto esté mediado por los canales hERG. Según los datos disponibles, es poco probable que el buprenorfino tenga un efecto proarrítmico cuando se administra como monoterapia en pacientes sin factores de riesgo. No se conoce el riesgo asociado al uso concomitante de buprenorfino y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. Esta información debe tenerse en cuenta al evaluar la relación beneficio/riesgo antes de recetar buprenorfino a pacientes con factores de riesgo como hipocaliemia, hipomagnesemia grave, bradicardia, fibrilación auricular reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, uso de digitálicos, prolongación del intervalo QT previamente detectada o síndrome de QT largo asintomático.

Debido al contenido de lactosa, este medicamento no debe administrarse a pacientes con galactosemia hereditaria rara, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Debido a la falta de datos suficientes sobre el efecto del buprenorfino en mujeres embarazadas, su uso durante este período no se recomienda. El uso de buprenorfino durante el embarazo solo es posible si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

El buprenorfino atraviesa la leche en animales. En dosis altas, el buprenorfino reduce la producción de leche. No se recomienda la lactancia a mujeres que toman buprenorfino.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Se debe advertir especialmente a los conductores de vehículos y operadores de maquinaria sobre el riesgo de somnolencia asociado al uso de este medicamento. Este riesgo aumenta si el medicamento se toma junto con alcohol u otros medicamentos depresores del SNC.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un especialista en el tratamiento de la dependencia de opiáceos/toxicomanía. El resultado del tratamiento depende no solo de la terapia farmacológica, sino también de las medidas médico-psicológicas y socioeducativas dirigidas a la adaptación progresiva del paciente. Las tabletas sublinguales de buprenorfina están indicadas para su uso en adultos y niños a partir de los 16 años que hayan dado su consentimiento para el tratamiento de la toxicomanía.

El médico debe especificar en la receta la dosis exacta por toma y el ciclo de tratamiento.

Se debe administrar por vía sublingual. Es necesario advertir al paciente que la administración bajo la lengua es el único método eficaz y seguro para tomar este medicamento. La tableta debe mantenerse bajo la lengua hasta su completa disolución. No se debe tragar ni masticar la tableta.

La disponibilidad de tabletas sublinguales con diferentes dosis (0,4 mg, 2 mg y 8 mg) permite realizar la titulación de la dosis necesaria.

Al iniciar el tratamiento con buprenorfina, el médico debe tener en cuenta la posibilidad de que se acelere la aparición del síndrome de abstinencia en pacientes con dependencia a opioides, debido al efecto agonista parcial de la buprenorfina sobre los receptores opioides μ.

Inicio del tratamiento

La dosis inicial recomendada de buprenorfina es de 0,8 mg a 4 mg, administrada como dosis única diaria. Se puede administrar una dosis adicional de buprenorfina de 2 mg a 4 mg una vez al día, según las necesidades individuales del paciente.

Pacientes dependientes de opioides que no presentan síntomas de abstinencia

Al comenzar el tratamiento, la primera dosis de buprenorfina debe administrarse cuando aparezcan los síntomas de abstinencia, pero no antes de 6 horas tras la última ingestión de opioides (por ejemplo heroína u opioides de acción corta).

Pacientes que reciben metadona

Antes de iniciar el tratamiento con buprenorfina, la dosis de metadona debe reducirse (la dosis máxima permitida es de 30 mg por día). A pesar de ello, la buprenorfina puede provocar el síndrome de abstinencia en pacientes dependientes de metadona. En estos pacientes, la primera dosis de buprenorfina debe administrarse cuando aparezcan los síntomas de abstinencia, pero no antes de 24 horas tras la última toma de metadona.

Titulación de la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento

Se recomienda prescribir un tratamiento de dos semanas con buprenorfina, especialmente al inicio del tratamiento.

La dosis de buprenorfina debe aumentarse progresivamente, según el efecto terapéutico que el medicamento produzca en el estado del paciente. La dosis media de mantenimiento de buprenorfina es de 8 mg por día. La mayoría de los pacientes no requieren una dosis superior a 16 mg por día; sin embargo, estudios clínicos han demostrado la eficacia y seguridad del uso sublingual de buprenorfina en dosis de hasta 24 mg por día.

El ajuste de la dosis debe realizarse según los resultados de la evaluación clínica repetida y la eficacia alcanzada con el tratamiento integral del paciente. La falta de estabilización adecuada del paciente con una dosis de buprenorfina de 16 mg por día puede estar relacionada con posibles trastornos psiquiátricos asociados o con una administración incorrecta del medicamento. Esto debe tenerse en cuenta al determinar el conjunto de medidas terapéuticas siguientes.

Reducción de la dosis y suspensión del tratamiento

Tras alcanzar una estabilización satisfactoria del paciente, con su consentimiento, puede reducirse la dosis diaria de mantenimiento de buprenorfina. La titulación de la dosis debe realizarse de forma gradual, y en casos favorables particulares, hasta la suspensión completa de la terapia sustitutiva de mantenimiento. Al interrumpir el tratamiento, debe prestarse especial atención a la posibilidad de aparición de síntomas de abstinencia o recaídas.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de buprenorfina en pacientes menores de 16 años.

Sobredosis

En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas generales de soporte, incluyendo un monitoreo cuidadoso de la función respiratoria y cardíaca del paciente. El síntoma principal que requiere tratamiento intensivo es la depresión respiratoria, que puede conducir a la parada respiratoria y consecuencias fatales. En caso de vómito, deben tomarse medidas para prevenir la aspiración del contenido vomitado.

Tratamiento

Tras realizar las medidas estándar de tratamiento de urgencia, deben aplicarse medidas sintomáticas para tratar la depresión respiratoria. Es necesario asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias y proporcionar ventilación asistida o controlada. El paciente debe trasladarse a una unidad de reanimación. Se recomienda el uso de un antagonista opioide (especialmente naloxona), aunque su eficacia para revertir la depresión respiratoria causada por buprenorfina puede ser limitada en comparación con su eficacia frente a agonistas completos. Al determinar la duración del tratamiento de la sobredosis, debe tenerse en cuenta que la buprenorfina tiene un efecto prolongado.

Reacciones adversas.

La aparición de reacciones adversas depende del umbral de tolerancia del paciente, cuyo nivel es más alto en pacientes con dependencia de sustancias psicoactivas que en pacientes sin dependencia.

Del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas y de las membranas mucosas, urticaria, prurito, shock anafiláctico, angioedema (edema de angioedema de Quincke), dificultad respiratoria, disnea, broncoespasmo.

Alteraciones psiquiátricas: sensación de ansiedad, nerviosismo, alucinaciones, confusión mental.

Del sistema nervioso: insomnio, somnolencia, cefalea, mareo, pérdida de conciencia.

Del órgano de la vista: lagrimeo.

Del sistema cardiovascular: cambios en el ECG (prolongación del intervalo QT), síncope, hipotensión arterial (incluyendo hipotensión ortostática), bradicardia, taquicardia.

Del sistema respiratorio: rinorrea, depresión respiratoria.

Del tracto gastrointestinal: sequedad de boca, estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal.

Del sistema hepatobiliar: en condiciones adecuadas de uso, en casos aislados, aumento de los niveles de transaminasas hepáticas y aparición de ictericia, generalmente con evolución clínica benigna, necrosis hepática, hepatitis.

Del sistema urinario: retención urinaria, alteración de la función renal.

De la piel y tejido subcutáneo: sudoración excesiva.

Reacciones locales: destrucción dental (incluyendo caries, fracturas dentales, pérdida de dientes).

Alteraciones generales: palidez cutánea, astenia, síndrome de abstinencia, dolor de espalda, hipersensibilidad al frío, escalofríos.

En casos de administración intravenosa inadecuada, se han notificado reacciones locales, a veces sépticas, y hepatitis aguda potencialmente grave.

En pacientes con dependencia física (somática) marcada, las primeras administraciones sublinguales de buprenorfina pueden provocar una reacción paradójica con el desarrollo de un síndrome de abstinencia similar al inducido por naloxona.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Se solicita a los profesionales médicos y farmacéuticos, así como a los pacientes o sus representantes legales, notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace https://aisf.dec.gov.ua, con el fin de controlar la relación beneficio/riesgo en la utilización de este medicamento.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad adicional «INTERHIM».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 65025, ciudad de Odesa, km 21 de la carretera Starokyivska, 40-A.