Bravadin®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BAVARIN® (BRAVADIN®)

Composición:

Principio activo: ivabradina;

1 comprimido recubierto con película contiene 5 mg de ivabradina, equivalente a 5,39 mg de clorhidrato de ivabradina, o 7,5 mg de ivabradina, equivalente a 8,085 mg de clorhidrato de ivabradina;

Excipientes: lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz, maltodextrina, dióxido de silicio coloidal anhidro, hipromelosa;

Recubrimiento film: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), talco, propilenglicol, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

5 mg: comprimidos rectangulares, ligeramente biconvexos, de color rosa anaranjado pálido, recubiertos con película, con una línea de división en un lado;

7,5 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, de color rosa anaranjado pálido, recubiertos con película, con borde biselado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes cardiológicos. Otros agentes cardiológicos.
Código ATC C01EB17.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El ivabradina es una sustancia que reduce la frecuencia cardíaca (FC), actuando sobre el nodo sinusal mediante la inhibición selectiva y específica de la corriente If que controla la despolarización diastólica espontánea a nivel del nodo sinusal, regulando así la FC. El ivabradina actúa exclusivamente sobre el nodo sinusal y no afecta la conducción intraauricular, auriculoventricular ni intraventricular, la contractilidad miocárdica ni la repolarización ventricular.

El ivabradina también puede interactuar con la corriente Ih de la retina, que es estructuralmente similar a la corriente If del nodo sinusal cardíaco. Esto subyace al desarrollo de alteraciones temporales de la percepción de la luz debido a una reducción de la respuesta de la retina a estímulos luminosos intensos. En presencia de factores desencadenantes (cambios bruscos de iluminación), la inhibición parcial por ivabradina de la corriente Ih puede provocar de forma inesperada fenómenos visuales en los pacientes. Estos fenómenos visuales (fotopsias) se manifiestan como un aumento temporal del brillo en un área limitada del campo visual (ver sección «Reacciones adversas»).

Efectos farmacodinámicos

La principal propiedad farmacodinámica del ivabradina es la reducción selectiva y dependiente de la dosis de la FC. El análisis de la reducción de la FC con ivabradina en dosis < 20 mg dos veces al día mostró una tendencia al efecto de meseta, lo que reduce el riesgo de bradicardia grave < 40 latidos/min (ver sección «Reacciones adversas»).

Con el uso de ivabradina en dosis terapéuticas recomendadas (5–7,5 mg dos veces al día), la FC disminuye aproximadamente 10 latidos/min en reposo y durante el ejercicio. Esto reduce el trabajo cardíaco y el consumo miocárdico de oxígeno. El ivabradina no afecta la conducción intracardiaca, la contractilidad miocárdica (no hay efecto inotrópico negativo) ni la repolarización ventricular:

• en estudios electrofisiológicos clínicos, el ivabradina no influyó en la conducción auriculoventricular ni intraventricular ni en el intervalo QT corregido;
• en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] entre 30–45 %), el ivabradina no mostró ningún efecto negativo sobre los parámetros de FEVI.

Eficacia clínica y seguridad

En estudios realizados se ha demostrado la eficacia antianginosa y antiisquémica del ivabradina.

Estas propiedades del ivabradina se han confirmado en pacientes mayores de 65 años. La eficacia del ivabradina en dosis de 5 y 7,5 mg dos veces al día fue constante en todos los estudios respecto a los parámetros de las pruebas de esfuerzo (duración total del ejercicio, tiempo hasta la aparición de angina limitante, tiempo hasta el inicio del episodio de angina, tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm) y se asoció con una reducción del número de episodios de angina en aproximadamente un 70 %. El régimen de dosificación de ivabradina dos veces al día proporcionó una acción eficaz y estable durante 24 horas.

En un estudio en el que el ivabradina se administró como tratamiento adicional al atenolol en dosis de 50 mg al día, se observó una eficacia adicional en todos los parámetros de las pruebas de esfuerzo a las 12 horas después de la administración.

Los estudios de eficacia demostraron que la eficacia del ivabradina se mantiene completamente durante 3 o 4 meses de tratamiento. Durante estos estudios no se observaron casos de tolerancia farmacológica (pérdida de eficacia) ni efecto de rebote tras la interrupción repentina del tratamiento. La eficacia antianginosa y antiisquémica del ivabradina se asoció con una reducción dependiente de la dosis de la FC y una disminución significativa del doble producto (DP), que refleja la demanda miocárdica de oxígeno en reposo y durante el ejercicio físico (DP = FC × presión arterial sistólica). El efecto del ivabradina sobre la presión arterial (PA) y la resistencia vascular periférica fue mínimo y no tuvo relevancia clínica.

Un estudio a largo plazo confirmó el efecto sostenido del ivabradina sobre la reducción de la FC y demostró la ausencia de efecto del ivabradina sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos.

Se ha confirmado la eficacia antiisquémica y antianginosa, así como la seguridad del ivabradina en pacientes con diabetes mellitus.

En un gran estudio sobre morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedad coronaria y disfunción del ventrículo izquierdo (FEVI < 40 %), el ivabradina se administró sobre un fondo de terapia óptima (86,9 % de los pacientes recibían betabloqueantes). El criterio principal de eficacia (punto final combinado primario) fue el número total de eventos de mortalidad cardiovascular, hospitalizaciones por infarto de miocardio y hospitalizaciones por aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca (IC). El estudio mostró ausencia de diferencia significativa en la reducción del punto final combinado primario entre los grupos de ivabradina y placebo.

En otro gran estudio sobre morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedad coronaria sin signos clínicos de insuficiencia cardíaca (FEVI > 40 %), el ivabradina se administró sobre un fondo de terapia óptima. En este estudio se utilizó un esquema terapéutico con dosis más altas que las autorizadas (dosis inicial: 7,5 mg dos veces al día [5 mg dos veces al día en pacientes de 75 años o más] y titulación hasta 10 mg dos veces al día). El criterio principal de eficacia fue un punto final combinado primario que incluyó el número total de eventos de mortalidad cardiovascular o infarto de miocardio no mortal. El estudio no mostró diferencias en la frecuencia del punto final combinado primario entre el grupo de ivabradina y el grupo de placebo. La bradicardia se observó en el 17,9 % de los pacientes del grupo de ivabradina (2,1 % en el grupo placebo). Durante el estudio, el 7,1 % de los pacientes recibieron verapamilo, diltiazem o inhibidores potentes del CYP3A4.

Se observó un ligero aumento estadísticamente significativo en la frecuencia del punto final combinado primario en una subpoblación previamente definida de pacientes con angina clase II o superior según la clasificación de la Canadian Cardiovascular Society (CCS) (3,4 % anual frente al 2,9 %); sin embargo, en la subpoblación general de pacientes con angina clase CCS ≥ I no se observó tal efecto. El uso en el estudio de una dosis superior a la autorizada explica parcialmente los resultados obtenidos.

En un estudio sobre morbilidad y mortalidad participaron pacientes con insuficiencia cardíaca crónica sistólica (ICC) de clase funcional II–IV [según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA)] con una duración de ≥ 4 semanas, disfunción del ventrículo izquierdo (FEVI ≤ 35 %) y FC ≥ 70 latidos/min en reposo.

Los pacientes recibieron terapia estándar, incluyendo betabloqueantes (89 %), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y/o antagonistas de la angiotensina II (91 %), diuréticos (83 %) y antagonistas de la aldosterona (60 %). En el grupo de ivabradina, el 67 % de los pacientes recibieron el fármaco en dosis de 7,5 mg dos veces al día. El tratamiento con ivabradina se asoció con una reducción media de la FC de 15 latidos/min respecto al valor inicial de 80 latidos/min.

Este estudio demostró una reducción clínica y estadísticamente significativa del riesgo de mortalidad por complicaciones cardiovasculares y hospitalizaciones por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ya durante los primeros 3 meses de tratamiento.

La reducción del riesgo de mortalidad se observó independientemente del sexo, la clase NYHA, la etiología isquémica o no isquémica de la IC y la presencia de enfermedades concomitantes (diabetes mellitus o hipertensión arterial) en la historia clínica del paciente.

Este estudio demostró una reducción significativa del riesgo de mortalidad en el grupo total de pacientes tratados con betabloqueantes. En la subpoblación de pacientes con FC ≥ 75 latidos/min que recibieron betabloqueantes en dosis recomendadas, no se observó un efecto estadísticamente significativo sobre el punto final combinado primario ni sobre otros puntos finales secundarios, incluyendo hospitalización por empeoramiento de la IC o muerte por IC.

En el 28 % de los pacientes del grupo de ivabradina se observó una mejora significativa en la clase funcional (según la clasificación NYHA) en comparación con el 24 % de los pacientes del grupo placebo.

Estudios oftalmológicos controlados sobre el sistema de fotorreceptores y la vía visual (electrorretinogramas, campos visuales estáticos y dinámicos, percepción del color y agudeza visual) en 97 pacientes que tomaron ivabradina durante 3 años por angina estable crónica no mostraron toxicidad del ivabradina sobre la retina.

Farmacocinética.

En condiciones fisiológicas, el ivabradina se libera rápidamente y tiene una alta solubilidad en agua (> 10 mg/ml). El ivabradina es el enantiómero S, que no mostró biocombersion in vivo. El principal metabolito activo del ivabradina es el derivado N-desmetilado.

Absorción y biodisponibilidad

Después de la administración oral, el ivabradina se absorbe rápidamente y casi completamente. Tras la administración en ayunas, la concentración máxima (Cmáx) en plasma se alcanza aproximadamente a la 1 hora. La biodisponibilidad absoluta del ivabradina es de casi el 40 %, debido al efecto de primer paso gastrointestinal y hepático. La ingestión del fármaco junto con alimentos retrasa la absorción aproximadamente 1 hora y aumenta la concentración en plasma en un 20–30 %. Para evitar fluctuaciones en la concentración plasmática de ivabradina, se recomienda tomar el fármaco con las comidas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución

Aproximadamente el 70 % del ivabradina se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de aproximadamente 100 l. Tras la administración prolongada de la dosis inicial recomendada de 5 mg dos veces al día, la Cmáx en plasma es de aproximadamente 22 ng/ml (CV = 29 %). La concentración media en plasma en estado de equilibrio es de 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformación

El ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y el intestino mediante oxidación por el sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo del ivabradina es su derivado N-desmetilado (S18982), cuya concentración es del 40 % respecto a la del clorhidrato de ivabradina. Este metabolito activo principal también se metaboliza por el sistema CYP3A4. El ivabradina tiene baja afinidad por CYP3A4, no lo activa ni lo inhibe, por lo que probablemente no altere el metabolismo ni la concentración plasmática de CYP3A4. Sin embargo, los inhibidores y potenciadores del CYP3A4 pueden influir significativamente en la concentración plasmática de ivabradina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Eliminación

El período de semivida principal del ivabradina es de 2 horas (70−75 % del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo [AUC]), mientras que el período de semivida efectivo es de 11 horas. El aclaramiento total del ivabradina es de 400 ml/min, y el aclaramiento renal es de 70 ml/min. La excreción de los metabolitos ocurre en proporciones similares por orina y heces. Aproximadamente el 4 % de la sustancia activa se excreta sin cambios por orina.

Linealidad/no linealidad

La cinética del ivabradina en dosis de 0,5−24 mg es lineal.

Grupos especiales de pacientes

• Pacientes de edad avanzada (65–75 años): los parámetros farmacocinéticos (AUC y Cmáx) en pacientes de este grupo de edad no difieren de los parámetros farmacocinéticos de la población general de pacientes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
• Insuficiencia renal: el efecto de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 15–60 ml/min) sobre la farmacocinética del ivabradina es mínimo debido a la pequeña proporción del aclaramiento renal (aproximadamente 20 %) respecto al aclaramiento total del ivabradina y su metabolito principal S18982 (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
• Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh ≤ 7), el AUC no ligado del ivabradina y del metabolito activo principal fue un 20 % mayor que en pacientes con función hepática normal. La cantidad de datos sobre la farmacocinética del ivabradina en pacientes con insuficiencia hepática moderada es limitada; no existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Relación farmacocinética/farmacodinámica

El análisis de la relación entre farmacocinética y farmacodinámica mostró una dependencia lineal entre la reducción de la FC y el aumento de la concentración de ivabradina y su metabolito activo en plasma con dosis de 15−20 mg dos veces al día. Con dosis superiores, la reducción de la FC se vuelve desproporcionada respecto a la concentración plasmática de ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. Una concentración plasmática elevada de ivabradina puede deberse a su uso combinado con inhibidores potentes del CYP3A4, lo que puede provocar una reducción significativa de la FC, aunque el riesgo se reduce con inhibidores de intensidad moderada del CYP3A4 (ver secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable.

El ivabradina está indicado para el tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable en pacientes adultos con cardiopatía isquémica, ritmo sinusal normal y frecuencia cardíaca (FC) ≥ 70 latidos por minuto (lpm).

El medicamento debe administrarse:

• a pacientes con contraindicaciones o limitaciones al uso de betabloqueadores;
• en combinación con betabloqueadores a pacientes cuyo estado no está adecuadamente controlado con la dosis óptima de betabloqueadores.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.

El ivabradina está indicado en la insuficiencia cardíaca crónica de clase II-IV (según la clasificación NYHA) con disfunción sistólica, en pacientes adultos con ritmo sinusal y frecuencia cardíaca ≥ 75 lpm, en combinación con la terapia estándar, incluyendo tratamiento con betabloqueadores, o cuando existan contraindicaciones o mala tolerancia a los betabloqueadores (ver sección «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Frecuencia cardíaca en reposo < 70 lpm antes del inicio del tratamiento.
• Shock cardiogénico.
• Infarto agudo de miocardio.
• Hipotensión arterial grave (TA < 90/50 mm Hg).
• Insuficiencia hepática grave.
• Síndrome del seno enfermo.
• Bloqueo sinoauricular.
• Insuficiencia cardíaca inestable o aguda.
• Presencia de marcapasos artificial en el paciente (la FC está controlada exclusivamente mediante marcapasos).
• Angina de pecho inestable.
• Bloqueo auriculoventricular de tercer grado.
• Combinación con inhibidores potentes del CYP3A4: antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (ver secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con verapamilo o diltiazem, pertenecientes a inhibidores moderados del CYP3A4 con propiedades para reducir la FC (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Embarazo, período de lactancia. También está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas

Combinaciones no recomendadas

Fármacos que prolongan el intervalo QT

• Cardiovasculares: quinidina, disopiramida, bepridilo, sotalol, ibutilida, amiodarona.
• No cardiovasculares: pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa.

Se debe evitar la administración concomitante de ivabradina con fármacos cardiovasculares y no cardiovasculares que prolonguen el intervalo QT, ya que la reducción de la FC puede intensificar la prolongación del intervalo QT. Si es necesario combinarlos, se debe garantizar una observación cuidadosa de la actividad cardíaca (ver sección «Precauciones de uso»).

Combinaciones que requieren precaución en su uso

Diuréticos (tiazídicos y de asa)

La hipocalemia aumenta el riesgo de arritmias. El ivabradina puede provocar bradicardia, que en presencia de hipocalemia puede desencadenar arritmias graves, especialmente en pacientes con síndrome de QT prolongado, ya sea congénito o inducido por medicamentos.

Interacciones farmacocinéticas

El ivabradina se metaboliza exclusivamente por el citocromo CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo. Se ha confirmado que el ivabradina no afecta al metabolismo ni a la concentración plasmática de otros fármacos derivados del CYP3A4 (débiles, moderados o potentes). Los inhibidores y los inductores del CYP3A4 pueden interactuar con el ivabradina, teniendo un impacto clínicamente relevante en su metabolismo y farmacocinética. Los estudios sobre interacciones medicamentosas han confirmado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan la concentración plasmática del ivabradina, mientras que los inductores del CYP3A4 la disminuyen. El aumento de la concentración plasmática del ivabradina incrementa el riesgo de bradicardia excesiva (ver sección «Precauciones de uso»).

Combinaciones contraindicadas

Inhibidores potentes del CYP3A4

Está contraindicada la administración concomitante de ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4 como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (ver sección «Contraindicaciones»). Dichos inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketoconazol (200 mg/día) o la josamicina (1 g dos veces al día), aumentan la concentración media plasmática del ivabradina entre 7 y 8 veces.

Inhibidores moderados del CYP3A4

Estudios específicos en pacientes han demostrado que la combinación de ivabradina con fármacos que reducen la FC, como diltiazem y verapamilo, provoca un aumento de la concentración del ivabradina (2-3 veces en el valor de AUC) y una reducción adicional de la FC de 5 lpm. La administración concomitante de ivabradina con estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Combinaciones no recomendadas

La ingesta simultánea de zumo de pomelo y ivabradina duplica la concentración plasmática de este último. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo.

Combinaciones que requieren precaución en su uso

Inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol)
La administración concomitante de ivabradina con otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol) puede iniciarse con una dosis de 2,5 mg dos veces al día si la FC en reposo es > 70 lpm. Es necesario realizar un seguimiento de la FC.

Inductores del CYP3A4

• Inductores del CYP3A4 (rifampicina, barbitúricos, fenitoína, hipérico [Hypericum perforatum])

La administración concomitante de estos fármacos con ivabradina puede provocar una disminución de su concentración y una reducción de su eficacia, lo que puede requerir un ajuste de la dosis de ivabradina. Cuando se administra ivabradina a 10 mg dos veces al día junto con hipérico, la concentración de ivabradina se reduce a la mitad. Por tanto, debe evitarse el uso de hipérico durante el tratamiento con ivabradina.

Otras combinaciones

Se ha informado de ausencia de impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética y farmacodinámica del ivabradina por parte de los siguientes medicamentos: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina), bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos (amlodipino, lacidipino), digoxina y warfarina. Se ha demostrado que el ivabradina no ejerce un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la simvastatina, amlodipino, lacidipino, ni sobre la farmacocinética y farmacodinámica de la digoxina y warfarina, ni sobre la farmacodinámica de la aspirina.

Se ha confirmado la posibilidad de utilizar ivabradina junto con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, betabloqueadores, diuréticos, antagonistas de la aldosterona, nitratos de acción corta y prolongada, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, aspirina y otros fármacos antitrombóticos.

Características de aplicación.

Precauciones especiales

Naturaleza limitada del efecto beneficioso sobre los resultados clínicos en pacientes con angina estable crónica sintomática

Ivabradina está indicada únicamente para el tratamiento sintomático de la angina estable crónica, ya que el tratamiento con ivabradina no ha demostrado reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares, tales como infarto de miocardio o muerte cardiovascular (véase la sección «Farmacodinámica»).

Medición de la frecuencia cardíaca (FC)

Debido a la posibilidad de fluctuaciones significativas de la FC, se debe determinar la FC en reposo antes de iniciar el tratamiento. Si es necesario ajustar la dosis de ivabradina, se deben realizar mediciones seriadas de la FC, electrocardiograma (ECG) o monitorización ambulatoria continua. Esto también se aplica a los pacientes con FC baja, especialmente si la FC disminuye por debajo de 50 lpm, o tras la reducción de la dosis (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Arritmias

Ivabradina no debe administrarse con fines de prevención ni tratamiento de arritmias. Si durante el tratamiento con ivabradina aparece una taquiarritmia (ventricular o supraventricular), continuar con ivabradina ya no es adecuado. Por este motivo, no se recomienda el uso de ivabradina en pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias que afecten la función del nódulo sinusal.

En pacientes que toman ivabradina, aumenta el riesgo de desarrollar fibrilación auricular (véase la sección «Reacciones adversas»). La fibrilación auricular ocurre con mayor frecuencia en pacientes que también reciben amiodarona o antiarrítmicos potentes de clase I. Durante el tratamiento con ivabradina, se recomienda un seguimiento clínico regular para detectar oportunamente el desarrollo de arritmia auricular (paroxística o persistente), incluyendo ECG si está clínicamente indicado (empeoramiento de los síntomas de angina, palpitaciones, pulso irregular). Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de fibrilación auricular y la necesidad de informar a su médico si estos aparecen. Si durante el tratamiento se desarrolla fibrilación auricular, se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de continuar con ivabradina, considerando la relación beneficio/riesgo.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), alteraciones de la conducción intraventricular (bloqueo de rama izquierda del haz de His, bloqueo de rama derecha del haz de His) y desincronización ventricular deben estar bajo observación estricta.

Pacientes con bloqueo auriculoventricular de segundo grado

El uso de ivabradina no se recomienda en estos pacientes.

Pacientes con FC baja

No se debe administrar ivabradina a pacientes cuya FC en reposo antes del tratamiento sea inferior a 70 lpm (véase la sección «Contraindicaciones»). Si durante el tratamiento la FC en reposo disminuye por debajo de 50 lpm o si el paciente presenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial), la dosis debe reducirse progresivamente o suspenderse el tratamiento si la FC permanece por debajo de 50 lpm o si los síntomas de bradicardia persisten (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Combinación con bloqueadores de canales de calcio

La administración concomitante de ivabradina con bloqueadores de canales de calcio que reducen la FC, como verapamilo o diltiazem, está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se han notificado riesgos asociados al uso de ivabradina junto con nitratos de acción corta o prolongada ni con bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos (amlodipino). No se ha estudiado la eficacia adicional de ivabradina en combinación con bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos (véase la sección «Farmacodinámica»).

Insuficiencia cardíaca crónica

Al tomar la decisión de iniciar el tratamiento con ivabradina en pacientes con IC, debe evaluarse cuidadosamente su estado clínico. El tratamiento solo es posible si la IC es estable. Ivabradina debe usarse con precaución en pacientes con IC clase funcional IV (según la clasificación NYHA), debido a la limitada cantidad de datos disponibles para este grupo.

Accidente cerebrovascular (ACV)

No se recomienda administrar ivabradina inmediatamente después de un ACV, ya que no se han realizado estudios clínicos en este grupo de pacientes.

Efecto sobre los órganos de la visión

Existen datos que indican que ivabradina puede afectar la función de la retina. No hay evidencia de toxicidad retiniana con el uso prolongado de ivabradina (véase la sección «Farmacodinámica»). Si aparece cualquier alteración visual inesperada, el tratamiento debe suspenderse. Ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con retinosis pigmentaria.

Pacientes con hipotensión arterial

Debido a la falta de datos suficientes sobre el uso de ivabradina en pacientes con hipotensión arterial leve o moderada, debe administrarse con precaución. Ivabradina está contraindicada en pacientes con hipotensión arterial grave (PA < 90/50 mmHg) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fibrilación auricular - arritmia cardiaca

No existen datos que indiquen riesgo de bradicardia grave tras la restauración del ritmo sinusal mediante cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes, se recomienda que la cardioversión eléctrica (DC) no urgente no se realice antes de 24 horas tras la última dosis de ivabradina.

Pacientes con síndrome congénito de QT prolongado o que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT

Estos pacientes deben evitar el uso de ivabradina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si es necesario prescribir ivabradina a estos pacientes, se recomienda un seguimiento cardiológico estricto. La reducción de la FC provocada por ivabradina puede acentuar la prolongación del intervalo QT, lo que se asocia con el desarrollo de arritmias graves, especialmente taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

Pacientes con hipertensión arterial que requieren cambios en el tratamiento

En pacientes que han recibido ivabradina, se han observado más episodios de aumento de la PA (7,1 %) en comparación con pacientes que recibieron placebo (6,1 %). Estos episodios ocurren principalmente poco después de cambios en el tratamiento de la hipertensión arterial, son temporales y no afectan el efecto terapéutico de ivabradina. Si se realizan cambios en el tratamiento de pacientes con IC durante el uso de ivabradina, la PA debe controlarse periódicamente (véase la sección «Reacciones adversas»).

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con galactosemia congénita, síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa o deficiencia de lactasa de Lapp.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Durante el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados (véase la sección «Contraindicaciones»).

Embarazo

No existen o son limitados los datos sobre el uso de ivabradina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado efectos tóxicos de ivabradina sobre la reproducción, así como efectos embriotóxicos y teratogénicos. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Por tanto, el uso de ivabradina durante el embarazo está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia

Los estudios en animales han demostrado que ivabradina atraviesa la leche materna. Por tanto, el uso de ivabradina durante la lactancia está contraindicado.

Las mujeres que requieran tratamiento con ivabradina deben interrumpir la lactancia y optar por otro método de alimentación del lactante.

Fertilidad

Los estudios en animales no han mostrado efectos de ivabradina sobre la fertilidad de machos ni hembras.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Un estudio específico realizado con voluntarios sanos para evaluar el posible efecto de ivabradina sobre la capacidad de conducir no mostró alteraciones en dicha habilidad. Sin embargo, en la experiencia poscomercialización se han notificado casos de alteración en la capacidad de conducción debido a fenómenos visuales. El uso de ivabradina puede provocar fenómenos visuales transitorios, principalmente en forma de fosfenos (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe considerar la posibilidad de aparición de estos fenómenos luminosos al conducir o trabajar con maquinaria, especialmente en situaciones con cambios bruscos en la intensidad de la luz, particularmente durante la conducción nocturna.

Ivabradina no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento BRAVADIN® debe administrarse a adultos.

Las tabletas deben tomarse por vía oral 2 veces al día: por la mañana y por la noche, durante las comidas (ver sección «Farmacocinética»).

La tableta de BRAVADIN® 5 mg puede dividirse en dosis iguales.

La tableta de BRAVADIN® 7,5 mg no debe dividirse.

Tratamiento sintomático de la angina estable crónica

Se recomienda tomar la decisión sobre el inicio del tratamiento o la titulación de la dosis basándose en los resultados de mediciones seriadas de la frecuencia cardíaca (FC), el ECG o la monitorización ambulatoria continua.

En pacientes menores de 75 años, la dosis inicial de ivabradina no debe exceder los 5 mg 2 veces al día. Si, tras 3-4 semanas de tratamiento, los pacientes que toman ivabradina 2,5 mg o 5 mg 2 veces al día continúan presentando síntomas de angina estable, la dosis de ivabradina puede aumentarse, siempre que la dosis inicial sea bien tolerada y la frecuencia cardíaca en reposo permanezca por encima de 60 latidos por minuto (lpm). La dosis de mantenimiento no debe exceder los 7,5 mg 2 veces al día.

Si no se observa una reducción de los síntomas de angina durante los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento, se debe interrumpir la administración de ivabradina.

Además, debe considerarse la conveniencia de continuar el tratamiento si la respuesta al tratamiento sintomático es escasa y no se produce una reducción clínicamente significativa de la frecuencia cardíaca en reposo durante los 3 meses de tratamiento.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca desciende por debajo de 50 lpm en reposo o si el paciente presenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial), la dosis debe reducirse progresivamente, incluyendo la posibilidad de utilizar la dosis más baja (2,5 mg 2 veces al día, es decir, ½ tableta de BRAVADIN® 5 mg 2 veces al día). Tras la reducción de la dosis, debe controlarse la frecuencia cardíaca (ver sección «Precauciones de uso»). El medicamento debe suspenderse si la frecuencia cardíaca permanece por debajo de 50 lpm o si los síntomas de bradicardia persisten a pesar de la reducción de la dosis.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica

El tratamiento solo puede iniciarse en pacientes con IC estable bajo prescripción de un médico con experiencia en el manejo de la IC.

La dosis inicial recomendada de ivabradina es de 5 mg 2 veces al día. Tras dos semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 7,5 mg 2 veces al día si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca en reposo permanece por encima de 60 lpm; o debe reducirse a 2,5 mg 2 veces al día (½ tableta de BRAVADIN® 5 mg 2 veces al día) si la frecuencia cardíaca permanece por debajo de 50 lpm en reposo o si el paciente presenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial). Si la frecuencia cardíaca se sitúa entre 50 y 60 lpm, la dosis de ivabradina de 5 mg 2 veces al día debe mantenerse sin cambios.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca desciende por debajo de 50 lpm en reposo o si el paciente presenta síntomas de bradicardia, al administrar ivabradina a dosis de 7,5 mg o 5 mg 2 veces al día, debe reducirse progresivamente la dosis a la siguiente dosis inferior. Si la frecuencia cardíaca en reposo permanece constantemente por encima de 60 lpm, en pacientes que toman ivabradina 2,5 mg o 5 mg 2 veces al día, debe aumentarse progresivamente la dosis a la siguiente dosis superior.

Debe suspenderse el tratamiento si durante la terapia la frecuencia cardíaca permanece por debajo de 50 lpm o si los síntomas de bradicardia persisten (ver sección «Precauciones de uso»).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse con una dosis inicial más baja (2,5 mg 2 veces al día, es decir, ½ tableta de BRAVADIN® 5 mg 2 veces al día). Si es necesario un mayor descenso de la frecuencia cardíaca, la dosis puede aumentarse progresivamente.

Pacientes con insuficiencia renal

Los pacientes con aclaramiento de creatinina > 15 ml/min no requieren ajuste de la dosis (ver sección «Farmacocinética»). Debido a la falta de datos suficientes, ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática leve no requieren ajuste de la dosis. Ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Ivabradina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave debido a la ausencia de estudios en este grupo de pacientes y al posible aumento significativo de la concentración del fármaco en sangre (ver secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).

Niños

La seguridad y eficacia de ivabradina en niños (< 18 años) no han sido establecidas.

No hay datos suficientes sobre el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica descritos en las secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética» para recomendar una pauta posológica. No existen datos sobre el tratamiento sintomático de la angina estable crónica.

Sobredosificación.

La sobredosificación con ivabradina puede provocar bradicardia grave y prolongada (ver sección «Reacciones adversas»). Las formas graves de bradicardia requieren tratamiento sintomático en centros especializados. En caso de bradicardia con alteraciones hemodinámicas, se recomienda la administración intravenosa de agentes betaestimulantes, como la isoproterenol. En casos extremadamente graves, puede considerarse el uso temporal de un marcapasos cardíaco.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes de la ivabradina son fenómenos visuales (fosfenos) (14,5 %) y bradicardia (3,3 %), que son dependientes de la dosis y están relacionadas con su mecanismo farmacológico de acción.

Durante el tratamiento con este medicamento pueden presentarse las siguientes reacciones adversas, clasificadas por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático. Poco frecuente: eosinofilia.

Alteraciones del metabolismo y nutrición. Poco frecuente: aumento del nivel de ácido úrico en plasma sanguíneo.

Alteraciones del sistema nervioso. Frecuente: cefalea, generalmente durante el primer mes de tratamiento; mareo, probablemente relacionado con bradicardia. Poco frecuente*: síncope, probablemente relacionado con bradicardia.

Del órgano de la vista. Muy frecuente: fenómenos visuales (fosfenos). Frecuente: visión borrosa. Poco frecuente*: diplopía, alteraciones visuales.

Del oído y del laberinto. Poco frecuente: vértigo.

Alteraciones cardiacas. Frecuente: bradicardia; bloqueo auriculoventricular de primer grado (en el ECG: prolongación del intervalo PQ); extrasístoles ventriculares; fibrilación auricular. Poco frecuente: palpitaciones, extrasístoles supraventriculares. Muy raro: bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado; síndrome del seno enfermo.

Del sistema vascular. Frecuente: presión arterial no controlada. Poco frecuente*: hipotensión arterial, probablemente relacionada con bradicardia.

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Poco frecuente: disnea.

Del tracto gastrointestinal. Poco frecuente: náuseas, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal*.

De la piel y del tejido subcutáneo. Poco frecuente*: angioedema; erupción cutánea. Raro*: eritema, prurito, urticaria.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Poco frecuente: espasmos musculares.

Alteraciones renales y urinarias. Poco frecuente: aumento del nivel de creatinina en plasma sanguíneo.

Alteraciones generales. Poco frecuente*: astenia, probablemente relacionada con bradicardia; fatiga, probablemente relacionada con bradicardia. Raro*: malestar general, probablemente relacionado con bradicardia.

Estudios. Poco frecuente: prolongación del intervalo QT en el ECG.

*Frecuencia de reacciones adversas identificadas mediante notificaciones espontáneas, calculada a partir de datos de estudios clínicos.

Descripción de algunas reacciones adversas

Los fenómenos visuales (fosfenos) se observaron en el 14,5 % de los pacientes como un aumento temporal del brillo en un área limitada del campo visual. Generalmente, su aparición está provocada por un cambio repentino en la intensidad de la luz. Los fosfenos también se describen como halos, descomposición de la imagen (efectos estroboscópicos y caleidoscópicos), destellos luminosos de colores brillantes o imágenes múltiples (persistencia retiniana). Los fosfenos aparecen principalmente durante los dos primeros meses de tratamiento y pueden repetirse posteriormente. La mayoría de los casos fueron de intensidad leve o moderada. Todos los fosfenos desaparecieron durante el tratamiento o tras su interrupción, en su mayoría (77,5 %) durante la terapia. Menos del 1 % de los pacientes requirieron cambios en sus actividades habituales o la interrupción del tratamiento debido a los fosfenos.

La bradicardia se observó en el 3,3 % de los pacientes, especialmente durante los primeros 2-3 meses de tratamiento. El 0,5 % de los pacientes presentaron bradicardia grave con una frecuencia cardíaca ≤ 40 lpm.

La fibrilación auricular se observó en el 5,3 % de los pacientes que tomaban ivabradina, en comparación con el 3,8 % de los pacientes del grupo placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

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Duración de la vida útil. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

No se requieren condiciones especiales de almacenamiento para este medicamento. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster; 2, 4 o 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.